Présentations cliniques

Classification des diabètes

Le diabète MODY

Ronan RousselParis 7L2 UE8 5 novembre 2012

Objectifs du cours :

- définition du diabète

- diabète : taille du problème

- différentes étiologies, connaitre la liste

- savoir différencier type 1 et type 2

- diabète MODY : comprendre le MODY 2

- savoir identifier les présentations atypiques pour rechercher des formes rares

DEFINITION : hyperglycémie chronique

Diabète: 'dia' = à travers - 'bète' = aller, passer

- chez les Egyptiens, dans les textes hindous, il est fait mention de diabète, avec polyurie, polydipisie

Si les urines étaient sucrées : diabète sucré

SInon : pas de goût = insipide : diabète insipide(maladie liée à défaut de concentration des urines)

1889 Mehring et Minkowski induisent un diabète chez des chiens en réséquant le pancréas

1921 Banting et Best isolent l'insuline.Pour la culture

DEFINITION : hyperglycémie chronique

StatutStatutNormalNormalDiabèteDiabèteAnomalies Anomalies

de la glyco-de la glyco-régulationrégulation

Glycémie à JeûnGlycémie à Jeûn< 110 mg/dl< 110 mg/dl≥ ≥ 126 mg/dl126 mg/dl≥ ≥ 110 et < 126110 et < 126(hyperglycémie (hyperglycémie

à jeûn)à jeûn)

Glycémie 2h HGPO 75 g

< 140 mg/dl≥ 200 mg/dl≥ 140 et < 200(intolérance au

glucose)

• Le diabète est affirmé si :- symptômes cliniques + Gp « au hasard » ≥ 200 mg/dl (11.1 mM)- ou si Gp à jeûn ≥ 126 mg/dl (7 mM)- ou si Gp 2h sous OGTT ≥ 200 mg/dl• Les tests doivent être répétés lors de journées distinctes• Le Gp à jeûn est préférable

Niveau 1

TAILLE DU PROBLEME

• Une progression constante

Evolution de plus de 38 % en 7 ans

• De fortes disparités géographiques

Prévalence particulièrement marquée dans les régions du Nord et du Nord Est et en Outre-Mer

•Données ENTRED 2007BEH 12 novembre 2008/n°43 : 409-420.

En France, le taux de prévalence du diabète de type 2 s’élève à 3,95 %*

Pour la culture

Une hausse importante prévue dans les prochaines décennies

Shaw JE et al. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Research and Clinical Practice 2010;87:4-14.

*Adultes âgés de 20 à 79 ans

Connaître les évolutions

Taux de prévalence estimé en 2030*

Nombre de diabétiques estimé en 2030*

France 11% 5 millions 201 000

Monde 7,7 % 438 millions 700 000

Pour la culture

Des patients plus âgés et l’obésité en progression

• 1 patient diabétique sur 4 est âgé de 75 ans ou plus (pourcentage en hausse depuis 2001)

• 4 patients diabétiques de type 2 sur 10 sont obèses (IMC ≥ 30 kg/m2)

BEH 10 novembre 2009/n°42-43 : 449-472.

Connaître les évolutions

Evolution de l’indice de masse corporelle chez les diabétiques de type 2 traités sans insuline entre 2001 et 2007

Pour la culture

Causes de mortalité aux USA : Diabetes Research Working Groupwww.jdfcure.org

Le problème du diabète : les complications

Pour la culture

Signes de l'hyperglycémie chronique(communs à tout diabète DESEQUILIBRE)

Polyurie (par diurèse osmotique, tout le glucose filtré par le glomérule ne pouvant être réabsorbé par le tubule) : ne se voit que si diabète déséquilibré, càd glycémie > seuil rénal env. 1,8 g/l

Polydipsie (pour compenser la polyurie)

Déshydratation (la polydipsie « court » après la polyurie)

Asthénie

Faim (polyphagie), et amaigrissement (muscle=substrat néoglucogénèse)

Anomalies cutanées, sécheresse, plaies tardant à cicatriser, infections fongiques

