Diabéto Cours n°3 Sémiologie du diabète de type 2 et MODY

UE8 Nutriton/Métabolisme

Pr Riveline

Vendredi 14 décembre de 13h30 à 15h30

Ronéotypeur : Laurène POIRIER

Ronéoficheur : Nolwenn Armitage

Diabéto Cours n°3 – Sémiologie du diabète de type 2 et

MODY

Le professeur n’a pas souhaité relire la ronéo. Il a précisé que rien de ce qu’il a dit à l’oral et qui n’est pas écrit sur les diapos pouvait tomber. De même, il a indiqué qu’il ne ferait pas tomber de questions sur le diabète de type I car ce n’est pas l’objectif de son cours. Il a indiqué sur chacune de ses diapos la probabilité pour qu’elles tombent aux partiels : celles de niveau 1 sont les plus importantes et non négligeables, celles de niveau 2 ne tomberaient que s’il « est en colère au moment où il rédigera ses questions » et celle de culture générale ne tomberaient pas. Sur la ronéo, ce qui est de niveau 1 sera encadré, ce qui est de niveau 2 sera encadré en pointillés et pour ce qui est la partie sur la culture générale, elle ne sera pas encadrée. Tout ce qui sera en italique représentera les précisions qu’il a dites à l’oral pour mieux comprendre le cours. Les objectifs de cours à bien maîtriser sont : -définition du diabète - diabète : taille du problème - différentes étiologies, connaitre la liste - savoir différencier type 1 et type 2 - diabète MODY : comprendre le MODY 2 -savoir identifier les présentations atypiques pour savoir quand rechercher des formes rares Le professeur a donné son adresse email pour répondre à vos questions si besoin : [email protected]

Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 sur 20

Sommaire

I. Introduction

A) Définition

B) Epidémiologie

C) Complications chroniques du diabète

D) Les symptômes d’hyperglycémie

II. Classification

A) Diabète de type I

B) Diabète de type II

C) Les autres

III. Le diabète de type I

A) Définition

B) Stades de développement du diabète de type I

C) Conseils génétiques de dépistage

D) Facteurs environnementaux

E) Marqueurs de l’auto-immunité : auto-anticorps

F) Mécanisme

G) Epidémiologie du diabète de type I

H) Traitement

IV. Le diabète de MODY

A) Généralités

B) MODY 2

C) Diabètes mitochondriaux

V. Le diabète de type II

A) Mécanisme

B) Facteurs de risque

C) Traitements

VI. Synthèse : les éléments clefs du diagnostic

A) Chez l’enfant

B) Chez l’adulte

C) Pourquoi typer les diabètes ?


I. Introduction

Cas clinique : Mme R., 35 ans, ne se plaint d’aucun symptôme particulier, découvre, grâce à la

médecine du travail, qu’elle a une hyperglycémie à 2,56 g/L. La norme de la glycémie à jeun étant <1g/L.

Quel est le diagnostic ?

Une hyperglycémie n’est pas suffisante pour dire que la patiente a un diabète et donc pour dire de

quel type de diabète elle est atteinte.

Les différents types de diabètes sont les diabètes de type I, les diabètes de type II, les MODY et les

diabètes mitochondriaux.

A) Définition

« Diabète » vient du grec et signifie « passer à travers ». En effet, « dia » signifie « à travers » et

« bète » signifie : « aller, passer ».

Les Egyptiens, d’après les textes hindous, se sont rendu compte que ce qui passait à travers était l’eau.

En fait, ils observaient que les gens buvaient et urinaient donc l’eau passait à travers le corps. Chez les

diabétiques, ces 2 effets étaient accentués. En terme médical, le fait de boire abondamment et souvent

désigne la polydipsie tandis que le fait d’uriner beaucoup désigne la polyurie. Ainsi, ils se sont rendu

compte que les diabétiques avaient un syndrome polyuro-polydipsique. Les Egyptiens goutaient l’urine : il y avait 2 possibilités : soit elle n’avait pas de goût et donc ils ont

appelé cela le diabète insipide ou soit l’urine était sucrée et donc ils ont appelé ça le diabète sucré.

Le diabète insipide correspond à une diminution de l’effet de l’hormone anti-diurétique (ADH). L’ADH est l’hormone qui sert à concentrer l’urine, à retenir l’urine dans le tube collecteur. Dans le diabète insipide, l’ADH est ainsi déficiente soit dans sa sécrétion (synthétisée par

l’hypothalamus). En effet, il y a des cytokines dans la post-hypophyse et c’est la post-hypophyse qui

secrète l’ADH. Il peut y avoir une anomalie centrale, par exemple une tumeur hypothalamique comme

un craniopharyngiome ou anomalie qui fait suite à une chirurgie de l’hypophyse : il s’agit d’un

diabète insipide neurogène. Soit l’ADH est bien secrétée mais régie au niveau du tube collecteur sur

son récepteur et décide de faire venir des canaux à eau sur la membrane, qu’on appelle des

aquaporines, qui vont permettre un passage de l’eau libre pour concentrer l’urine, mais ne fonctionne

pas au niveau de la périphérie, on appelle ça un diabète insipide néphrogénique, c’est-à-dire qu’elle est

inactive, ce qui donne un syndrome polyuro-polydipsique.

