Rythmes circadiens et circannuels

C. MonacaLille

DIU Veille-Sommeil Mars 2008

Régulation du sommeil• Deux processus rendent compte de

l’essentiel de la régulation veille-sommeil

– Un processus homeostasique du sommeil (S), avec établissement d’une propension au sommeil (besoin) pendant la période d’éveil et un épuisement du besoin pendant le sommeil lui-même (les deux aspects évoluent de manière linéaro-exponentielle)

– Un processus circadien (C), qui agit activement pour promouvoir le sommeil ou l’éveil à différents moments de la période circadienne: Pendant la seconde moitié de la période habituelle d’éveil le processus C agit pour un maintien de l’éveil (zone de sommeil interdite); il agit pour un maintien du sommeil à la fin de la période précédant l’éveil.

Homéostasie et activités à ondes lentes

• = « slow wave activity »• = indicateur physiologique de l’homéostasie du

sommeil lent• Sommeil lent (NREM sleep) = sommeil lent de

type 2, 3• Scoring selon la quantité d’ondes lentes• Si analyse fine du signal : slow wave activity• Correspondrait à l’activité delta (0,5 à 4 Hz) en

analyse spectrale + signal de très basse fréquence (0,7 à 0,8 Hz)

Activités à ondes lentes

• Dès 1937, il a été reconnu que l’intensité du sommeil pouvait être mise en évidence par la quantité d’ondes lentes sur l’EEG.

• Plus il y a d’ondes lentes, plus la réponse aux stimuli diminue (seuil d’éveil élevé).

• Ondes lentes : reflet de la profondeur (ou de l’intensité) du sommeil

Evolution des ondes lentes au cours de la nuit

36 heures d’éveil

SWA

Si éveils durant la 1ere partie de nuit, décalage dans le temps des ondes lentes

• Toutes ces données suggèrent donc que les ondes lentes ne sont pas un épiphénomène mais qu’elles reflètent bien un mécanisme de régulation du sommeil

Régulation du sommeil• Deux processus rendent compte de

l’essentiel de la régulation veille-sommeil

– Un processus homeostasique du sommeil (S), avec établissement d’une propension au sommeil (besoin) pendant la période d’éveil et un épuisement du besoin pendant le sommeil lui-même (les deux aspects évoluent de manière linéaro-exponentielle)

– Un processus circadien (C), qui agit activement pour promouvoir le sommeil ou l’éveil à différents moments de la période circadienne: Pendant la seconde moitié de la période habituelle d’éveil le processus C agit pour un maintien de l’éveil (zone de sommeil interdite); il agit pour un maintien du sommeil à la fin de la période précédant l’éveil.

– Ce n’est que lorsque ces deux processus agissent de concert que l’on observe une période soutenue d’éveil et une période soutenue de sommeil.

– Dans les conditions habituelles, l’horloge est réglée de manière telle que le minimum thermique survient 1,5 à 2h avant l’éveil

– Trois conditions sont requises pour cette action concertée:

• Un système homeostasiquefonctionnel (quantification des ondes lentes)

• Un système circadien fonctionnel, incluant des synchroniseurs actifs (rythmes température/mélatonine en phase avec le cycle lumière-obscurité)

• Une relation de phase normaleentre l’horaire choisit des épisodes veille- sommeil (homeostasie) et la phase du système circadien

Travail de nuit

– Trois conditions sont requises pour cette action concertée:

• Un système homeostasiquefonctionnel (quantification des ondes lentes)

• Un système circadien fonctionnel, incluant des synchroniseurs actifs (rythmes température/mélatonine en phase avec le cycle lumière-obscurité)

• Une relation de phase normaleentre l’horaire choisit des épisodes veille- sommeil (homeostasie) et la phase du système circadien

Les rythmes circadiens

• Définition:- circa: environ- dies: jour donc environ 24 heures

• Autres rythmes: ultradien (< 24 heures) et infradien (> 24 heures: circannuel, saisonnier)

• Chaque espèce a un rythme qui lui est propre

Historique

• 1729: Jacques d’Ortous de Mairan

Alternance lumière - obscurité

Obscurité constante

Les rythmes circadiens

Zeitgebers

Horloge biologique

Rythmes température,cortisolRythmes veille-sommeil

Où est située l’horloge biologique ?

