O. Baldesi

DESC réanimation médicale

St Etienne 2005

CYTOSOL MITOCHONDRIE glucose

GLYCOLYSE pyruvate

CYCLE DE

KREBS

NAD+

NADH

lactate

ßoxydation (Ac gras libres)

acétyl CoA

pyruvatedéshydrogenase

ADP

ATPATP synthase

NADH déshydrogénase

NAD+

e-

cytochromeoxydase

CHAINE RESPIRATOIRE

H+H+

H+

O2 e-

e-

e-

I

II

IIIIV

LDHPFK,PK

Pyruvate

Lactate

PEP

Glucose

Pyruvate kinase

T

ADPATP

3 Na+3 Na+

2 K+2 K+

Na+, K+, Mg++ ATPase

Pompe Na K ATPase

introduction

• Argument activité de la pompe Na K ATPase et stimulation glycolyse et glycogénolyse

• Hyperlactatémie ≠ acidose lactique

Etude in vivo de la relation entre Na+K+ATPase musculaire et

lactate chez des patients en choc septique

Bundgaard et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003

Matériel et méthodes (1)

• Critères d’inclusion:– Patients en choc septique– Évolution < 12h

• Traitement selon recommandations internationales:– Antibiothérapie large spectre– HSHC (test au Synachtène)– Protéine C activée– Remplissage vasculaire– Adrénaline ou noradrénaline– Cathéter artériel – VVC – Swan Ganz

• Technique de microdialyse:

– 2 cathéters par patients– 1 dans chaque quadriceps– Infusion ( 0,3 µl/min):

• Ringer sans lactate• Ringer sans lactate + ouabain (107 mol/l) • Ouabain = inhibiteur sélectif de la pompe Na K ATPase (digitalique)

– 1 h d’équilibration– Data horaire pendant 24h

• Lactate / pyruvate

Matériel et méthodes (2)

Henriksson et al. Proc Nutr Soc 1999

• Mesure de la pression partielle tissulaire en O2:

– Cathéter dans quadriceps– Sujet sain: 15-30 mmHg

• Dosage des lactates artériels

Matériel et méthodes (2)

Analyse statistique

• Logiciel statview software:

– T-test

– ANOVA

Résultats (1)

• 14 patients inclus • 4 décès (29 %)• Tous les patients étaient ventilés• 10 patients étaient hémofiltrés• Vasopresseurs:

– 8 sous adrénaline – 6 sous noradrénaline

Résultats (2)

age 65 +/- 12

FC 110 +/- 15

PAM 75 +/- 8

lactates 4,0 +/- 2,1

SvO2 76 +/- 6

pH 7,29 +/- 0,02

IC 4,0 +/- 0,4

noradrénaline 0,9 +/- 0,1

adrénaline 1,0 +/- 0,1

Lactate/pyruvate 27 +/- 8

PtO2 36 +/- 4 à 44 +/- 7

Caractéristiques générales

Résultats (3)

Résultats (4)

Gradient muscle/sang

Discussion(1)

L’Ouabain en inhibant de façon sélective la pompe Na K ATPase est à l’origine de l’

arrêt de la SURPRODUCTION MUSCULAIRE

de lactate et de pyruvate

fructose 6P

glucose

fructose 1,6P

glucose 6P

glyceraldehyde 3P

1,3 DPG

3 PG

phosphoenolpyruvate

pyruvate

Mitochondriecytosol

pyruvate

acetyl CoA

oxaloacetatecitrateCycle

de Krebs

fructose 6P

glucose

fructose 1,6P

glucose 6P

glyceraldehyde 3P

1,3 DPG

3 PG

phosphoenolpyruvate

pyruvate

Mitochondriecytosol

LACTATE

pyruvate

acetyl CoA

oxaloacetatecitrateCycle

de Krebs

NAD

Hypoxie tissulaireHypovolémie

Insuffisance cardiaque

Ischémie focale

fructose 6P

glucose

fructose 1,6P

glucose 6P

glyceraldehyde 3P

1,3 DPG

3 PG

phosphoenolpyruvate

pyruvate

Mitochondriecytosol

pyruvate

acetyl CoA

oxaloacetatecitrateCycle

de Krebs

LACTATE

non hypoxique

élimination

fructose 6P

glucose

fructose 1,6P

glucose 6P

glyceraldehyde 3P

1,3 DPG

3 PG

phosphoenolpyruvate

pyruvate

Mitochondriecytosol

pyruvate

acetyl CoA

oxaloacetatecitrateCycle

de Krebs

LACTATE

Activation par:

Cathécolamines

Réponse inflammatoire

dépassement des capacités oxydatives

ou

dysfonction mitochondriale

Gore et al. Ann Surg 1996

Brealey et al. Lancet 2002

Choc septique

Protection?

Source d’énergie

Gladden et al. PNAS 2001

Discussion (2)

• chez le volontaire sain: pas de gradient et pas de variation après injection de ouabain.

• PtO2 = 36 à 44 mmHg: pas d’hypoxie tissulaire

• Donc dans le choc septique: SURPRODUCTION MUSCULAIRE en « AEROBIE »

• Muscles = 40% des cellules de l’organisme

Sair et al. Crit Care Med 2001

• Chez volontaires sains:– Adrénaline augmente lactatémie (repos et exercice)– en condition purement aérobie

• Si choc septique:– Augmentation endogène +/- exogène

• Chez les brulés:– Propanolol baisse la concentration de lactate artériel

Cathécolamines et lactates

Clutter et al. J Clin Invest 1980

Mazzeo et al. J Appl Physiol 1989

James et al. Lancet 1999

SEPSIS ET CATECHOLAMINES

glycogène

pyruvatelactate

ADP

ATP

glucose 6-P

Compartiment "oxydatif"

O2

mitochondrie

Compartiment "glycolytique"

glycogénolyse

glycolyse

lactate

+

+

AMPc

adrénaline

pompe Na/K

2K

3Na

James et al. Lancet 1999

Cathécolamines et lactates

Rôles de la pompe Na K ATPase

• Efflux cellulaire de lactate:

– Passif

– Échange transmembranaire (Cl- ou HCO3-)

– Transporteur monocarboxylate B- H+

Réduction indirecte de l’activité

si présence de ouabain

Transporteur monocarboxylate B- H+

SEPSIS ET CATECHOLAMINES

glycogène

pyruvatelactate

ADP

ATP

glucose 6-P

Compartiment "oxydatif"

O2

mitochondrie

Compartiment "glycolytique"

glycogénolyse

glycolyse

lactate

+

+

AMPc

adrénaline

pompe Na/K

2K

3Na

James et al. Lancet 1999

Cathécolamines et lactates

H+

commentaires

• Limites:– amines différentes …mais effet – pO2 tissulaire et non cellulaire

• Intérêts:– Utilisation de la microdialyse– Indirectement mise en évidence de la diminution du

gradient H+ (dysfonction mitochondriale ?)

• … à méditer:

– -bloquant: lactatémie !!!

– Interprétation d’une augmentation des lactates dans les 1er heures de la réanimation ???

commentaires

Conclusion

• Muscle squelettique est une source de production de lactate

• Glycolyse « aérobie » +++

• Marqueur de sévérité et mortalité

• Donc hyperlactatémie ≠ hypoxie tissulaire

ne pas surcompenser!!!

Essai non randomisé

Faible effectif

Modification per protocole

Analyse multivariée p> 0,05

Résultat non significatif

St Etienne 2005

Match retour en décembre à Montpellier…

St Etienne 2005