UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE

FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

******************* ANNEE 2005 N°

THESE

POUR LE DIPLOME D’ETAT

DE

DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale

-------------------------------------

Présentée et soutenue publiquement le 24 Octobre 2005

À Saint-Antoine Paris VI

Par Benoist Chibaudel

Né le 4 novembre 1976 à Poitiers

-------------------------------------

TITRE : EVALUATION DE LA PAUSE THERAPEUTIQUE DANS LE CANCER COLO-RECTAL METASTATIQUE

PRESIDENT DE THESE LE CONSERVATEUR DE LA

BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE

M. LE PR AIMERY DE GRAMONT HOPITAL SAINT-ANTOINE Signature du Cachet de la bibliothèque Président de thèse universitaire

2

Je tiens à remercier Monsieur le Professeur Aimery de Gramont, Chef de

Service d’Oncologie médicale de l’hôpital Saint-Antoine à Paris, Président du

GERCOR, pour m’avoir confié la responsabilité de ce travail de recherche clinique,

et guidé dans sa réalisation et sa rédaction.

Je remercie également les Professeurs François Paye, Professeur des

Universités - Praticien Hospitalier de chirurgie générale et digestive, et Christophe

Louvet, Professeur des Universités - Praticien Hospitalier d’oncologie médicale de

l’hôpital Saint Antoine d’avoir accepté de composer mon jury de thèse.

Mes remerciements vont aussi au Professeur Christophe Louvet et au Docteur

Thierry André pour la conception de la base de données.

Je voudrais également exprimer mes remerciements aux investigateurs des

différents centres, pour leur constante collaboration.

Je manifeste ma reconnaissance aux membres du GERCOR ayant participé au

recueil des données, et plus particulièrement à Mme Rabia Mokhtar, responsable

Data-Management, et aux cinq Attachés de Recherche Clinique pour leur travail

indispensable mené sur le terrain.

Enfin, j’adresse mes remerciements à tous les patients pour leur confiance et

leur participation active à cette étude, et, plus généralement, à la recherche

biomédicale en cancérologie, permettant ainsi d’accélérer le rythme des avancées

thérapeutiques pour un jour, vaincre le cancer.

