Bases neurophysiologiques du sommeil

I. Généralités sur le sommeil

• Un besoin physiologique fondamental

• Rythmes circadiens

• Perte de contact avec l’environnement

• Phénomène actif

II. L’électroencéphalogramme (EEG)• Enregistrement de l’activité bioélectrique cérébrale

– 1875 : R. Caton. Relation avec la fonction de cortex

– 1929 : H. Berger. Premier EEG chez l’homme

• Applications: épilepsies, comas, encéphalopathies

• Provenance des rythmes?

Provenance des rythmes corticaux

Signal EEG : champs électriques correspondant au dipôle électrique généré par la dépolarisation des synapses dendritiques des cellules pyramidales corticales

Provenance des rythmes corticaux

• Origine sous-corticale

• Le thalamus

externe

haut

avant

Le thalamus

noyau ventro postéro latéral : VPL

noyaux intralaminaires

noyau antérieur

noyau ventro latéral=VL

noyau médio dorsal=MD

Pulvinarnoyau réticulaire

I Na +

I Ca 2+

+++

-

Cortex

Thalamus

Nxréticulaire

GABA

Glu

Glu

Dialogue cortico sous-cortical

Fonctionnement des neurones thalamo-corticaux

L’éveil

SRAA

noyaux intralaminaires

cerveletmésencéphale

pont

bulbe

réticulée ponto mésencéphalique

réticulée bulbaire

Glu

Glu

Ach

-

+

cerveletmésencéphale

pont

réticulée ponto mésencéphalique

Nx BulbaireMagnocell.(Ach/Glu)

Eveil corticalSystème cholinergique

hypothalamus postérieur (hist)

éveil

+

En pratique, le système 10-20

Le nombre d’électrodes varie de 8 à 21 Toutes les électrodes sont reliées par un fil de connexion à la boîte têtière

DELTA: < 4 hz(sommeil profond, coma)

THETA: 4-8 hz(activité limbique: mémoire et émotions)

ALPHA: 8-12 hz(sujet alerte, prédominant surtout dans les lobes occipitaux et frontaux, yeux fermés)

BETA: 13-30 hz(sujet alerte et traitant activement de l’information)

GAMMA: > 30-35 hz(pourrait être relié à la conscience, c’est-à-dire le lien entre différentes régions cérébrales pour former un concept cohérent)

Les oscillations corticales Activité de fond alpha, postérieure, bilatérale et réactive à l’ouverture des yeux dès 3 mois

• L'hyperpnée est normalement peu active, elle peut ralentir le tracé et

faire apparaître des bouffées d'ondes lentes bilatérales à prédominanceantérieure sans signification pathologique précise, notamment si elles sontsymétriques

• La stimulation lumineuse intermittente provoque sur les aires visuelles, occipitales, des réponses de même fréquence, avec parfois des rythmesharmoniques ou sous-harmoniques

Les méthodes d’activation

Elle consiste en un enregistrement continu et simultané de différentes variables physiologiques pendant le sommeil couplée à un enregistrement vidéo

Elle comprend un électroencéphalogramme, un électrooculogramme, un électromyogramme du muscle mentonnier, un ECG, une mesure des flux aériens nasobuccaux, des mouvements respiratoires thoraco-abdominaux, une oxymétrie transcutanée et un électromyogramme des muscles jambiers antérieurs

Elle consiste en un enregistrement continu et simultané de différentes variables physiologiques pendant le sommeil couplée à un enregistrement vidéo

Elle comprend un électroencéphalogramme, un électrooculogramme, un électromyogramme du muscle mentonnier, un ECG, une mesure des flux aériens nasobuccaux, des mouvements respiratoires thoraco-abdominaux, une oxymétrie transcutanée et un électromyogramme des muscles jambiers antérieurs

La polysomnographie

Exploration du sommeil EOG

EMG

Electroencéphalographie Acquisition des donnéespolysomnographiques

EEG et sommeil

état désynchroniséde l’activité

hypermétabolismecortical

état synchronisé

hypométabolisme

syn

chro

nis

ati

on

de

s ry

thm

es

désynchronisation

stage 3-4

EEG et sommeil

Hypnogramme

Chez l'adulte le sommeil est organisé en cycles avec alternance de phases de sommeil lent, de profondeur croissante et de phases de sommeil paradoxal

Une nuit de sommeil comporte 4 à 5 cycles

La durée totale respective de ces différents stades est en moyenne :- stade 1 et 2 : 50 % de la nuit- stade 3 et 4 : 25 % de la nuit- sommeil paradoxal : 25 % de la nuit

Hypnogramme

Stade 1 : le rythme alpha se mêle à des rythmes plus lents mais réapparaîtaprès les stimulations.