Le diabète sucré (ce dont on parle dans ce cours).

Les français jouent un rôle majeur dans l’histoire de la découverte de la compréhension du diabète,

dont un qui s’appelle Minkovsky qui a, avec Mehring, en 1889, réséqué un pancréas à un chien et a

décrété que ce chien présentait un syndrome polyuro-polydipsique ainsi qu’une hyperglycémie, lui

induisant un diabète, pour ainsi en conclure que le pancréas jouait un rôle important. En 1921, Banting et Best ont gagné le prix Nobel pour la découverte de l’insuline.

Définition du diabète (le professeur a précisé qu’il y a eu peu d’années où il n’a pas posé cette

question et que tous les mots comptent) : Le diabète se définit comme une glycémie à jeun, à 2 reprises, supérieure ou égale à 1,26 g/L

(126 mg/dL) ou 7 mmol/L.

Avant 1997, le seuil était défini à 1.40g/L. 1997 est la date où on s’est rendu compte que dès 1.26 g/L,

il y avait un risque de complications bien qu’on ne remarque rien, qu’on se sente très bien.

Roneo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 sur 20

Il existe de multiples complications du diabète mais il y en a une qui a permis cette définition, c’est la

rétinopathie.

Le diabète correspond à une hyperglycémie chronique.

Statut Glycémie à jeun Glycémie 2h HGPO 75 g

Normal < 110mg/dL < 140mg/dL

Diabète ≥ 126 mg/dL ≥ 200mg/dL

Anomalie de la glycorégulation ≥ 110 et < 126 mg/dL

(hyperglycémie à jeun)

≥ 140 et < 200 mg/dL

(intolérance au glucose)

Le diabète est affirmé si : - La glycémie à jeun ≥ 126 md/dL - En faisant une hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), méthode standard dans le monde

entier, et en administrant 75 g de glucose, on observe que la glycémie, 2 h après, dépasse 2g/L ou 11.1

mmol/L. - En trouvant quelqu’un présentant un syndrome polyuro-polydipsique, puis à n’importe quel

moment de la journée, en mesurant sa glycémie « au hasard », on trouve plus de 2g/L. - Pendant 2 h sous OGTT (Oral Glucose Tolerance Test) : apparition de symptômes cliniques post-

OGTT + mesure de la glycémie : ≥ 2 g/L (méthode standard, la plus utilisée).

De plus, les tests doivent être répétés lors de journées distinctes et la mesure de la glycémie est

préférable à jeun.

Il peut y avoir aussi un prédiabète : une anomalie de la glycémie qui n’est pas encore le diabète mais

pourtant qui est anormale ; on appelle ça l’hyperglycémie modéré à jeun. En France, elle est à partir

de 1.10 g/L et donc l’intervalle est de 1.10 à 1.26 g/L.

B) Epidémiologie

Le diabète est une maladie épidémique. Une épidémie est une maladie où, dans un bassin de

population donné, la prévalence explose, et dont l’incidence est très forte. La prévalence est le

pourcentage de sujets dans une population donnée qui est atteinte par une maladie. Par exemple,

aujourd’hui, il y a 3,95 % de la population française qui est diabétique. L’incidence correspond au

nombre de nouveaux cas par an : elle définit une évolution. Ainsi, quand la prévalence augmente,

l’incidence est forte. La pandémie est une épidémie qui concerne le monde entier. Ex : VIH.

Il y a une certaine disparité géographique :

quand on regarde en France, les Bretons sont

les moins atteints. En constante progression. Evolution de plus

de 38 % en 7 ans. Prévalence particulièrement marquée dans les

régions du Nord et du Nord Est et en Outre-

Mer.

Une hausse importante prévue dans les prochaines décennies :

Taux de prévalence estimé en

2030 (entre 20 et 79 ans)

Nombre de diabétiques estimé

en 2030 (entre 20 et 79 ans)

France 11% 5 millions 201000

Monde 7.7% 438 millions 700000


Des patients plus âgés et l’obésité en progression.

.1 patient diabétique sur 4 est âgé de 75 ans ou plus (pourcentage en hausse depuis 2001)

.4 patients diabétiques de type 2 sur 10 sont obèses (IMC ≥ 30 kg/m2)

Evolution de l’indice de masse corporelle

chez les diabétiques de type 2 traités sans insu-

line entre 2001 et 2007

C) Complications chroniques du diabète

A retenir : 4% de la population française est diabétique (4 millions de personnes), maladie

asymptomatique. Même si certains patients peuvent avoir des symptômes, c’est plutôt minoritaire.