3

TABLE DES MATIERES

I. INTRODUCTION......................................................................... 7

A. RATIONNEL................................................................................ 8

B. OBJECTIFS DE L’ETUDE .............................................................. 17

II. METHODES.................................................................................. 18

A. PROFIL DE L’ETUDE ................................................................... 18

1. Critères d’inclusion ............................................................. 19

2. Critères d’exclusion ............................................................ 20

3. Efficacité ............................................................................. 21

4. Toxicité-tolérance ............................................................... 23

5. Qualité de vie : QoL............................................................ 23

6. Evaluation pharmaco-économique...................................... 24

7. Evaluation pharmaco-génétique.......................................... 25

8. Durée de l’étude .................................................................. 28

9. Validation de l’étude ........................................................... 28

B. TRAITEMENT.............................................................................. 29

1. Chimiothérapie.................................................................... 29

2. Modification du schéma d’administration .......................... 34

3. Traitement concomitant ...................................................... 39

4. Durée du traitement............................................................. 41

5. Drogues ............................................................................... 41

C. EVALUATIONS INITIALE ET EN COURS DE TRAITEMENT .............. 42

1. Programme de consultations et procédure de sélection ...... 42

2. Calendrier............................................................................ 43

4

3. Achèvement de l’étude........................................................ 43

4. Chimiothérapie post-essai ................................................... 43

D. EVENEMENTS INDESIRABLES ..................................................... 44

1. Surveillance des évènements indésirables .......................... 44

2. Mesures de précautions spécifiques à l’étude ..................... 45

E. ARRET PREMATURE DE L’ETUDE ................................................ 45

1. Circonstances ...................................................................... 44

2. Remplacement des patients ................................................. 46

F. MONITORING ............................................................................. 46

G. CONSIDERATIONS STATISTIQUES ET ANALYSE DES DONNEES ..... 47

1. Randomisation .................................................................... 47

2. Taille de l’échantillon ......................................................... 47

3. Saisie des données............................................................... 48

4. Traitement des données....................................................... 48

5. Critères de sélection des patients pour analyse ................... 48

6. Analyse intermédiaire de faisabilité.................................... 49

7. Analyses statistiques finales................................................ 49

H. EXIGENCES AUX INVESTIGATEURS ET AU PROMOTEUR .............. 50

1. Aval du comité d’éthique .................................................... 50

2. Consentement éclairé .......................................................... 51

3. Déclaration d’Helsinki ........................................................ 51

4. Assurance Responsabilité.................................................... 51

5. Information et CRF ............................................................. 51

6. Classement .......................................................................... 52

7. Déviation du protocole........................................................ 52

8. Contrôle de l’étude.............................................................. 53

9. Audits .................................................................................. 53

10. Inspection ............................................................................ 53

11. Publications ......................................................................... 54

5

III. RESULTATS................................................................................. 55

A. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ............................................ 55

B. DDC ET PFS.............................................................................. 56

C. TAUX DE REPONSE ..................................................................... 56

D. CHIRURGIE ................................................................................. 58

E. REINTRODUCTION ...................................................................... 59

F. DEUXIEME LIGNE ....................................................................... 62

G. SURVIE GLOBALE ....................................................................... 65

H. MORTALITE ................................................................................ 65

I. TOXICITE.................................................................................... 65

J. AUTRES ANALYSES .................................................................... 66

K. SORTIES D’ETUDE....................................................................... 66

IV. DISCUSSION ................................................................................ 68

V. CONCLUSION.............................................................................. 72

VI. BIBLIOGRAPHIE........................................................................ 73

VII. LISTE DES ILLUSTRATIONS

A. TABLEAU 1 : CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ....................... 81

B. TABLEAU 2 : FREQUENCE DES TOXICITES .................................. 82

C. DUREE DE CONTROLE DE LA MALADIE ....................................... 83

D. SURVIE SANS PROGRESSION........................................................ 84

6

E. SURVIE SANS PROGRESSION A LA REINTRODUCTION................... 85

F. SURVIE GLOBALE ....................................................................... 86

G. DUREE DE LA PAUSE ................................................................... 87

VIII. LISTE DES DOCUMENTS ANNEXES

A. ANNEXE 1 : INDEX DE PERFORMANCE (OMS) ........................... 88

B. ANNEXE 2 : CRITERES DE REPONSE TUMORALE (RECIST) ........ 89

C. ANNEXE 3 : CRITERES DE TOXICITE (NCI-CTC)........................ 94

D. ANNEXE 4 : QUESTIONNAIRE DE QUALITE DE VIE (EQ-5D)........ 98

E. ANNEXE 5 : ECHELLE GRADUEE DE QUALITE DE VIE ................... 99

F. ANNEXE 6 : ECHELLE DE NEUROTOXICITE DE

L’OXALIPLATINE (FACT/GOG-NTX) .................. 100

G. ANNEXE 7 : EXEMPLES DE REINTRODUCTION............................. 101

H. ANNEXE 8 : LETTRE D’INFORMATION AU PATIENT ..................... 102

I. ANNEXE 9 : FORMULAIRE DE CONSENTEMENT ECLAIRE ............. 105

J. ANNEXE 10 : DECLARATION D’HELSINKI................................... 106

ETUDE DE PHASE II

DE STRATEGIE THERAPEUTIQUE

ASSOCIANT ACIDE FOLINIQUE-5FU-OXALIPLATINE

DANS LE CANCER COLORECTAL METASTATIQUE.

ETUDE OPTIMOX 2. CO2-2.

(RESULTATS PRELIMINAIRES)

Président : Pr Aimery de Gramont, Hôpital Saint-Antoine, Paris

Comité National et International : Dr Thierry André, Dr Corrado Boni, Dr Andres

Cervantes, Dr Arie Figer, Dr Michel Flesh, Dr Gérard Lledo, Dr Frédérique

Maindrault-Goebel

Promoteur : GERCOR, Paris

7

I. INTRODUCTION

Le cancer colo-rectal (CCR) représente 10 à 15% de l’ensemble des cancers, et

est la deuxième cause de décès par cancer dans les pays occidentaux après le cancer

du poumon (2). Les taux d’incidence les plus élevés sont rapportés par les registres

d’Amérique du Nord, d’Europe Occidentale et d’Australie, alors que les taux les plus

bas sont signalés en Afrique.