Stade 2 : les complexes K et fuseaux des sommeil (spindles)

Stade 3 : rythmes delta diffus

Sommeil paradoxal = REM sleep (Rapid Eye Movements) : rythmes EEG proches des rythmes de veille, mouvements oculaires rapides et atoniemusculaire

Les stades de sommeil Les stades de sommeil

III. Régulation des états de vigilance

• Le système d’éveil

– Glu

– Ach

– His

– Sérotonine (5-HT)

– Noradrénaline

– Dopamine (DA)

– Orexine

Systèmed’éveil

ascendant

AchPPT : Nx pédonculo pontinLDT: Nx latéro dorsal tegmentalBF: basal forebrain: Meynert

NALC: Locus coeruleus

HistamineTMN: noyau tubéroMamillaire

5-HTRaphé

OrexineHypothalamus lateral

DopamineAire tegmentale ventrale

Cas particuliers des neuronesdu PPN et Nx LDT

ils projettent vers les noyaux intra laminaires du thalamus comme les neurones de la FRA

Que se passe t'il pendant l'éveil ?

+Cortex cérébral

NA 5-HTDA

AchGlu

locuscœruleus

SNc Meynertraphéthalamus

HypothPost.

FRAAch

AchAch

histamine

histamine

PPN

Ach

Pourquoi s’endort-on ?

Accumulation de l’adénosine :

- dans le Nx Meynert (Ach) ------------> induction du sommeil par inhibition de ces neurones cholinergiques

- dans le Nx hypothalamique antérieur (Nx pré optique ventro-latéral : VLPO/GABA): mode d’action mal élucidé

mais effet excitateur ici sur ce noyau

Le rôle du noyau pré-optique latéral

(VLPO)

GABA

Achhistamine

5-HTNADA

orexine

Modélisation de l’endormissement

(Saper et al. 2005)

Que se passe t'il pendant l'endormissement et le SOL ?

PPN

Locus Coeruleus

Raphé

Nx Basal Meynert

GABA

endormissement

HypothaLAntérieur

HypothaLPostérieur

+ _

+

GABA

5-HT ?

Comment sort-on du sommeil ?

Les neurones à orexine vont reprendre leur activité et stimulerles neurones à histamine, 5-HT et NA qui du fait de leuraction inhibitrice sur l’hypothalamus antérieur vont permettrel’éveil (Saper et al. 2005)

En résumé! Que se passe t'il pendant le SP ?

Rôle de la température dans la périodicité du SPhypothermie

Activation corticaleneurones Ach du PPT/LDT (SP-on) activent la réticulé mésopontique

et bulbaire magnocellulaire

consommation accrue de glucose et d’oxygène

Saccades oculaires rapides (REM): PGO (ponto géniculo occipitale)générateurs dans la réticulée pontique

Atonie musculaireLC αααα et péri LC (réticulée pontique) dont l’activation dépend de neurones

Ach (SP on) stimulent la réticulée bulbaire magnocellulaire: activation IN

spinaux inhibiteurs

EEG du SOL et du SP

SP-On :Ach

Éveil cortical

décharge tonique de PA

EEG

neurone thalamique

sommeil àondes lentes

PA en bouffées

Comment apparaît le SP ?