Donc, quand on dit 4 %, il faut aussi penser aux diabétiques qui s’ignorent. On estime qu’il y en

aurait en France entre 7000 et 1 million (les 4% ne les prennent pas en compte). Le diabète est silencieux et progressif : les gens vont développer des complications chroniques du

diabète. Les principales complications du diabète sont :

-l’atteinte des petites artères des yeux, et en particulier de la rétine, qui tapisse le fond de l’œil : 1ère

cause de cécité à l’âge adulte. -l’atteinte des reins avec l’atteinte de l’unité fonctionnelle du rein qu’on appelle le nephron et un

risque d’insuffisance rénale terminale, hémodialyse.

Ces 2 atteintes altèrent considérablement la qualité de vie des gens.

Encore plus dramatique, les maladies cardiovasculaires avec les risques d’AVC et d’infarctus du

myocarde, liés à l’athérome. L’athérome atteint la paroi de l’artère au niveau de l’intima (partie

interne de la paroi de l’artère), favorisé par le diabète, les dyslipidémies, l’HTA et le tabac (les 4

majeurs facteurs de risque cardiovasculaires). L’obésité fait partie de ces facteurs de risque

cardiovasculaires mais on n’est pas sûr qu’elle soit un facteur déclenchant. L’athérome atteint la

plaquette.


Causes de mortalité aux USA

D) Les symptômes d’hyperglycémie ( > 2,5g/L)

La 1ère manière de diagnostiquer un diabète est par le dépistage.

Signes de l’hyperglycémie chronique (communs à tout diabète déséquilibré : oscillant entre 1 et 2

g/L, il est alors asymptomatique (diabète le plus fréquent)) : ⚫ Polyurie (par diurèse osmotique = perte d’eau libre, tout le glucose filtré par le glomérule (de

l’ordre de 150 g) ne pouvant être réabsorbé par le tubule contourné proximal, entrainant une

glycosurie) : ne se voit que si le diabète est déséquilibré, donc que la glycémie > seuil rénal

d’environ 1,8 g/L ⚫ Polydipsie (pour compenser la polyurie) ⚫ Déshydratation (la polydipsie « court » après la polyurie : on a soif, de manière à réguler

notre glycémie) ⚫ Asthénie ⚫ Faim (polyphagie), et amaigrissement dû à une perte des glucides dans les urines donc à une

déperdition calorique (muscle=substrat de la néoglucogénèse) ⚫ Anomalies cutanées, sécheresse, plaies tardant à cicatriser, infections fongiques (phimosis) ⚫ Vision floue...

L’hyperglycémie entraine la glycosurie, ce qui entraine une polyurie puis une polydipsie.

II. Classification

Une fois qu’on a un diabète, il faut essayer d’en trouver la cause.

De manière générale, en médecine, il y aura toujours une dichotomie entre diagnostic positif (ici le

diabète) et diagnostic étiologique (ici le type de diabète). Diabètes qui ne sont ni des type I, ni des type II :

⚫ Maladies génétiques de la fonction β

⚫ Maladies pancréatiques

⚫ Diabète secondaire à une endocrinopathie

⚫ Iatrogènes, medicaments (corticoïdes)

⚫ Infections virales

⚫ Diabète gestationnel (femme qui développe un diabète pendant sa 2ème parie de grossesse dû

à l’insulino-résistance qui se forme, la capacité de la cellule β devient moindre par rapport à

avant. Ce diabète présente des risques pour le fœtus et pour la mère, puis disparaît après la

naissance de l’enfant.


Exemple de diabète de type I : Mme R 25 ans, consulte suite à la découverte d’une hyperglycémie à 2,56 g/l à la médecine du travail… Elle pèse 65 kg pour 1,72 m, elle a perdu 2 kg sur 6 mois sans faire spécialement de régime, ne prend pas de traitement, sa pression artérielle est de 125/70 mm Hg. Elle n'a pas d'antécédent personnel. La patiente étant jeune et mince avec une hyperglycémie, on est en faveur d’un type I. Pour vérifier le diagnostic, on va chercher à savoir si la patiente présente des corps cétoniques (acétone), signe de carence absolue de sécrétion d’insuline. On peut aussi demander le dosage des anticorps anti-GAD (glutamate décarboxylase, anticorps qui est le plus souvent présent), anti-insuline, anti-Zn T8..

Il est intéressant de se demander si ce n’est pas un autre type de diabète en faisant par exemple un arbre généalogique. Les carrés représentent les hommes, les ronds les filles, la flèche désigne le propositus (l’individu en face de nous), les couleurs pour les pathologies. On regarde d’abord si la maladie est liée au sexe. Ici ce n’est pas le cas puisque les carrés et les ronds sont atteints. De plus, la maladie présentée ici est autosomique dominante puisque toutes les générations sont concernées. Demander aux patients s’ils sont issus d’un mariage consanguin (pas si rare que ça) : cela révèle des maladies rares.