Les rythmes circadiens

Zeitgebers

Horloge biologique

Rythmes température,cortisolRythmes veille-sommeil

Les zeitgebers

• = synchroniseurs externes• Si absence de synchroniseurs: libre cours ou

« free running », différent d’une espèce àl’autre.

• Les noyaux suprachiasmatiques ont un rythme endogène qui leur est propre.

Rythmeendogène

Les zeitgebers : quels sont-ils ?

• La lumière, • Les rythmes sociaux• L’alimentation, • L’exercice physique• si absence de synchroniseurs: libre cours ou

« free running »

La lumière

• Synchroniseur important des rythmes• si nuit polaire: désynchronisation des

rythmes si pas d’activité sociale• Effet différent de la lumière selon le

moment à laquelle l’exposition se fait

La lumière

En libre cours

La lumière

Avance de phase

Retard de phase

CT 0 = allumage lumièreAvance de

phaseRetard de

phase

Photorécepteursmélanopsine

LA MELATONINE• Synchroniseur interne• Reflet de l’activité des NSC

Pic de mélatonine

Autres synchroniseurs

• Activité professionnelle• Vie sociale• Activités physiques• L’alimentation...

Comment fonctionnent les NSC ?

Variation circadienne de lVariation circadienne de l’’activitactivitéé neuronaleneuronale

000

222

444

666

888

101010

121212

000 222 444 666 888 101010 121212 242424141414 161616 181818 202020 222222

Période diurnePPéériode diurneriode diurne Période nocturnePPéériode nocturneriode nocturne

Heure circadienneHeure circadienneHeure circadienne

Fréq

uenc

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déc

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e (im

p.s -1

)FrFr

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))

Région DM (n =141)RRéégion DM (n =141)gion DM (n =141)

34

Isolement de neurones du NSC

« clock » genes

• Nombreux gènes: Clock, BMAL, PER, TIMELESS, CRY...

• Rythme circadien endogène: contrôle génétique.

• Gène PER: production circadienne du gèneDifférents allèles ⇒ différent rythme

• Fonction du gène per nécessite une protéine supplémentaire timeless

Souris témoin23,7 heures

Souris KO pourle gène Clock24,8 heures

Alternance lumière – obscurité

Libre cours

Alternance lumière – obscurité

Libre cours

Avec NSC et mutation tau(période de 20 h)

Les rythmes circadiens

EnvironnementSynchroniseurs sociaux Lumière

Noyaux supra-chiasmatiques

Zeitgebers

Influence des gènes

Rythmes des Divisionscellulaires

Rythmes sécrétions glandulaires Rythmes température,

cortisolRythmes veille-sommeil

• Troubles intrinsèques– Syndrome de retard de

phase du sommeil– Syndrome d’avance de

phase du sommeil– Syndrome type libre

cours (ex hypernycthéméral)

– Rythmes veille-sommeil irreguliers

• Troubles extrinsèques– Troubles liés au

décalage horaire (jet-lag)

– Troubles liés au travail posté

Troubles du rythme Troubles du rythme veilleveille--sommeilsommeil

Position normalePosition normaledu sommeildu sommeil

Syndrome deSyndrome deretard de phaseretard de phase

RythmeRythmehypernycthhypernycthéémmééralral

Syndrome Syndrome dd ’’avance de phaseavance de phase

Rythme veilleRythme veille--sommeilsommeilirrirrééguliergulier

Horaire du jourHoraire du jour

(Campbell)

Syndrome de retard de phase (1)

• Sujet ne pouvant s’endormir et se réveiller à une heure désirée.

• Le plus souvent ne peut s’endormir avant 2 à 3 heures du matin.