Vision floue... Niveau 1

Signes de l'hyperglycémie chronique

Niveau 1

Mais le plus souvent, le diabète est peu déséquilibré (par exempleoscillant entre 1 et 2 g/l), et il est alors

ASYMPTOMATIQUE

Présentation d'un cas

Une patiente de 23 ans vous est adressée par la médecine du travail pourDécouverte d'un diabète sur une glycémie à jeun à 1,39 g/L.Elle pèse 65 kg pour 1,72 m, elle a perdu 2 kg sur 6 mois sans faire spécialementde régime ne prend pas de traitement, sa pression artérielle est de 125/70 mm Hg.

Elle n'a pas d'antécédent personnel.

diabète

sain

1,53 g/lDec. 17 ans

1,61 g/lDec. 15 ans

Diabète de type 1 : : destruction des cellules ß - type 1a : origine autoimmune(rapide / enfant - lent / adulte / LADA)- type 1b : idiopathique

Diabète de type 2 : association variable - d’un défaut de l’insulinosécrétion- et d’une insulinorésistance

Autres types spécifiquesDiabète gestationnel

Classification : types de diabète

Niveau 1

Diabète de type 1 : : destruction des cellules ß Diabète de type 2 : jadis “diabète de la maturité »Maladies génétiquesMaladies pancréatiquesDiabète secondaire à une endocrinopathieIatrogènes, médicamentsInfections viralesDiabète gestationnel

Classification : types de diabète

Niveau 1

Défauts génétiques de l’insulinosécrétion :- diabètes MODY- diabète mitochondrial

savoir y penser

Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité :- Sd d ’insulinorésistance de type A (mutation Récepteur de l'insuline, obésité, acanthosis)- Lepréchaunisme, Sd Rabson Mendenhall- diabète lipoatrophique congénital, sporadique

exceptionnel

Autres types spécifiques de diabète

Diabète secondaire à pancréatopathie :- pancréatite aigue, chronique, calcifiante ou non- pancréatite fibrocalculeuse de malnutrition- cancer du pancréas exocrine- mucoviscidose

Diabète secondaire à endocrinopathie :- hypercorticisme (Cushing)- acromégalie- hémochromatose- autres (rares): phéo, glucagonome, ..

(se rappeler chaque les hormones de contre-régulation quand il y a une hypoglycémie)

Autres types spécifiques de diabète

Diabète induit par toxique ou médicament :- glucocorticoides- asparaginase, interféron alpha, pentamidine- analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases (HIV)- hydantoïnes, ac. nicotinique, clozapine, diazoxide- thiazidiques, beta et alpha-bloquants (favorise a minima, pas tous le même effet), l'hypokaliémie favorise diabète

- traitements immunosuppresseurs Diabète secondaire à infection :

- rubéole congénitale- coxsackie B, CMV- adénovirus, oreillons

Autres types spécifiques de diabète

Syndromes génétiques :- Trisomie 21, Sd de Klinefelter, Sd de Turner- Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington- Sd de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi- Porphyrie

- Mucoviscidose- Hémochromatose

Autres types spécifiques de diabète

En rouge : à retenir en niveau 2En noir : pour la culture

• Augmentation d’incidence

> 7 nouveaux cas / an / 100 000 hb

> 4000 nouveaux cas / an en France

en fait : seulement 25 à 50 % après 20 ansen fait : seulement 25 à 50 % après 20 ansla majorité survient avant la majorité survient avant 12 ans12 ansâge moyen de survenue : âge moyen de survenue : 10-11 ans10-11 ans

• 200 000 patients vs 2 millions DT2

Diabète de type 1 : chiffres

Niveau 1

Évènement(s) déclenchant(s)

(virus ? Alimentation ? Stress ?)