A) Diabète de type I (le professeur est passé rapidement sur cette partie) : Destruction des cellules ß

- type 1a : origine auto-immune (rapide / enfant - lent / adulte / LADA (Latent Autoimmune Diabetes

in Adult)

- type 1b : idiopathique

Théo, 18 ans, sans antécédent, consulte pour un syndrome polyuro-polydipsique et un

amaigrissement de 5 kg depuis 1 mois et demi ainsi que des nausées. Depuis 24 heures, des

vomissements sont apparus. A l’examen clinique : il pèse 65 kg pour 1m77et a un vitiligo. La

glycémie est à 3,25 g/l, la cétonurie est de 3 croix (0,8 g/L).

Quel est le diagnostic le plus probable ?

La physiopathologie est auto-immune. La majorité des diabètes de type I atteint les personnes avant

l’âge de 20 ans (parfois ils peuvent aussi se manifester à l’âge de 99 ans, appelé diabète de type I lent). On voit souvent, dans ce type de diabète, des marqueurs auto-immuns comme les anticorps anti-

GAD.

B) Diabète de type II :

⚫ Association variable d’un défaut de l’insulinosécrétion et d’une insulinorésistance. Jadis ap-

pelé : “diabète de la maturité ».

Dès l’âge de 35 ans, voire avant. Par exemple, aux USA, il y a une épidémie de l’obésité de

l’adolescent : les consoles de jeux associées aux paquets de chips favorisent le diabète : par leur

sédentarité mais aussi par des facteurs génétiques.

Il s’agit d’une maladie multifactorielle.


Dans les diabètes de type I et II, il existe une prédisposition génétique, ils sont polygéniques, ce sont

des polymorphismes.

C) Autres types de diabètes :

.Défauts génétiques de l’insulinosécrétion :

- diabètes MODY = monogéniques : 1 gène= 1 mutation= 1 maladie : transmission autosomique

dominante. C’est ce qu’on appelle les maladies génétiques de la fonction ß. Tous les diabètes

monogéniques concernent des gènes impliqués dans la sécrétion d’insuline et dans la cellule ß. Ce sont

des MODY : Maturity Onset Diabetes Young (diabète de la maturité commençant à un âge jeune). Ils

sont asymptomatiques, ils sont systématiquement dosés et font l’objet d’une enquête familiale. On les

différencie des diabètes de type I par le fait qu’il n’y a pas de cétose et pas d’auto-immunité (pas

d’anti-GAD et pas d’anti-IA-2), et des diabètes de type II par le fait que les patients ne soient pas

particulièrement obèses. De plus, la transmission étant autosomique dominante, toutes les

générations sont concernées et il s’agit d’un diabète atypique : le patient est jeune au moment du

diagnostic, il n’est pas obèse et il peut être traité par comprimés contrairement au type I, n’a donc pas

besoin d’insuline (diabète de la maturité). On connaît aujourd’hui 10 à 15 mutations qui donnent ce type de diabètes dont 3 qui sont les plus

fréquentes : MODY 2 (découvert par un français en 1990 à Lille), MODY 3 et MODY 5.

- diabète mitochondrial (transmission maternelle, systémique). L’ADN mitochondrial code pour une

50aine de gènes qui codent essentiellement pour des fonctions mitochondriales mais pas que. De plus,

comme l’ovule présente plusieurs mitochondries, il n’est pas sûr que toutes les mitochondries soient

atteintes= hétérogénéité de la pathologie : très sévère si toutes les mitochondries sont atteintes mais si

seulement 50% d’entre elles le sont, c’est moins sévère ; hommes et femmes sont atteints mais les

hommes ne transmettent jamais) maladie multi-organe et neurosensorielle : surdité de perception et

atteinte ophtalmologique spécifique.

.Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité :

- Syndrome d’insulinorésistance de type A

(mutation du récepteur de l'insuline= insulino-résistance extrême, obésité, acanthosis)

- Lepréchaunisme, Syndrome de Rabson Mendenhall

- Diabète lipoatrophique congénital, sporadique

Il existe aussi le syndrome d’insulinorésistance de type B avec des anticorps anti-insuline qui donnent

une insulino-résistance (exceptionnel).

.Les maladies du pancréas (pancréatopathie) sont également très importantes. En effet, que ce

soient les diabètes de type I, II ou MODY, ils concernent dans tous les cas le pancréas endocrine avec

les îlots de Langerhans (5% du pancréas). Le tissu exocrine n’est pas atteint dans les diabètes mais il

existe des maladies atteignant les 2 types de tissus par atteinte globale du pancréas. - Pancréatite chronique calcifiante liée à l’alcoolisme chronique. Cette maladie engendre des

diarrhées de malabsorption : on ne digère plus les graisses, on maigrit, on est dénutri parce


qu’on n’absorbe plus, on a un diabète insulino-pénique avec une diminution de la sécrétion

d’insuline. - Pancréatite aigüe ou chronique, calcifiante ou non, - Pancréatite fibro-calculeuse de malnutrition - Cancer du pancréas exocrine. - Mucoviscidose qui donne 2 anomalies, pulmonaires (pneumopathies infectieuses avec des

germes anti-résistants dont vont mourir les personnes atteintes) et ont aussi des pancréatites

exocrine et endocrine. La pancréatectomie totale donne aussi un diabète.