Les neurones SP-off [Raphé dorsal (5-HT) et le Locus coeruleus (NA)]diminuent leur activité peu avant le SP (sous l’influence probable du GABA)

La baisse d’activité des SP off = effet permissif sur la survenue du SP (désinhibition des neurones cholinergiques : SP On)

• Bonne corrélation entre diminution de la consommation métabolique cérébrale (cmc) et EEG

• Barbituriques, isoflurane, étomidate : � cmc et EEG

Effets des anesthésiques à l’étagemoléculaire

Récepteur au GABAA

GABAhalogénéspropofolbarbituriquesetomidateneurostéroïdes

Effets des anesthésiques à l’étagemoléculaire

Récepteur à la Glycine

Cl-

Glycinehalogénéspropofolbarbituriquesneurostéroïdes

Effets des anesthésiques à l’étagemoléculaire

Récepteur NMDA

Ca2+

GlutamateKétamine N2Ohalogénés

PPN Locus Coeruleus

Raphé Nx Basal Meynert

GABA

endormissement

HypothaLAntérieur

HypothaLPostérieur

+

+

GABA

sites d’action des anesthésiques

halogénéspropofolbarbituriquesetomidateneurostéroïdes

Cortex cérébral

Glu

thalamus

sites d’action des anesthésiques

GABA

GABA

Effets généraux sur l’activité EEG

• Les effets sur l’EEG sont dose-dépendant

• Effets communs sur l’EEG:

• β frontal (désynchronisation)

• Ralentissement de la fréquence

• Augmentation de l’amplitude

• Tracé discontinu

• Tracé isoélectrique

les anesthésiques volatiles (halothane, enflurane, isoflurane, sevoflurane)

• < anesth : ß frontal

• anesth : théta frontal (variable en fonction du produit), synchr.

• > 1,5 CAM : burst suppression

• NB : enflurane ± isoflurane + sevoflurane = épileptogènes(hypersynchronisation excessive associée à un hypermétabolisme cortical et sous-cortical)

Autres familles d ’anesthésiques

• N2O : ß frontal

• Barbituriques faible dose : ß frontal, dose moyenne : fuseaux, synchr.forte dose : burst suppression puis isoélectrique

Autres familles d ’anesthésiques

• Propofol

– faible dose : ß frontal,

– dose moyenne : delta frontal, synchr.

– forte dose : burst suppression puis isoélectrique

Autres familles d ’anesthésiques

• BZD

– faible dose : ß frontal,

– forte dose : théta et delta frontal, synchr. faible, pas de burst suppression

Autres familles d ’anesthésiques

• Morphiniques

– faible dose : alpha lent

– dose moyenne : théta ± delta frontal

– forte dose : delta synchrone, pas de burst suppression puis isoélectrique

– NB : fentanyl = épileptogène

tracé de sommeil anesthésique

sous sevoflurane

tracé irritatifsous sevoflurane

pointes ondessous sevoflurane

Activité delta lors d ’un coma barbiturique

« Burst suppression »sous barbituriques

Stade extrême du coma barbituriquetracé plat

Activité beta sous BZD V. Réorganisation du sommeil en post-opératoire

• Les deux nuits qui suivent la chirurgie en USI• Réduction du temps total de sommeil de 80% chez 56% des patients • Réduction du REM (jusqu’à sa disparition) et stade 3• Éveils nocturnes fréquents•

• Les 3e et 4e nuits qui suivent la chirurgie en USI• Rebond de REM et stade 3

• Fin de la première semaine• Pour la plupart des patients: normalisation de la proportion des stades

• Que se passe t’il ensuite?• Peu d’études, 23% des patients (auto Q) se plaignent de nuits de mauvaise

qualité 15 jours après leur sortie de l’hôpital

Causes de la désorganisation du sommeil en post-op

• Le type de chirurgie• Davantage de désorganisation après gastrectomie/cure de hernie• Interventions longues

• Stress de la chirurgie : réponse endocrinienne• Relargage de catécholamines: Noradrénaline = effet éveillant• Cortisol = baisse du REM et augmentation stades 1-2 (chez le volontaire sain);

CRF = baisse stade 1-2 et favorise l’éveil (chez le lapin et le rat)

• Inflammation locale• Interleukine 1 = suppression du REM (lapin)

• Le type d’anesthésie• Peu d’influence de l’anesthésie sur la qualité du sommeil post-op• Générale/loco-régionale : même combat• Anesthésie du volontaire sain : pas de déficit en REM et en stade 3

Causes de la désorganisation du sommeil en post-op

• La fièvre• Diminue le REM et augmente le stade 3 chez le rat • (rôle des cytokines discuté)

• L’utilisation de morphiniques en post-op• À faibles doses: diminue le stade 3• À fortes doses: diminue le REM et le stade 3, favorise éveils nocturnes