Entre 1980 et 2000, le nombre de cas annuels de cancers colo-rectaux a

augmenté de 50%. En effet, le nombre estimé de nouveaux cas de CCR en France, en

2000, était de 34500, dont 18300 chez l’homme avec une mortalité par CCR

relativement stable, voire en légère diminution depuis 1980, et 16200 chez la femme,

où l’on observe une diminution nette de la mortalité (33).

Le pronostic du CCR s’est nettement amélioré au cours du temps, avec un taux

de survie à 5 ans passant de 40% en 1980 à 60% en 1994. Il est à noter que la France

se situe parmi les meilleurs taux de survie en Europe.

Près de la moitié des patients atteints de CCR développent une maladie

métastatique, dont le pronostic reste sombre. Il est désormais établi que la

chimiothérapie palliative est supérieure aux soins de confort (traitement

symptomatique seul) en terme de survie et de qualité de vie (26, 59) chez des patients

en bon état général (statut OMS ≤ 2) et ne présentant pas de défaillance viscérale

grave. Aussi, la chimiothérapie systémique peut permettre, en cas de régression

tumorale, d’évoquer la possibilité d’une résection chirurgicale de la ou des

métastases, seul traitement permettant d’obtenir la guérison de patients

métastatiques.

La conférence de consensus de l’ANAES de 1998 (3) recommandait, dans cette

situation de CCR métastatique, le choix d’un protocole de chimiothérapie peu

8

toxique et réalisable en ambulatoire, comme le LV-5FU2. Ce schéma permettait

d’améliorer le taux de réponse et la survie sans progression par rapport au traitement

de référence qu’était l’association 5-Fluorouracile (5FU)/acide folinique (AF), avec

une toxicité moindre, mais sans amélioration de la survie globale.

Depuis, l’arrivée sur le marché de nouveaux produits anti-cancéreux, comme

l’oxaliplatine (53, 64) et l’irinotécan (51, 52, 63), a rendu le choix de la première ligne de

traitement plus complexe. Ce choix doit s’inscrire dans une stratégie thérapeutique

globale, prenant aussi en compte les facteurs pronostiques propres à chaque patient,

la chirurgie d’exérèse métastatique, et la possibilité d’une deuxième ligne de

traitement efficace.

A. RATIONNEL

1. RATIONNEL POUR LE BRAS CONTROLE : OPTIMOX 1

Deux nouvelles drogues, l’irinotécan et l’oxaliplatine, ont démontré un

allongement de la survie, qu’elles soient administrées seules ou en combinaison avec

le LV5FU, en première ou deuxième ligne de traitement (19, 27, 57, 65).

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique (code ATC L01XA03),

appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est

complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane ("DACH") (54) et un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un éniantomère unique, le cis-[oxalato (trans 1-1-1,2-

DACH)platine].

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement

élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de

l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN par alkylation, pour former des ponts intra et

inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité

cytotoxique et antitumorale.

9

Cet agent présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et

antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y compris des

modèles de cancer colorectal chez l'homme. L'oxaliplatine s'est aussi montré

efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine. En effet,

l’efficacité in vitro de l’oxaliplatine sur certaines lignées de tumeurs coliques est

différente de celle du CDDP, lui conférant une activité démontrée contre les

carcinomes résistants au cisplatine (8, 32, 56). D’autre part, des données expérimentales

ont montré une synergie dans la combinaison 5FU-oxaliplatine (55).