.Le diabète secondaire à une endocrinopathie,

- Syndrome de Cushing : hypersécrétion de cortisol d’origine hypophysaire ou surrénalienne

qui donne du diabète. Parfois on peut avoir une forme de syndrome de Cushing mais sans

masse, sans tumeur : dû à la corticothérapie. A savoir : le cortisol ne déclenche pas le diabète, il le révèle.

- Acromégalie. Il s’agit d’une tumeur au niveau de l’hypophyse impactant sur la sécrétion de

GH. - Hémochromatose - Phéo - Glucagonomes

Les diabètes secondaires à une pancréatopathie ou à une endocrinopathie sont liées à des hormones de

contre-régulation quand il y a une hypoglycémie.

Selon le professeur, en dehors des glucocorticoïdes, les types de diabète suivants ne sont « pas trop

tombables ».

.Diabète induit par toxique ou médicament :

- glucocorticoïdes

- asparaginase, interféron alpha, pentamidine

- analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases (HIV)

- hydantoïnes, acide nicotinique, clozapine, diazoxide

- thiazidiques, β et α-bloquants (favorise a minima, pas tous le même effet), l'hypokaliémie favorise

diabète

- traitements immunosuppresseurs

.Diabète secondaire à infection :

- rubéole congénitale

- coxsackie B, CMV

- adénovirus, oreillons

.Syndromes génétiques :

- Trisomie 21, Syndrome de Klinefelter (XXY : grande taille, implantation base des

Ronéo 12 – UE 8 – Diabéto cours 3 sur 20

cheveux, insuffisance gonadique périphérique (tous petits testicules), Syndrome de Turner

- Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington

- Syndrome de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi

- Porphyrie - Mucoviscidose

- Hémochromatose

III. Diabète de type I :

A) Définition Carence absolue en insuline liée à une destruction des cellules β habituellement par un processus auto-immun. Le plus souvent, il y a des marqueurs auto-immuns, ce qu’on appelle 1a ou 1b.

B) Stades de développement

Quand on naît, même dans un diabète de type I, on a 100% de cellules β et on ne sait

toujours pas quoi aujourd’hui, mais quelque chose va déclencher la maladie auto-immune et aboutir à la destruction progressive des cellules β, probablement en 5 ans. Pendant, cette période des 5 ans, la glycémie est normale mais pourtant une réaction auto-immune est en train de se faire : on ne sait pas les dépister et on ne sait pas arrêter la réaction auto-immune et on ne connaît pas encore aujourd’hui les évènements précipitants. En ce moment, un candidat tient le haut du classement en tant qu’évènement déclenchant, il s’agit du coxsackie virus.

Susceptibilité génétique

Rémission (ou « lune de miel ») à la découverte


Pour que la réaction immunitaire puisse se faire, il faut que la protéine auto-antigène soit présentée par les cellules β couplés au HLA de type II. Human Leukocyte Antigen human MHC Protéines de la surface cellulaire. Rôle dans la reconnaissance du soi et du non-soi. Rôle dans la présentation des antigènes peptidiques aux lymphocytes T. Le HLA de classe I présente les loci A, B et C tandis que le HLA de classe II présente les loci DP, DQ et DR.

C) Conseils génétiques de dépistage

0.2% pop = 180000 français

Tandis que le diabète de type 2 : 4% = 4

millions

MODY : 5% des diabétiques

Avoir une idée du risque croissant avec la

proximité génétique

D) Facteurs environnementaux :

• Infectieux

– Rubéole congénitale – Entérovirus/ autres virus

• Hypothèse hygiéniste • Alimentaires

– Protéines de lait de vache – 2 publications (JAMA) impliquent les céréales

E) Marqueurs de l’auto-immunité : auto-anticorps :

⚫ Anticorps anti-cellules d’îlots (ICA)

− Présents chez + 70 % des diabètes de type I − VPP = 60-80% chez les apparentés 1er degré d’un D1 − Difficultés de dosage, dépendant de l'opérateur

⚫ Anticorps anti-protéine tyrosine phosphatase IA-2 − Présents chez 55-75% des type I ( < 2,5% témoins) − + fréquents chez patients jeunes et DR4 − Persistent quelques années après Dg et diminuent

⚫ Anticorps anti-glutamate décarboxylase (GAD) − Présents chez 50 – 80% D1 (<2% témoins) − Expression augmente avec l’âge, + fréquente chez

DR3 − Persistent plusieurs années après le diagnostic − Peuvent être associés à Stiff-Man Syndrome


⚫ Anticorps anti Zn T8 (transporteur de Zinc, important pour la stabilité de l'insuline

dans les granules)

Intérêt de la combinaison d’anticorps +++ (anti GAD et IA-2)

F) Mécanisme

Agression auto-immune des îlots d’origine

cellulaire

- Ilot normal : on prend une coupe de

pancréas par exemple d’un sujet décédé d’un

accident de voiture et on lui met des anticorps

anti-insuline qui vont révéler les cellules β,

éparpillés dans tout le pancréas.