• Rôle de la douleur? (stress, cytokines)

• Bruit

• Chambre surchauffée

VI. Plasticité neuronale et sommeil

applications au sommeil artificiel

1894 : Ramon y Cajal propose l’existence de la genèse neuronale des synapses

1949 : Hebb émet l’hypothèse que les connexions synaptiques peuventaugmenter leur efficacité de transmission électrique

1970 : Kandel confirme l’hypothèse de Hebb en étudiant aplysie

1973 : Bliss et Lomo démontrent la plasticité neuronale

Le neurone = unité fonctionnelle de base du système nerveux

Cortex: plus de 1013 synapses excitatrices

Potentiel post-synaptique

L'activation des récepteurs post-synaptiques induit une modification de la perméabilitéionique de la membrane postsynaptique

GluGABA

Plasticité synaptique

On entend par plasticité synaptique le changement de l'efficacité synaptiquedû à des stimulations précédentes

• L'efficacité de la synapse peut augmenter (potentialisation) oudiminuer (dépression)

• Elle peut se manifester soit pendant la stimulation iterative (tétanique) soit après (post-tétanique)

• Elle s'exprime soit sur la synapse activée (homosynaptique) soit sur les synapses voisines (hétérosynaptique)

Potentialisation tétanique

• Si plusieurs PA se suivent étroitement au niveau d'une synapse, la

libération du transmetteur à l'arrivée de chaque PA suivant sera plus

importante que celle du précédent

• Cette forme de plasticité synaptique est provoquée par l'accumulation

cytosolique présynaptique du Ca++ puisque l'ion Ca++ restant de l'impulsion

précédente s'ajoute à l'entrée de Ca++ provoquée par le PA suivant, et

l'exocytose des vésicules présynaptiques est ainsi augmentée

Plasticité synaptiquePlasticité synaptique

Potentialisation post-tétanique

Quand on applique une série de stimulations itératives à une synapse excitatrice pendant un certain temps, suivie d'une période de repos, la synapse sera plus sensible aux stimulations isolées suivantes pendant plusieurs secondes ou minutes.

Cette potentialisation post-tétanique est également due à un excès d'ionsCa++ dans les terminaisons présynaptiques car les pompes calciquesfonctionnent trop lentement pour rejeter immédiatement après chaque PA l'ensemble de ces ions. Les ions calcium accumulés provoquent la libérationvésiculaire croissante du médiateur.

[Ca 2+]i=75 nmol/l

1 PA

entrée calcique

[Ca 2+]i=9*75 nmol/l

ouverture de canaux Ca 2+ VD

Plasticité synaptiquePotentialisation post-tétanique : LTP

Bliss et Lomo(1973)

PPSE

Glutamate et récepteurs

Dépolarisation du neurone post-synaptique: désobstruction du R NMDA par Mg � Augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+

Rôle du calcium

Modèle de plasticité synaptique

Bases cellulaires de la Long Term Potentialisation

« LTP »

CA1

coll. Schaffer

Na+AMPA

NMDA

Ca 2+

dépol°°°°

PKC

+

libération accruede NT

Mg 2+

1

2

(Il s’agit d’un modèle

permettant l’étude des

mécanismes de

l’apprentissage et de la

mémoire)

Dépression synatique à long terme : LTD

Si les synapses, particulièrement celles de l’hippocampe, ne faisaient que se renforcer sous l’effet de la PLT, elles atteindraient toute en peu de temps un degré maximal d’efficacité et il serait alors impossible de coder de nouvelles informations

Une diminution de l'amplitude du PPSE a été rapportée au cours d'une stimulation itérative à basse fréquence

Habituation par inactivation des canaux Ca 2+ et déphosporylation de protéinessynaptiques

Au totalLa plasticité synaptique

Augmentation du Ca intracellulaire � activation des protéines kinases �potentiation des PPS �==> Modifications des synapses (taille, nombre, forme) (PLT)

Faible concentration de Ca � activation des phosphatases (DLT)

« Isoflurane Blocks Synaptic Plasticity in the Mouse Hippocampus »

Anesthesiology, 2001

« Isoflurane Blocks Synaptic Plasticity in the Mouse Hippocampus »