Masse cellules ß (%) 100

20

Pré-diabète

Autoimmunité

Signes cliniques

Susceptibilité génétique

Diabète

Diabète de type 1histoire naturelle d'une maladie auto-immune lente

Insulite

Ilot sain

Photos Pr PY Benhamou, Grenoble Niveau 1

Type 1

Peu ou pas d'insuline endogène

Destruction auto-immune des cellules beta

Traitement par insuline exogène, mimant la sécrétion physiologique

Niveau 1

MHC Region – Chromosome 6p21

Niveau 2

Risque génétique ? PAS MONOGENIQUEmais des polymorphismes du système majeur d'histocompatibilité

Qui augmentent le risque

RISQUE ELEVEDR3: DRB1*0301 DQA1*0501 DQB1*0201DR4: DRB1*0401 DQA1*0301 DQB1*0302DR4: DRB1*0402 DQA1*0301 DQB1*0302

RISQUE MODEREDR8: DRB1*0801 DQA1*0401 DQB1*0402DR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0502RISQUE FAIBLE ou PROTECTIONDR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0602

Diabète de type 1Antécédents familiaux de maladie auto-immune,

Une base immunologique

Niveau 2

Diabète de type 1

Ac anti-cellules d’îlots (ICA) Présents chez + 70 % D1 VPP = 60-80% chez apparentés 1er degré d’un D1 Difficultés de dosage, dépendant de l'opérateur

Ac anti-protéine tyrosine phosphatase IA-2 Présents chez 55-75% D1 ( < 2,5% témoins) + fréquents chez patients jeunes et DR4 Persistent quelques années après Dg et diminuent

Diabète de type 1

Ac anti-glutamate décarboxylase ( GAD) Présents chez 50 – 80% D1 ( <2% témoins) Expression augmente avec l’âge, + fréquente chez DR3 Persistent plusieurs années après le diagnostic Peuvent être associés à Stiff-Man Syndrome

Intérêt de la combinaison d’Ac +++ ( anti GAD et IA-2)

Niveau 2

Révélation typique du diabète de type 1

Symptômes d’hyperglycémie ou d’insulinopénie- Sd polyuro-polydipsique (énurésie enfant++)- amaigrissement sans altération de l ’appétit

Complications métaboliques aigues- cétose, cétonurie

(= carence en insuline, physiologique à faible niveau à jeun)

- acido cétose (peut se présenter comme un syndrome douloureux abdominal)

(sera vu dans le cours complications aiguës)

Niveau 1

Conseil génétique Dépistage Type 1

Population générale Population générale

porteur de DQB1 201/302 Apparenté du 1er degré d ’un diabétique

de type 1 Apparenté du 1er degré HLA Ident Apparenté du 1er degré HLA Ident

porteur de DR3/DR4 Apparenté du 1er degré HLA Haplo-id Apparenté du 1er degré HLA Différent Jumeau monozygote

0.21.7

6 père, 2 mère5 frère sœur

12.016.0

6.0≤ 1.035.0

% risque

Niveau 2 (avoir une idée du risque croissant avec la proximité génétique)

Les Diabètes MODY

Glucokinase

Facteurs de transcription

Gﾏne GCK HNF-1a

HNF-4a

IPF-1PDX-1

HNF-1ﾧ Neuro

D1

Maladie MODY2

MODY3

MODY1

MODY4

MODY5

MODY6

Frﾎquence 14 % 69 % 3 % 1famille

3 % 2familles

Physiopathologie

DﾎfautGlucosesensing

Dﾎfaut production ATP mitochondrialPerte progressive des cellules ﾧ

Maturity Onset Diabetes of the YoungMaturity Onset Diabetes of the Young

S. Fajans, NEJM 2001 ; 345: 971A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2

Mécanismes cellulaires de l’insulinosécrétion

Canal à Ca 2+ Canal à K+

dépolarisationdépolarisation

+

Ca 2+

insuline granule de sécrétion

+

DAG, PKCacidesgras acides gras Acyl-CoA

glut2glut2 glucokinaseglucokinaseglucose glucose glucose

6 phosphate pyruvate

Cyclede

Krebs

mitochondrie

malonyl-CoA

X

Adapté de Jean Girard, par Marina Roques

ATP / ADP

-

Niveau 1

Les Diabètes monogéniques (MODY)Les Diabètes monogéniques (MODY)début précoce par définition, pas tjrs d'insulinodépendance début précoce par définition, pas tjrs d'insulinodépendance