Comparaison des combinaisons à base d’oxaliplatine au 5FU-AF et LV5FU

L’activité antitumorale de l’oxaliplatine a été confirmée in-vivo dans des

essais de phase II incluant des patients atteints de cancer colorectal métastatique déjà

traités ou non par 5FU. En effet, la combinaison LV5FU-oxaliplatine agit de façon

synergique, avec des taux de réponse passant de 10 à 24% en monothérapie (10, 18, 39,

41) jusqu’à plus de 50% sous trithérapie (4, 16, 40). L’oxaliplatine a été mis sur le

marché français en septembre 1996, d’abord en traitement de deuxième intention du

cancer colorectal métastatique, puis en première intention à partir de mai 1998, en

association avec l’acide folinique et 5FU. En effet, trois essais randomisés de

première ligne ont montré une augmentation significative du taux de réponse (de

l’ordre de 50%) et de la survie sans progression (entre 7,9 et 9 mois) avec

l’oxaliplatine, comparé respectivement à un traitement par LV5FU2 (FOLFOX 4) (17), 5FU-AF chronomodulé (25) et 5FU-AF type Mayo Clinic (31).

10

Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Etudes de Gramont (17) Giacchetti (25) Grothey (31)

Bras LV5FU2 FOLFOX4

(ox 85)

FU-

AF

5FU-

AF-

Oxa

(125)

Mayo

Clinic

FUFOX

(ox 50

1/sem)

Nb patients 210 210 p 100 100 p 129 123 p

Taux de

réponse

(%)

22,3 50,7 <0,001 16 53 <0,001 22,6 48,3 0,0001

Survie sans

progression

(mois)

6,2 9 <0,0003 6,2 8,7 0,048 5,3 7,9 <0,001

Survie

médiane

(mois)

14,7 16,2 ns 19,9 19,4 ns 16,1 20,4 ns

Oxaliplatine comparé à 5FU-AF

(en gras : critère de jugement principal, ns : non significatif)

Ainsi, il a été démontré qu’en première ligne de traitement de CCR métastasé,

la combinaison bimensuelle LV5FU2-oxaliplatine (85 mg/m²) (FOLFOX4),

comparée au LV5FU2 seul, prolonge de manière significative la survie sans

progression, critère de jugement principal (9 mois versus 6,2 mois, p<0,0003),

améliore le taux de réponse tumorale (50,7% versus 22,3%, p<0,001) sans altération

de la qualité de vie (QoL), et ce malgré une toxicité majorée (neutropénie G3-4 :

41,7% versus 5,3%, p<0,001). Dans cette étude, l’allongement de la survie globale

n’était pas significatif (16,2 vs 14,7 mois ; p = 0,12) (17).

11

Ces trois études ont en commun de montrer une augmentation significative du

taux de réponse et de la survie sans progression avec l’oxaliplatine, en comparaison

avec des schémas thérapeutiques à base de 5FU et d’acide folinique ou leucovorine.

Comparaison des combinaisons à base d’oxaliplatine et d’irinotécan

L’étude de Tournigand (66) comparait deux séquences thérapeutiques

composées de schémas à base d’oxaliplatine et de CPT11 (FOLFOX6 suivi de

FOLFIRI dès progression, ou FOLFIRI suivi de FOLFOX6 dès progression). Les

résultats de l’étude n’ont pas permis de recommander une séquence plutôt qu’une

autre. En revanche, cette étude a montré pour la première fois une médiane de survie

supérieure à 20 mois dans les deux bras (L1 : FOLFOX 6, OS = 20,6 mois ; L1 :

FOLFIRI, OS = 21,5 mois).

L’étude de Goldberg (28) publiée en 2004 a montré la supériorité du FOLFOX

4 sur l’IFL (association Irinotécan 125 - 5FU bolus 500 – Leucovorine 20) et IROX

(association Irinotécan 200 - Oxaliplatine 85) en terme de réponse objective (45% vs

31% vs 35%), survie sans progression (8,7 vs 6,9 vs 6,5 mois) et survie globale (19,5

vs 15 vs 17,4 mois) chez des patients non pré-traités. Les résultats de cette étude

montraient une apparente contradiction devant l’absence de différence significative

du temps jusqu’à l’arrêt de la première ligne (L1) entre les bras IFL et FOLFOX,

avec pourtant une survie globale nettement allongée dans le bras FOLFOX.