Anesthesiology, 2001

• Réduit la transmission glutamatergique de manière âge-dépendante

• Bloque l’induction de la LTP, mais blocage réversible

• L’isoflurane bloque l’induction de la DLT

Sevoflurane blocks synaptic long-term potentiation (LTP) in the hippocampus of miceR. Haseneder et al. / European Journal of Pharmacology 623 (2009) 47–51

Sevoflurane blocks synaptic long-term potentiation (LTP) in the hippocampus of miceR. Haseneder et al. / European Journal of Pharmacology 623 (2009) 47–51

Anesthésiques volatiles : Isoflurane et Halothane

• Les anesthésiques volatiles bloquent la transmission synpatiqueglutamatergique NMDA et AMPA

• Isoflurane réduit les courants calciques postsynaptiques

• Les troubles cognitifs sont fréquents après anesthésie générale

Propofol (Diprivan*)

� Anesthésique de courte durée

� Action sur récepteurs GABAA et par inhibition des récepteurs NMDA

� Effets sur la plasticité synaptique

� Troubles cognitifs après utilisation du propofol

Les applications cliniques de la Plasticité synaptique

� Apprentissage, mémoire : hippocampe (mémoire déclarative), cervelet et striatum (mémoire procédurale)

� Douleur : Plasticité centrale déclenchée par les influx nociceptifs

• WindWind--upup : sensibilisation durable des neurones nociceptifs de la corne dorsale de la moelle épinière lors de stimulations répétées par les fibres afférentes = « mémoire fonctionnelle » qui met en jeu le récepteur NMDA.

Fonction du sommeil

Restauration de l’état neurologique et psychologique

-���� déprivation en SP = irritabilité et anxiété

-���� déprivation en SOL = dépression et hypochondrie

Participation aux processus mnésiques(REM)

Sommeil et plasticité synaptique

Apprentissage, mémoire et sommeil

• Effet positif du sommeil sur l’apprentissage et la mémoire

La privation de sommeil diminue ces capacités

• Les quantités de sommeil (surtout REM) augmentent après apprentissage ou en milieu enrichi chez l’animal (chez l’homme aussi)

•Privation REM après un apprentissage diminue les capacités d’acquisition

•L’augmentation expérimentale de REM pourrait favoriser la rétention mnésique

Sommeil et plasticité synaptique

LTP et sommeil paradoxal

• Y a t’il une modification des connections synaptiques pour permettre le renforcement mnésique?

•Les mécanismes de LTP ou de LTD sont-ils impliqués?

•De façon expérimental, on peut induire de la LTP pendant le SP

•Augmentation de la transcription des gènes pendant la veille et diminution pendant le sommeil

•Mais augmentation de certains ARNm dans l’hippocampe au cours du SP après privation de sommeil, en faveur du caractère promnésiant

Sommeil et plasticité synaptique

Sommeil, privation de sommeil, PLT et DLT

• La stimulation de la voie perforante pendant la veille, mais pas pendant le sommeil, entraîne une PLT• PLT obtenue pendant la veille et le sommeil paradoxal• DLT obtenue pendant le sommeil• PLT réduite après privation de sommeil…

Le fait quLe fait qu’’il est possible dil est possible d’’induire une PLT et/ou une DLT pendant le sommeil lent et/ou induire une PLT et/ou une DLT pendant le sommeil lent et/ou le sommeil paradoxal (ou même sous anesthle sommeil paradoxal (ou même sous anesthéésie) nsie) n’’implique pas que le remodelage implique pas que le remodelage synaptique se dsynaptique se dééroule pendant le sommeil !roule pendant le sommeil !

Sommeil et plasticité synaptique

Neurochimie et sommeil

• synthèse d’ARN

• expression génique

• synthèse protéique

Sommeil et plasticité synaptique

REM et réactivation de l’activité neuronale

En PET : les régions cérébrales sollicitées au cours de tâches cognitives durant l’éveil, sont réactivées durant le REM

« Experience-dependent changes in cerebral activation during human REM sleep ». Pierre Maquet et al., Nature Neuroscience 2000;3:831 - 836

Enregistrement de l’activité de multiples neurones hippocampiques de la région CA1 chez le rat à l’aide d’électrodes intracérébrales pendant la veille et le sommeil paradoxal

Réactivation transitoire de séquences d’activation neuronale mises en place pendant un apprentissage la veille