- Ilot d’un diabétique de type I : les cellules β

ont quasiment disparues (points marrons), des

lymphocytes sont apparus (points bleus) signe

d’une infiltration lymphocytaire, au niveau de

l’îlot, ce qui s’appelle l’insulite. L’infiltration

se fait par les lymphocytes T8 autoréactifs et

détruisent la cellule β. On le traite par de

l’insuline.

Mécanismes de l’auto-immunité :

• Déséquilibre entre

Lymphocytes T effecteurs et

régulateurs • 4 auto antigènes ont été

identifiés • Ces antigènes sont présentés

aux LT via les protéines du

système HLA de classe II par

les CPA • Activation des LT et

destruction des cellules β

G) Epidémiologie

• Augmentation de l’incidence

> 7 nouveaux cas / an / 100 000 habitants

> 4000 nouveaux cas / an en France • En fait : seulement 25 à 50% après 20 ans, la majorité survenant avant 12 ans et l’âge moyen

de survenue : 10-11 ans. Il y a 200 000 patients vs 2 millions pour les diabètes de type II

H) Traitement (ne faisant pas l’objet de questions aux partiels) : pompe insulinique

IV. Le diabète de type MODY

A) Généralités


Forme de diabète de type II, âge jeune,

souvent des comprimés pendant quelques

années et après quelques années il y a besoin

d’insuline, davantage que dans un diabète de

type II. Surtout lié à altération de la fonction

de la sécrétion d’insuline. Atteinte de la cellule

β. Les gènes impliqués : il existe des mutations

liées à des mutations des enzymes : la

glucokinase et des mutations liées à des

facteurs de transcription.

Début précoce par définition, il n’y a pas toujours d’insulino-dépendance

⚫ Maladie autosomique dominante :

- 3 générations atteintes au moins

- 50 % des membres de la famille atteints ⚫ 2 à 5 % des diabètes de type 2 ⚫ Éléments d ’orientation

- âge < 25 ans, sujets minces (pas obligatoire)

- adénome hépatique (MODY 3)

- associations syndromiques : ⚫ Kystes rénaux, malformations du tractus urogénital (reins en fer à

cheval, rein unique, ... ou insuffisance rénale évolutive (MODY 5)

- sensibilité aux sulfamides ++ (MODY 3)

- pas d’insulinorésistance

- 15 à 30 % restent des MODY x (inconnus)

B) MODY 2

MODY 2 lié à la mutation inactivatrice d’une enzyme qui s’appelle la glucokinase. Cette enzyme

va métaboliser le glucose dans le cytoplasme de la cellule β. De cette manière, dans le MODY 2, le capteur de glucose de l’organisme est altéré, ce qui sécréte de

l’insuline pas 1 g/dL mais plus tard : vers 1.50-1.60-1.70 g/dL. Il y a donc un décalage, qu’on appelle

du set point de régulation : un point de régulation de la glycémie de l’organisme grâce à une mutation

inactivatrice de la glucokinase, découvert par Philippe Froguel qui travaille à Lille, célèbre généticien

du diabète. Assez rare : 14 % des diabétiques et il y a un défaut du sensing de l’organisme.

Gluco kinase

Facteurs de transcription

Gène GCK HNF-1a

HNF-4a

IPF-1 PDX-1

HNF-

1 Neuro D1

Maladie MODY 2

MODY 3

MODY 1

MODY 4

MODY 5

MODY 6

Fréquence 14 % 69 % 3 % 1 famille

3 % 2 familles

Physio pathologie

Défaut Glucose sensing

Défaut production ATP mitochondrial

Perte progressive des cellules


Le glucose rentre dans la cellule par le biais de

GLUT 2, transporteur, puis métabolisé par la

glucokinase en glucose-6-phosphate. Ensuite,

Le pyruvate rentre dans la mitochondrie pour

entraîner le cycle de Krebs. De l’ATP est

produit, puis ça va aller inhiber et fermer un

canal potassique, entraîner une dépolarisation,

ouvrir un canal calcique et permettre de

sécréter l’insuline donc le glucose fait sécréter

l’insuline. Il existe aussi des mutations de ce

canal qui déclenchent un diabète néonatal. Le

transporteur s’appelant KIR (Potassium

Voltage Dépendant) peut être muté. De plus, il

est marié à un corécepteur qui s’appelle SUR :

on peut avoir des mutations KIR 6.2 et SUR 1.

Phénotypes cliniques associés aux mutations

de la glucokinase :

• MODY 2 : mutations hétérozygotes

• Diabète néonatal : mutations

homozygotes (ou deux mutations

hétérozygotes en allèles différents)

• Hypoglycémie avec hyperinsulinisme :

mutations activatrices hétérozygotes Cliniquement, tout au long de leur vie, ces

patients se sentent très bien car font très peu de

complications car il y a juste un petit décalage

du set point de régulation.