Cependant, deux raisons pouvaient expliquer ce phénomène. Premièrement, l’arrêt

de l’IFL était principalement dû à une progression de la maladie (décès compris),

alors que l’arrêt du FOLFOX était motivé dans la plupart des cas pour une toxicité

limitante, ces derniers ayant donc un meilleur pronostic. Deuxièmement, la

proportion de patients ayant reçu une deuxième ligne de chimiothérapie efficace (à

base d’oxaliplatine dans le bras IFL et de CPT-11 dans le bras FOLFOX) était plus

grande dans le bras FOLFOX. Quoi qu’il en soit, la supériorité du FOLFOX 4 sur

l’IFL n’était pas discutable en terme de survie sans progression (critère de jugement

principal de l’étude) et de taux de réponse tumorale. Les résultats finaux de cette

étude ont fait l’objet d’une présentation lors du congrès annuel de l’ASCO 2004 (29).

Une moindre toxicité dans le bras IFL avait été obtenue après réduction des doses

d’irinotécan de 125 à 100 mg/m² et du bolus de 5FU de 500 à 400 mg/m² (schéma R-

IFL ou IFL modifié) avec une efficacité comparable à l’ancien schéma. La

12

comparaison des bras FOLFOX 4 et R-IFL a confirmé la supériorité de FOLFOX 4

en terme de survie sans progression, survie globale et taux de réponse.

Les résultats de ces études sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Etudes Tournigand (65) Goldberg : résultats

préliminaires (28)

Goldberg :

résultats finaux (29)

Bras FOLFIRI-

FOLFOX6

FOLFOX6-

FOLFIRI IFL FOLFOX4

R-

IFL FOLFOX4

Nb

patients 113 113 p 279 269 p 151 154 p

RR (%) L1 : 56

L2 : 15

L1 : 54

L2 : 4

ns

ns 31 45 0,02 32 47 0,007

PFS

(mois)

L1 :8,5

L2 : 4,2

L1 : 8,0

L2 : 2,5

0,26

0,003 6,9 8,7 0,0014 6,5 10,1 0,026

OS

(mois) 21,5 20,6 0,99 15 19,5 0,0001 16,3 20,5 <0,0001

Résumé des études Tournigand (65) et Goldberg (28, 29)

(en gras : critère de jugement principal)

13

Même si l’oxaliplatine n’a pas de toxicité rénale et n’engendre pas

d’hématotoxicité majeure, ce produit à une toxicité propre, à type de paresthésies au

froid et de neuropathie périphérique sensitive, dont la fréquence augmente avec la

dose administrée, mais qui régresse habituellement à l’arrêt du traitement (1).

Cependant, malgré la réversibilité de la neurotoxicité de l’oxaliplatine,

certains patients arrêtent leur traitement avant la progression tumorale, sans avoir

épuisé tout le potentiel de cette drogue, d’autant plus qu’il n’existe pas de traitement

curateur validé de cette neuropathie. La co-administration de calcium et/ou de

magnésium fait l’objet d’études prospectives pour déterminer leur pouvoir protecteur

préventif (24).

Une autre particularité de cette neuropathie est qu’elle peut être réactivée

après une intervention chirurgicale (30).

Comparaison des différents schémas de type FOLFOX

L’étude OPTIMOX 1 a comparé, en première ligne de traitement, FOLFOX 4

(bras contrôle) au nouveau régime FOLFOX 7 pour 6 cycles, suivi de 12 cycles du

schéma LV5FU2 simplifié seul, puis réintroduction de FOLFOX 7 pour 6 cycles.

600 patients ont été inclus. Le schéma FOLFOX 7, avec une dose-intensité

d’oxaliplatine supérieure au FOLFOX 6 et au FOLFOX 4 (respectivement 130 mg

versus 100 mg versus 85 mg / m² toutes les deux semaines), a montré une activité

anti-tumorale supérieure en deuxième ligne de traitement (6, 42, 43, 44), comme le

représente la figure ci-dessous.

14

0

10

20

30

40

50

RR

FOLFOX4

FOLFOX6

FOLFOX7

0

1

2

3

4

5

6

PFS

FOLFOX4

FOLFOX6

FOLFOX7

0

5

10

15

20

OS

FOLFOX4

FOLFOX6

FOLFOX7

Efficacité des régimes FOLFOX en 2ème ligne :

Études de 2ème ligne :FOLFOX4 n=51FOLFOX6 n=60FOLFOX7 n=48

Efficacité des différents régimes FOLFOX en deuxième ligne de traitement.