Maladie autosomique dominante :- 3 générations atteintes au moins- 50 % des membres de la famille atteints

2 à 5 % des diabètes de type 2

Éléments d ’orientation- âge < 25 ans, sujets minces (pas obligatoire)- adénome hépatique (mody 3)- associations syndromiques :

kystes rénaux, malformations tractus uro G (reins en fer à cheval, rein unique, ... ou insuff rénale évolutive (mody 5)

- sensibilité aux sulfamides ++ (mody 3)- pas d’insulinorésistance

15 à 30 % restent des MODY xNiveau 1

MODY et AgeMODY et Age

Pour la culture

Diagnostic du MODY2• circonstances:

• aucun symptôme• hyperglycémie modérée, sans tendance à la cétose • dosage systématique, enquête familiale, DG

• diagnostic différentiel• DT1:histoire familiale

pas d'autoimmunité (anti-GAD, anti-IA-2)• DT2: obésité, histoire familiale

Niveau 2

GLUCOKINASEGLUCOKINASE

glucose

G-6-P

Insulin release

glycolysis

ATP

K’

Km glucose

enzymatic activity

metabolic flux

ATP production

insulin release

[ glucose ]

Glucokinase activity and regulation of insulin secretion

Phénotypes cliniques associés aux mutations de la glucokinase

• Mody2 : mutations hétérozygotes

• Diabéte néonatal : mutations homozygotes (ou deux mutations hétérozygotes en allèles différents)

• Hypoglycémie avec hyperinsulinisme : mutations activatrices hétérozygotes

Km glucose

activité enzymatique

flux métabolique

production d'ATP

sécrétion d'insuline

[ glucose: 7 mM ]

Phénotypes cliniques associés aux mutations de la glucokinase

• Mody2 : mutations hétérozygotes

• Diabéte néonatal : mutations homozygotes (ou deux mutations hétérozygotes en allèles différents)

• Hypoglycémie avec hyperinsulinisme : mutations activatrices hétérozygotes

Km glucose

activité enzymatique

flux métabolique

production d'ATP

sécrétion d'insuline

[ glucose: 7 mM ]

1

2

3

1

2

3

Pour comprendre

Type Gene Locus Protein

# Mutatio

ns%

MODY

spécificités

MODY1 HNF4A 20q12-q13.1

Hepatocyte nuclear factor 4-alpha

12 ~5%

MODY2 GCK 7p15-p13 Glucokinase ~200 ~15% Pas de trt (sauf grossesse)Stable dans le tempsDiag fortuit, dès la naissance

MODY3 HNF1A 12q24.2 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha

>100 ~65% ADO, puis insuline. Parfois sensibilité durable aux sulfamides. Se marque avec l'âgeRévélation sur sd pupd, examen systématique, etc..;(comme type 2)

MODY4 IPF1 13q12.1 Insulin promotor factor-1

Few

MODY5 HNF1B 17cen-q21.3

Hepatocyte nuclear factor 1-beta

Few <3% Associations à des malformations uro génitales

MODY6 NEUROD1

2q32 Neurogenic differentiation factor 1

Few

Les Diabètes MODYLes Diabètes MODY

A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2

Recommandations pour le dépistageRecommandations pour le dépistage

Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2 (87% des cas) ou de type 1 (13%) les éléments suivants ont une valeur d’orientation :

• L’absence d’obésité (IMC30 kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73.3% )• La surdité ou la diminution de l’acuité auditive (sensibilité 98.5%, spécificité

non calculée)• La dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%)• Un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72.5%, spécificité 71.4%)

PJ.GUILLAUSSEAU et al Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A multicenter Study. Ann Intern Med 2001;134: 721-72

Les Diabètes Mitochondriaux MIDD

Mutation habituelle : ARNt Leu3243Autre forme de diabète mitochondrial : MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episods)