• Sommeil de qualité et de durée normale.• Rythme de 24 heures mais décalé dans le temps.

midi midiminuit18 h 06 h

Syndrome de retard de phase (2)

• Clinique :- difficultés d’endormissement- SDE- Tentatives d’endormissement plus tôt dans la soirée = échec- Antécédents de prise d’hypnotiques, d’alcool pour favoriser l’endormissement- typologie vespérale +++- Difficultés scolaires ou professionnelles

• Parfois syndrome dépressif• Penser à ce diagnostic!!!!

Syndrome de retard de phase (3)

• Prévalence :- de la préadolescence à 60 ans- 7% des ados et des adultes jeunes- adultes : 0,7%

• Physiopathologie :- anomalies des synchroniseurs externes et notamment de la lumière- troubles de la sensibilité de l’horloge à la lumière- génétique ? Familles de retard de phase : gène per

Critères diagnostiques - ICSD-05– a- Retard de la phase principale de sommeil par rapport

aux horaires souhaités; plainte régulière d’insomnie d’endormissement et incapacité de lever à une heure acceptable.

– b- Si le patient peut choisir ses horaires, le sommeil est de qualité et durée normale pour l’age. La phase de sommeil est retardée mais stable et de 24h.

– c- L’agenda de sommeil ou l’actigramme pendant au moins 7 jours objective un retard stable de la période de sommeil.

– d- Le trouble n’est pas mieux expliqué par une autre pathologie.

Investigations paracliniques

– Idéalement • Contrôle de la phase circadienne (mélatonine

plasmatique ou salivaire - DLMO)• Contrôle des paramètres du sommeil par PSG sur 2

nuits dont la première avec les horaires les meilleurs , l’autre les horaires souhaités.

– En pratique• Agenda de sommeil tenu pendant 2-4 semaines

éventuellement avec période de vacances.• Actimétrie (en particulier si doute ou difficulté pour

agenda).

Diagnostic différentiel– Insomnie psychophysiologique– Mauvaise perception du sommeil (1 nuit de Psg)– Troubles de l’humeur; anxiété– Mauvaise hygiène V-S (siestes, café, exercice tardif,

horaires (retard motivé de la phase de sommeil).

• Commentaires de l’ICSD-2– « Quoique les facteurs sociaux, psychologiques et

environnementaux jouent un role significatif dans le développement du SRPS, ICSD-2 a choisi de ne mentionner qu’un seul diagnostic de SRPS, en reconnaissant que la plupart des cas reflètent des contribution variables chronobiologiques et comportementales »

Syndrome de retard de phase (4)

• Traitement par chronothérapie + + +• Photothérapie possible• Mélatonine…

Retard de phase confirmé par l’enregistrement dela température corporelle

Photothérapie et chronothérapie

Photothérapie

Bons résultats obtenus :• Rosenthal et col.1991

– 2500 lux pendant 2h entre 06 et 09h, avec restriction de lumière l’après midi et le soir. Avance de phase du min. thermique de 1,45h en moyenne

• Weyerbrock et col. 1996– 2500 lux pendant 2h le matin tôt, associé à une

chronothérapie par avance de phase du coucher de 15min par j puis maintien d’une photothérapie de consolidation (1h le matin). Amélioration de l’efficacitédu sommeil(86à95%)

Syndrome d’avance de phase

• Rare• Sommeil survenant tôt dans la soirée et

donc réveil précoce dans la nuit. Structure du sommeil normal

• Plus fréquents chez les sujets âgés (1%)

midi midiminuit18 h 06 h

Syndrome d’avance de phase

• Clinique- somnolence en fin d’AM- Eveil nocturne précoce (plainte d’insomnie)

• Diagnostic différentiel : syndrome dépressif• Physiopathologie ?• Diagnostic : comme pour le syndrome de retard de phase

• Traitement chronobiologique

Critères diagnostiques - ICSD-05

• Avance de phase de l’épisode principal de sommeil par rapport aux horaires souhaités, avec plainte récurente ou chronique de ne pouvoir rester éveillé jusqu’à une heure conventionnelle, associée à une incapacité de rester endormi jusqu’à une heure considérée comme socialement acceptable.

• Quand les patients sont autorisés à choisir leur période préférée de sommeil, la qualité et durée du sommeil sont normales pour l’age, avec un rythme veille-sommeil de 24h, stable mais avancé.