(RR : Taux de réponse ; PFS : survie sans progression ; OS : Survie Globale)

Les autres différences entre FOLFOX 7 et FOLFOX 4 sont l’absence de

bolus de 5FU, afin de réduire le risque de neutropénie, remplacé par une dose plus

forte de 5FU continu (2400 mg / m²), et enfin l’arrêt après 6 cycles pour éviter une

neurotoxicité sensitive cumulative. Ainsi, la dose de 5FU peut être augmentée de

20% et la dose d’oxaliplatine de 33%.

D’autre part, l’administration des drogues sur un jour pour FOLFOX 7, au

lieu de deux pour FOLOFX 4, est bénéfique en terme de réalisation pratique et de

coût-efficacité (7).

Les taux de réponse ne sont pas statistiquement différents entre FOLFOX 7 et

FOLFOX 4 (respectivement 59,2% versus 58,5%, p = ns). En revanche, le profil de

toxicité du régime FOLFOX 7 simplifié était meilleur que le régime de type

15

FOLFOX 4 en terme de neuropathie grade 3 (13% versus 18% ; p = 0,12) et de

neutropénie grade 3-4 (21% versus 32%, p = 0,09), mais pas pour les thrombopénies

de grade 3-4 (9% versus 4%, p = 0,04). Mais malgré une dose d’oxaliplatine plus

importante, le schéma FOLFOX 7 n’a pas permis d’obtenir un taux de résection

métastatique plus important. Il n’est donc pas justifié de maintenir une forte dose

d’oxaliplatine (130 mg/m²) dans le régime FOLFOX 7.

Les résultats du régime FOLFOX 6 en première ligne (66), avec une dose

d’oxaliplatine à 100 mg/m², ont montré un bon taux de réponse tumorale (54%), mais

un taux important de neutropénies grade 3-4 (44%), imputable au bolus de 5FU.

Pour ces raisons, nous avons décidé d’optimiser ce régime et nous allons

utiliser dans cette étude un régime de type FOLFOX 7 (absence de bolus de 5FU)

optimisé avec LV 400 mg/m², 5FU continu 3000 mg/m² et oxaliplatine 100 mg/m².

16

2. RATIONNEL POUR LE BRAS D’INVESTIGATION : PAUSE

THERAPEUTIQUE.

La survie globale est prolongée par les nouveaux régimes de chimiothérapie,

et par le recours aux deuxièmes lignes de chimiothérapie. D’autre part, la qualité de

vie est essentielle en soins palliatifs.

Quand la survie globale dans le cancer colo-rectal métastatique était de 12

mois, les patients recevaient seulement 6 à 12 cycles de chimiothérapie. Mais,

maintenant que la survie est de 24 mois, le nombre de cycles a aussi doublé. Aussi,

même si la toxicité est gérable, l’asthénie physique et psychologique est plus

fréquente lors de traitements prolongés.

Il a été montré dans une étude rétrospective de 29 patients atteints de CCR

métastatique que la réintroduction de FOLFOX est une deuxième ligne efficace (44).

En effet, la proportion de patients non progressifs après réintroduction atteignait 73%

(21% de répondeurs, 52% de patients stables). La médiane de survie sans

progression (PFS) était de 18 semaines (4,5 mois).

De plus, Maughan et al. ont montré que la poursuite d’une chimiothérapie au-

delà de six mois ne permet pas de gain de survie par rapport à une stratégie

intermittente dans le CCR localement avancé ou métastatique inopérable, comme

cela avait déjà été prouvé dans d’autres tumeurs solides (sein, poumon, ovaire) (47).

En effet, les résultats de cet essai clinique randomisé montrent qu’il est possible

d’arrêter la chimiothérapie après douze semaines de traitement, et de la reprendre dès

progression chez les patients initialement répondeurs à ce traitement.

Ces données sont la base du nouveau concept de chimiothérapie de courte

durée, avec pause et réintroduction du même régime de chimiothérapie chez les

patients répondeurs à cette chimiothérapie.

