1LIONS Christophe 05/06/2007 – DESC Réanimation médicale

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Synthèse dans la terminaison nerveuse présynaptique

Précurseur de la Noradrénaline (transmission synaptique post ganglionnaire sympathique)

Effets doses dépendants sur récepteurs adrénergiques et dopaminergiques (D1 et D2)

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Rappels – Effets vaso actifs

Effets rénaux, vasoactifs et inotropes / dose

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Effets endocriniens et immunitaires

- Effets hormonaux : [prolactine] (1) (2)

Altération immunité cellulaire de la Prolactine

- Effet immunité cellulaire (3)Lymphocytes T

(1) Bailey AR. Effect of low-dose dopamine on serum concentrations of prolactin in critically il patients. Br J Anaesth, 1997.

(2) Oberbeck R. Prolactin modulates survival and cellular immune functions in septic mice. J Surg Res 2003

(3) Devins SS. Effects of dopamine on T-lymphocyte proliferative response and serum prolactine concentrationss in critically patients. Crit Care Med 1992.

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Argumentaire d’étude

• Pas de données concernant une modulation de l’immunité par la dopamine à faible dose durant la réponse inflammatoire au cours du sepsis.

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Argumentaire d’étude

Objectif principal : faibles doses de dopamine (effet

dopaminergique exclusif) / immunité cellulaire et évolution clinique sur modèle animal de sepsis sévère

Objectif secondaire :effets liés à un retentissement hormonal (prolactine) ou autre?

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Groupe contrôle

Aucune ITV

(n=16)

Laparo

NaCl

(n=16)

=LAP

Laparo

Dopa

(n=16)

= LAP / DOP

Sepsis

NaCl

(n=32)

= CLP

Sepsis

Dopa

(n=32)

= CLP / DOP

Modèle de choc septique: sepsis intra abdominal par ligature et ponction caecum – modèle décrit et reproductible (mortalité 47 % à 48h00)

Dopamine : 1 microg / kg / min en intrapéritonéal

Monitorage clinique

Ponction cardiaque et exsanguination

Sacrifice

Splénectomie

Méthodologie

Etude expérimentale animale

48h0

0

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Recueil des données

• Clinique- Mortalité à 24h00 et 48h00 des 5 groupes- Monitorage clinique

• Immunocompétence1 - Capacité de prolifération des splénocytes- culture 48h00- activateur polyclonal- marqueur R*- quantification

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Recueil des données

2 - Production cytokiniques / splénocytes- culture 48h00- activateur polyclonal- centrifugation - dosage ELISA (Il 2, IL6, IFN γ)

3 - Quantification de l’apoptose splénocytaire et quantification des sous populations

- marqueurs

(Apoptose = mort cellulaire programmée)

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Recueil des données

• 4 - formule leucocytaire complète

• [prolactine] sérique- ELISA

• [dopamine] sérique- HPLC

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Résultats – [dopamine]s

Lap Lap.+ Dop. Sepsis Sepsis + Dop.

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Résultats – [prolactine]s

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Résultats – Prolifération splénocytaire

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Résultats – Apoptose splénocytaire

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Résultats - Cytokines

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Résultats - Formule leucocytaire et lymphocytaire

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Résultats - Mortalité

Sepsis : 47 % de mortalité

Sepsis + dopa : 67 %

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Résultats – Données cliniques

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Discussion

• Diminution de la prolifération des splénocytes en présence de dopamine

- Littérature (1)

- Confirmation sepsis

- Via récepteur DA1- DA 2

(1) Saha : Physiological concentrations of dopamine inhibit the proliferation and cytotoxicity of human CD4+ and CD8+ T cells in vitro : a receptor mediated mechanism. Neuroimmunomodulation - 2001.

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Discussion

• Diminution de l’apoptose en condition septiqueFeterowski C. Immune protection against septic peritonis in endotoxin primed mice is related

to neutrophil apoptosis. Eur J Immunol. 2001

• Augmentation de l’apoptose en condition septique + dopamine

• Pourtant, pas de modification de l’apoptose en condition non septique

- Explication possible : expression des récepteurs DA1- DA 2 (ou autres) uniquement en condition septiques / inflammatoires

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Discussion

• Pas / peu de modification de la formule leucocytaire

- # littérature (catécholamines autres et récepteur α et β)

- faible dosage de dopamine : pas d’interaction α et β

- relais par d’autres organes lymphoïdes

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Discussion

Il 2 : production lymphocytes T +++

Il 6 : activateur immunité humorale +++, pro inflammatoire

• Diminution de la production d’IL2 et Ifn en présence de dopamine

baisse de prolifération splénocytaire ?

• Pas d’altération de L’IL6

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En résumé

• Sepsis + dopamine : Mortalité• Sepsis + dopamine : délétère sur population

splénocytaire ( prolifération, apoptose )via récepteurs spécifiques

via médiation cytokinique ? pas de médiation par la prolactine

• Pas de modification de la formule leucocytaire périphérique

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Commentaires- Etude apportant une nouvelle preuve de l’effet

immunomodulateur des catécholamines :

Immunostimulant: épinéphrine (1), dopexamine (2)

Immunosupresseur : dopamine

- Impact sur la survie

(# épinéphrine – dopexamine)

Oberbeck. Adrenergic modulation of survival and cellular immune functions during polymicrobial sepsis. Neuroimmunomodulation (2004)

Oberbeck. Dopexamine and cellular immune functions during systemic inflammation. Immunobiology (2004)

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Conclusion

Augmentation de mortalité sur les états de chocs (n = 1058) et sous groupe des chocs septiques (n = 462)

Sakr Y; Does dopamine administration in shock influence outcome? Results of the Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients (SOAP). Crit care med 2006