• L’agenda de sommeil ou l’actigraphie pendant au moins 7 joursobjective une avance stable de la période habituelle de sommeil.(en complément une avance d’une autre rythme circadien –température ou DLMO- est utile pour confirmer l’avance de phase)

• Le trouble n’est pas mieux expliqué par un autre trouble du sommeil, une autre pathologie ou une prise(-abus) thérapeutique-drogue.

Rythmes circannuels/saisonniers

• Rythme circannuel ≈ 1 an: persiste en l’absence des influences environnementales (comportement de reproduction; axe gonadotrope)

• Rythme saisonnier ≈ 1 an: disparaît en condition de laboratoire. Dépend des influences environnementales.

• Ces deux rythmes sont sous le contrôle des NSC

Exemple de rythme circannuel

Rythme saisonnier

• Adaptation de l’animal nécessaire quand changement de saison

• En hiver: moins de nourriture et thermogenèse importante

• En réponse aux modifications de l’environnement (durée du jour, température, humidité, pluie, quantité de nourriture à disposition, interactions sociales).

• Phénomène d’hibernation

Comment s’adapter aux changements de saison?

• Principal indice environnemental: durée du jour

• Perception de la lumière par les cellules ganglionnaires rétininiennes ⇒ projection vers les NSC ⇒ glande pinéale ⇒transformation de l’information en message endocrine. Sécrétion de la mélatonine différente entre l’hiver et l’été.

Variation mélatonine

Mélatonine: indicateur de la photopériode

Rythmes saisonniers

• Durée de la sécrétion de la mélatonine et non pas la quantité (>12 h et <8 h)

• Mélatonine peut jouer sur l’hypothalamus et réguler la sécrétion de GnRH.

• Quand longue durée de sécrétion de mélatonine: inhibition de la sécrétion de GnRH ⇒ ↓ LH et FSH

RYTHMES CIRCANNUELS chez l’homme

• Variations saisonnières de la sécrétion de mélatonine (avance de phase l’hiver/été), du cortisol (diminution sécrétion pendant automne et hiver et ré-augmentation dès février)

• Augmentation fatigue et tristesse durant automne et hiver.

• Variation de l’attention, de la sociabilité et de la croissance corporelle.

• Mort subite, AVC : rythme circannuel

Pendant l’hiver...• Augmentation des arrêts maladie pendant cette

saison.• Causes possibles :

- ⇑ froid et donc infections- ⇓ prise vitamines naturelles- ⇓ UV- ⇓ activités physiques- Modification de l’immunité +++- Pathologies chronobiologiques ?? SAD :

« seasonal affective disorders »

SAD• Différences inter individuelles dans la

vulnérabilité face au SAD :- Plus fréquente chez femme- Plus fréquente chez mal voyants, chez sujet

âgé- Différence selon les régions

• 1ere description par Esquirol (1845) puis Kraepelin (1921)

• Description définitive par Rosenthal (1984).

SAD• Syndrome dépressif en automne et en hiver.• Souvent syndrome dépressif atypique :

augm TST, de l’appétit, du poids et de la prise d’hydrates de carbone.

• Traitement : lumière +++

Hypothèses physio-pathologiques du SAD

• Rôle de la 5-HT (poids, appétit, HC, sommeil…) : probable; amélioration par IRS

• Rôle de la mélatonine : sécrétion anormale ou sensibilité anormale à la mélatonine : probable car amélioration par la photothérapie mais pas d’effet de la mélatonine per os

• Anomalies du rythme circadien?

Hypothèses physio-pathologiquesdu SAD

• Troubles du rythme circadien : anomalies de la température corporelle pendant l’hiver

Gènes candidat

• Promoteur du transporteur de la 5-HT• Promoteur du récepteur 5-HT2A

⇒ arguments supplémentaires pour évoquer le rôle de la 5-HT

Traitement

• LUMIERE +++- retour à un rythme de température normal- Amélioration des troubles de l’humeur, de l’appétit, de l’attention…- Lumières naturelles ou artificielles

Prévention de la survenue de SAD