D’autre part, le bénéfice attendu en terme de qualité de vie devrait permettre

une meilleure tolérance de la chimiothérapie.

17

Enfin, une possible diminution de la résistance tumorale induite par les

expositions constantes aux drogues devrait conduire à une meilleure efficacité lors

des réintroductions de FOLFOX.

B. OBJECTIFS DE L’ETUDE

Le but de l’étude est d’évaluer deux stratégies : (1) chimiothérapie continue avec

entretien par LV5FU2 simplifié, et (2) chimiothérapie intermittente avec pauses

thérapeutiques programmées, en terme de survie, qualité de vie et pharmaco-

économie.

Le critère de jugement principal de cette étude est la durée de contrôle de la

maladie (DDC).

Les objectifs secondaires sont la comparaison des différents bras de traitements

en terme de survie globale, tolérance et taux de réponse tumorale.

Les patients atteints de cancer colo-rectal métastatique, non éligibles pour une

résection chirurgicale complète, seront éligibles dans l’étude.

18

II. METHODES

A. PROFIL DE L’ETUDE

Il s’agit d’une étude clinique de stratégie thérapeutique de phase II-III,

randomisée, ouverte, multicentrique internationale, contrôlée par la comparaison du

bras d’investigation à un bras contrôle :

Bras 1 (bras contrôle) : Entretien

6 cycles de FOLFOX 7 modifié, suivi d’un entretien par LV5FU2 simplifié,

avec réintroduction de 6 cycles de FOLFOX 7 dès progression sous entretien, suivi

par une deuxième ligne de chimiothérapie à base d’irinotécan (ex : FOLFIRI) dès

progression sous FOLFOX 7.

Bras 2 (bras d’investigation): Pause Thérapeutique

6 cycles de FOLFOX 7 modifié puis pause thérapeutique jusqu’à progression,

avec reprise de 6 cycles de FOLFOX 7, suivi d’une deuxième ligne de

chimiothérapie à base d’irinotécan (ex : FOLFIRI) dès progression sous FOLFOX 7.

19

1. CRITERES D’INCLUSION :

Les patients doivent répondre à tous les critères ci-dessous pour être incluables :

- consentement éclairé signé avant randomisation

- adénocarcinome du côlon et/ou du rectum prouvé histologiquement

- maladie métastatique

- maladie métastatique inopérable dûment documentée, c’est-à-dire non

éligible pour une résection chirurgicale carcinologiquement complète

- absence d’antécédent de chimiothérapie et/ou d’immunothérapie pour

maladie métastatique

- en cas de précédente chimiothérapie adjuvante, nécessité d’un intervalle libre

de 6 mois minimum depuis la fin de la chimiothérapie

- lésion mesurable au scanner ou en Imagerie par Résonance Magnétique

(IRM) mesurant au minimum 20 mm au scanner conventionnel, ou 10 mm en

IRM ou scanner spiralé (le plus grand diamètre doit être retenu), ou lésion

non mesurable (toutes autres lésions comprenant les petites lésions < 20 mm

au scanner ou < 10 mm en IRM ou au scanner spiralé, et lésions réellement

non mesurables)

- âge compris entre 18 et 80 ans inclus

- indice de performance de l’OMS (ECOG) entre 0 et 2 inclus (Annexe 1)

- statut hématologique : Polynucléaires neutrophiles ≥1,5.109/l, plaquettes ≥

100.109/l

- fonction rénale : créatininémie < 3 fois la normale supérieure du laboratoire

- fonction hépatique : phosphatases alcalines < 5 fois la limite supérieure du

laboratoire

- statut neurologique : absence de neuropathie sensitive périphérique (NCI-

CTC grade 0)