2 types de MODY : Facteurs de transcription : MODY 3 : problèmes de développement : l’individu

naît avec une glycémie normale et un stock de cellules β moindre, qui révèle un diabète après

l’adolescence. Enzymes : MODY 2 : stable Parfois, il y a aussi un MODY 2 avec un diabète de type

II.


MODY 1 très rare, MODY 2 : 15% des diabètes MODY, MODY 3 le plus fréquent des MODY,

transmission autosomique dominante, MODY 4 très rare, concerne une protéine qui s’appelle

IPF1/PDX1 qui est un facteur de transcription qui est à la fois nécessaire pour la vie fœtale mais

également pour la vue adulte, pour maintenir la cellule β, MODY 5, facteur de transcription qui

s’appelle HNF1β, générale : diabète mais aussi autres anomalies : atrophie pancréatique,

malformations gynécologiques, atrésies des canaux déférents.

C) Diabètes mitochondriaux :

Recommandations pour le dépistage :

Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2 (87% des cas) ou de type 1 (13%) les éléments suivants ont une valeur d’orientation :

• L’absence d’obésité (IMC<30 kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73.3% ) • La surdité ou la diminution de l’acuité auditive (sensibilité 98.5%, spécificité non

calculée) • La dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%) • Un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72.5%, spécificité 71.4%)

Mutation habituelle : ARNt Leu3243. Autre forme de diabète mitochondrial : MELAS (Mitochondrial

Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episods)

Dystrophie débutante : lésions débutantes avec

dépôts périmaculaires isolés

Papille : là où va arriver le nerf optique

Vascularisation rétinienne : artérioles

Tâche noire au centre : macula= avasculaire :

sert à voir le jour.

V. Diabète de type II

A) Mécanisme

Type I : pas de sécrétion d’insuline, type MODY : un peu de sécrétion d’insuline mais tardive

Type II : le plus fréquent : sécrétion d’insuline altérée mais de manière modérée = déficit relatif de

sécrétion d’insuline mais insuffisante par rapport aux besoins et inadéquation de la sensibilité des

tissus insulino-sensibles (foie, muscles, tissu adipeux). Parfois hyperinsulinisme chez les obèses par

rapport à un sujet sain mais ses besoins étant augmentés, sa sécrétion d’insuline n’est pas suffisante

pour normaliser la glycémie.


B) Facteurs de risque

⚫ Facteurs génétiques : − Forte influence génétique : atcd de D2 dans la famille

chez > 50 % des patients − Jumeaux homozygotes = concordance à 90 %

⚫ Facteurs environnementaux : − Déséquilibre nutritionnel − Activité physique insuffisante − Obésité surtout androïde

⚫ Facteurs métaboliques : − Insulinodéficience :

⚫ Réduction de la masse des cellules β ⚫ Disparition du pic précoce

d’insulinosécrétion ⚫ Diminution de l’insulinémie à jeûn

lorsqu’elle est rapportée à la glycémie ⚫ va se dégrader…

− Insulinorésistance : ⚫ Baisse d’efficacité de l’insuline

comme facteur d’utilisation du glucose

avec hyperinsulinisme compensatoire ⚫ Reste stable.

⚫ Malgré une sécrétion résiduelle, l’insuline ne peut agir donc : − Dans le foie : baisse de la captation du glucose et

augmentation de la néoglucogénèse − Dans le tissu adipeux : baisse de la captation du

glucose et augmentation de la lipolyse − Dans le muscle strié : baisse de la captation du glucose

et de la glycogénèse


Les études génétiques ont identifié une multitude (>120) de gènes impliqués, avec pour chaque

variant un petit effet : on cherche les variants qui sont significativement associés au diabète. La plupart

de ces gènes sont impliqués dans la formation du pancréas ou dans la synthèse de l’insuline. Ces

variants génétiques sont surtout des anomalies de la fonction β. Un des gènes impliqués est TCF CTL2

La génétique du diabète de type II concerne la sécrétion d’insuline, l’environnement concerne

davantage la résistance à l’action de l’insuline puisque l’obésité et sédentarité vont impliquer ces 2

anomalies. Prédisposition génétique à une insulino-sécrétion limitée et peu adaptable. Les facteurs

environnementaux sont des facteurs révélateurs ou accélérateurs de la maladie latente. Révélation typique du diabète de type II :

⚫ Complications dégénératives

mono-, multi-ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie, néphropathie, artériopathie,

pied ⚫ Infections à répétition ⚫ Coma hyperosmolaire (cf cours complications aiguës) ⚫ Éléments d'orientation

- antécédents familiaux du même type, - survenue après 50 ans, - début lent et insidieux, - facteur déclenchant souvent présent, - surcharge pondérale (androïde) avec inflation du périmètre abdominal, - hypertension artérielle - dyslipidémie, - absence de cétonurie (rares cas de type II avec cétonurie, cétone : surtout côté subsaharien)

C) Traitements

Comment traiter un diabète de type II ?