Niveau 1

Les Diabètes Mitochondriaux MIDDDystrophie débutanteDystrophie débutante

Lésions débutantes avec dépôts périmaculaires isolésSource: PJ.GUILLAUSSEAU et alPour la culture

diabète de type 2

Cadre nosologique peu précis « diagnostic d'élimination »

Comme tout diabète, inadéquation de la production d'insuline et de la sensibilité des tissus insulino-sensibles (foie, muscle, tissu adipeux)

Niveau 1

diabète de type 2

Niveau 1

Carence absolueen insuline

Résistance absolueÀ l'insuline

Type 1constitué

MODY3ancienneté

LepréchaunismeMutation récepteur insuline

diabète de type 2

Niveau 1

Carence absolueen insuline

Résistance absolueÀ l'insuline

Type 1constitué

MODY3ancienneté

LepréchaunismeMutation récepteur insulineDiabète de type 2

diabète de type 2

Niveau 1

Carence absolueen insuline

Résistance absolueÀ l'insuline

Type 1constitué

MODY3ancienneté

LepréchaunismeMutation récepteur insulineDiabète de type 2

diabète de type 2

Niveau 1

Carence absolueen insuline

Résistance absolueÀ l'insuline

Type 1constitué

MODY3ancienneté

LepréchaunismeMutation récepteur insulineDiabète de type 2

Diabète de type 2

Facteurs génétiques : Forte influence génétique : atcd de D2 dans la famille

chez > 50 % des patients Jumeaux homozygotes = concordance à 90 %

Facteurs environnementaux : Déséquilibre nutritionnel Activité physique insuffisante Obésité surtout androïde

Diabète de type 2

Facteurs métaboliques : Insulinodéficience :

Réduction de la masse des cellules β Disparition du pic précoce d’insulinosécrétion Diminution de l’insulinémie à jeûn lorsqu’elle est rapportée à la

glycémie va se dégrader…

Insulinorésistance : Baisse d’efficacité de l’insuline comme facteur d’utilisation du

glucose avec hyperinsulinisme compensatoire Reste stable…

Diabète de type 2

Malgré une sécrétion résiduelle, l’insuline ne peut agir donc :

Dans le foie : baisse de la captation du glucose et augmentation de la néoglucogénèse

Dans le tissu adipeux : baisse de la captation du glucose et augmentation de la lipolyse

Dans le muscle strié : baisse de la captation du glucose et de la glycogénèse

Diabète de type 2les études génétiques ont identifié une multitude (>40) de gènes

impliqués, avec pour chaque variant un petit effet

La plupart de ces gènes sont impliqués dans la formation du pancréas ou les voies de régulation de la synthèse de l'insuline, très peu dans les voies de l'action de l'insuline (sensibilité)

Le diabète de type 2, c'est essentiellement une prédisposition génétique à une insulinosécrétion limitée ou peu adaptable, et une révélation de cette prédisposition génétique du fait de facteurs environnementaux (obésité, alimentation, activité physique) : ce sont des facteurs révélateurs, ou accélérateurs, de la maladie latente

Niveau 2

Révélation typique du diabète de type 2

Complications dégénérativesmono-, multi-ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie, néphropathie, artériopathie, pied

Infections à répétition Coma hypoerosmolaire (cf cours complic aiguës) Éléments d'orientation

- antécédents familiaux du même type,

- survenue après 50 ans,

- début lent et insidieux,

- facteur déclenchant souvent présent,

- surcharge pondérale (androïde) avec inflation du périmètre abdominal,

- hypertension artérielle

- dyslipidémie,

- absence de cétonurie Niveau 1

Les éléments clés du diagnostic

Type 1 Type 2 MODY Mitoch.Parent

diab tiﾎ que0-1 1-2 1 1

(m rﾏ e)Obﾎsitﾎ ﾱ +++ ﾱ ﾱEthnie ﾱ +++ ﾱ ﾱ

acanthosis - ++ - -Vitiligo

ThyroideAuto-Ac

++ - - -

AnomaliesSN

- - - ++(surditﾎ)