En premier lieu par des règles hygiéno-

diététiques et l’activité physique.

Ensuite on passe à un comprimé et en général

on donne des biguanides (glucophage ou

metformine) qui améliorent la sensibilité à

l’insuline et en 2ème intention on associe ces

comprimés à différentes molécules : souvent

on donne des sulfamides ou des incrétines et

certains patients ont finalement besoin

d’insuline (ce qui arrive souvent).

VI. Synthèse ; les éléments clés du diagnostic

A) Chez l’enfant

La précarité favorise le diabète de type II. Aux

USA, la proportion de diabétiques de type II

est multipliée par 2 par rapport à la France

(8%) et touche notamment les hispaniques et

les personnes d’origine afro-américaines.

L’acanthosis (insulino-résistance) : anomalie

de la peau, présent dans diabète de type II

Vitiligo : autre anomalie de peau mais auto-

immune donc dans diabète de type I

Anomalies neurosensorielles dans diabète

mitochondrial.

Type 1 Type 2 MODY Mitoch.

Parent diabétique

0-1 1-2 1 1 (mère)

Obésité +/- +++ +/- +/-

Ethnie +/- +++ +/- +/-

acanthosis - ++ - - Vitiligo

Thyroide Auto-Ac

++ - - -

Anomalies SN

- - - ++ (surdité)

Rétinite - - - ++


B) Chez l’adulte

Age du diagnostic chez un adulte : avant ou

après 30 ans

IMC élevé dans diabète de type II, bas dans

diabète de type I

Complications possiblement présentes dans

diabète de type II pas dans diabète de type I

ATCD macrosomie fœtale = diabète

gestationnel dans diabète de type II, moins le

cas dans le diabète de type I.

C) Pourquoi typer les diabètes ?

Intérêt de typer les diabètes :

On traite mieux si on connait le mécanisme, il y a des traitements spécifiques, certaines mutations où

on sait qu’on n’aura pas besoin d’insuline mais il faut mettre des comprimés et d’autres où on sait

qu’on aura besoin d’insuline comme le type I ou MODY

Permet de prédire l’évolution de l’insulino-dépendance

Permet surtout de faire du dépistage génétique.

Ne pas se tromper de diabète : quelques pièges selon la présentation clinique :

⚫ Diabète mitochondrial : -Diabète de type I lent ou LADA

-Kc pancréatique ? : TDM ++ au moindre doute

-Diabète iatrogène, diabète post-transplantation

-Hémochromatose

Diabète gestationnel : diagnostiqué pour la 1ère fois pendant la grossesse et le fait d’avoir cette

hyperglycémie pendant la grossesse, il y a une augmentation de risques de certains points : mort

néonatale, macrosomie, certains traumatismes obstétricaux, détresse respiratoire, hypoglycémie

néonatale.

⚫ C’est un diabète diagnostiqué pour la 1ère fois pendant la grossesse. ⚫ Il expose à un risque accru chez l’enfant :

mort néonatale, macrosomie, trauma obstétrical, détresse respiratoire, hypoglycémie… ⚫ Il expose à un risque accru chez la mère :

diabète permanent, obésité ⚫ Il doit être dépisté :

- dépistage systématique (universel) car 30 à 50% des femmes atteintes n ’ont pas de

facteurs de risque

Quand dépister ?

⚫ Si pas de facteurs de risque :

visite prénatale du 6e mois (24-28 SA) ⚫ Si facteurs de risque :

dès la 1ère visite et si négatif, à 24-28 puis 30-32 SA ⚫ Facteurs de risque :

obésité (IMC > 27) - glycosurie - ATCD de DG – ATCD obstétricaux – ATCD

familiaux Comment dépister ?

Le dépistage par glycosurie, HbA1c, glycémie à jeun ou au hasard n ’est pas sensible.


les tests sont inutiles si glycémie à jeun ≥ 1.40 g (7.8 mM) Test de charge orale en glucose (HGPO) Soit HGPO 75 g sur 2 heures

Cas clinique pour conclure

Patiente de 42 ans, adressée à son médecin traitant parce qu'une glycosurie. A été mise en évidence

à la médecine du travail. Elle pèse 78 kg pour 1m66, a perdu 3 kg ces derniers mois qu'elle attribue à

des efforts de régime ; elle souvent soif et se lève 3 fois la nuit pour uriner. Elle est inhabituellement

fatiguée depuis 6 mois. Pression artérielle : 146/94 mm Hg, pouls 92. Elle ne prend pas de traitement.

Elle a fait il y a 12 ans une pancréatite aiguë sur calcul biliaire. Elle a 2 frères diabétiques depuis l'âge

de 35 ans env. (fratrie de 7). Sa mère était aussi diabétique, et sourde. Ils sont traités par médicaments

oraux. Quels sont les éléments de la description qui sont évocateurs d'un diabète ? Quels sont les

éléments d'orientation vers l'une ou l'autre des étiologies ?


Diabéto Cours n°3 Sémiologie du diabète de type 2 et MODY

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