Rﾎtinite - - - ++

1. Chez l ’enfant1. Chez l ’enfant

Niveau 1

Diabetes in Young Adults (15-30 years)

Age of diagnosis 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Type 2

Type 1

MODY

MIDD

Les éléments clés du diagnostic2. Chez l ’adulte2. Chez l ’adulte

Âge au diagnostic Histoire pondérale (poids maximal, amaigrissement) Antécédents obstétricaux (macrosomie) Complications vasculaires/neuropathiques d’emblée Délai entre diagnostic et mise définitive à l’insuline Antécédents familiaux Terrain personnel ou familial autoimmun Immunologie : autoAc anti-îlots, autres autoAc Modalités de découverte : forme aigue / dépistage

Type 1 Type 2

< 30< 25NonNon< 2Non OuiOuiaigu

> 30> 25OuiOui> 2Oui NonNondépis

Niveau 1

Pourquoi typer le diabète ?

On traite mieux si on connaît le mécanismeOn traite mieux si on connaît le mécanisme Traitement spécifique possible devant Traitement spécifique possible devant

certains diabètes secondairescertains diabètes secondaires Prédire l’évolution vers l’insulinodépendancePrédire l’évolution vers l’insulinodépendance Conseil génétiqueConseil génétique

Ne pas se tromper de diabète quelques pièges selon la présentation clinique

Diabète mitochondrialDiabète mitochondrial Diabète de type 1 lent, ou LADADiabète de type 1 lent, ou LADA Kc pancréatique ? : TDM ++ au moindre douteKc pancréatique ? : TDM ++ au moindre doute Diabète iatrogène, diabète post-Diabète iatrogène, diabète post-

transplantationtransplantation HémochromatoseHémochromatose

Diabète gestationnel C’est un diabète diagnostiqué pour la 1ère fois

pendant la grossesse. Il expose à un risque accru chez l’enfant :

mort néonatale,macrosomie, trauma obstétrical, détresse respiratoire, hypoglycémie…

Il expose à un risque accru chez la mère :diabète permanent, obésité

Il doit être dépisté :- dépistage systématique (universel) car 30 à 50% des femmes atteintes n ’ont pas de facteurs de risque

Niveau 1

Diabète gestationnel

Si pas de facteurs de risque: visite prénatale du 6e mois (24-28 SA)

Si facteurs de risque: dès la 1ère visite et si négatif, à 24-28 puis 30-32 SA

Facteurs de risque: obésité (IMC > 27) - glycosurie - atcds de DG - atcds obstétricaux - atcds familiaux

Quand dépister :Quand dépister :

Niveau 2

Diabète gestationnel

Le dépistage par glycosurie, HbA1c, glycémie à jeûn ou au hasard n ’est pas sensible.

les tests sont inutiles si glycémie à jeûn ≥ 1.40 g (7.8 mM)

Test de charge orale en glucose (HGPO)

• Soit HGPO 75 g sur 2 heures• Soit HGPO 50 g sur une heure, puis si + HGPO 100 g sur 3 heures (O' Sullivan)

Comment dépister :Comment dépister :

Niveau 2

Cas clinique

Patiente de 42 a@ns, adressée à son médecin traitant parce qu'une glycosurieA été mise en évidence à la médecine du travail.

Elle pèse 78 kg pour 1m66, a perdu 3 kg ces derniers mois qu'elle attribue àdes efforts de régime ; elle souvent soif et se lève 3 fois la nuit pour uriner.

Elle est inhabituellement fatiguée depuis 6 mois.Pression artérielle : 146/94 mm Hg, pouls 92.

Elle ne prend pas de traitement.

Elle a fait il y a 12 une pancréatite aiguë sur calcul biliaire.

Elle a 2 frères diabétiques depuis l'âge de 35 ans env. (fratrie de 7). Sa mère était aussi diabétique, et sourde. Ils sont traités par médicaments oraux.

Quels sont les éléments de la description qui sont évocateurs d'un diabète ?Quels sont les éléments d'orientation vers l'une ou l'autre des étiologies ?