- suivi régulier envisageable. Un patient doit être traité et suivi dans le même

centre

- évaluation de base réalisée avant randomisation : évaluations cliniques et

biologiques moins de deux semaines avant le début du traitement ; évaluation

tumorale (radio de thorax, scanner ou IRM, évaluation d’une lésion non

mesurable) moins de 21 jours avant le début du traitement

- premier cycle de chimiothérapie moins de 7 jours après la randomisation

20

2. CRITERES D’EXCLUSION :

- obstruction intestinale partielle ou totale

- femme enceinte ou en cours d’allaitement

- absence de méthodes contraceptives chez les femmes en âge de procréer

- maladie métastatique éligible à une chirurgie immédiate

- antécédent de chimiothérapie et/ou d’immunothérapie pour maladie

métastatique

- en cas de précédente chimiothérapie adjuvante, intervalle de moins de six

mois depuis la fin de la chimiothérapie

- métastase cérébrale

- métastase osseuse exclusive

- hypercalcémie non contrôlée

- antécédent ou autre maladie tumorale maligne (en dehors du carcinome in

situ du col utérin traité chirurgicalement, des cancers cutané baso ou spino-

cellulaire, ou autre cancer en rémission complète depuis plus de 5 ans)

- traitement anti-tumoral concomitant

- participation à toute autre essai clinique 30 jours avant randomisation

- ascite ou épanchement pleural symptomatiques non évacués avant

randomisation

- présence d’une neuropathie périphérique (NCI CTC ≥ grade 1)

- autre maladie sévère non tumorale : insuffisance cardiaque congestive non

contrôlée, angine de poitrine, hypertension ou arythmie, antécédent de

maladie neurologique ou psychiatrique, infection active

21

3. EFFICACITE

a. Survie globale

La survie globale est l’intervalle de temps compris entre la date de

randomisation et la date du décès du patient, quelqu’en soit la cause, ou la dernière

date à laquelle le patient a été connu vivant.

b. Durée de contrôle de la maladie (DDC)

La DDC est l’intervalle de temps entre le début du traitement et l’arrêt pour

inefficacité, c'est-à-dire maladie progressive documentée pendant l’administration du

traitement de type FOLFOX 7. Les classiques survie sans récidive (SSR) et temps

jusqu’à progression (TTP) ne peuvent pas être utilisés dans cette étude puisque le

nombre de cycles de FOLFOX 7 est limité, et qu’il est réintroduit après progression

pendant l’entretien par LV5FU2s dans le bras 1, et pendant la pause thérapeutique

dans le bras 2.

Il est à noter que les patients ayant une réintroduction d’oxaliplatine :

- chez lesquels l’oxaliplatine peut être réintroduit après régression d’une

éventuelle neuropathie sensitive

- et qui ont une seconde réponse ou une stabilisation avec une mesure

tumorale inférieure à la mesure de départ,

DDC est la date de la deuxième (ou troisième …) progression documentée.

En l’absence de réponse objective ou de stabilisation des mesures tumorales

lors d’une réintroduction d’oxaliplatine, DDC est la date de la première progression

documentée.

Le décès d’un patient sera interprété comme un évènement de progression si

le décès survient avant une progression documentée de la maladie.

22

Différents schémas de progression et définition de DDC

Progression sous FOLFOX 7 :

DDC

progression

↓

FOLFOX x 6

Progression pendant réintroduction, ou réintroduction impossible :

DDC

progression progression

↓ ↓

FOLFOX x 6 LV5FU2s ou pause FOLFOX x 6

Maladie contrôlée (réponse ou stable) après réintroduction :

DDC

progression progression

↓ ↓

FOLFOX x 6 LV5FU2s ou pause FOLFOX x 6 FOLFOX x 6

23

c. Réponse

Le critère d’évaluation du taux de réponse tumorale utilisé dans cette étude est le

RECIST modifié (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Les détails sont

présentés dans l’annexe 2.

- réponse complète : disparition de toutes les lésions cibles

- réponse partielle : régression d’au moins 30% de la somme des plus grands

diamètres des lésions cibles, en prenant pour référence le plus grand diamètre

de l’évaluation initiale

- maladie progressive : progression d’au moins 20% de la somme des plus

grands diamètres des lésions cibles, en prenant pour référence la plus petite

somme des plus grands diamètres enregistrés depuis le début de l’étude, ou

l’apparition d’une ou plusieurs nouvelles lésions

- maladie stable : ni régression insuffisante pour parler de réponse partielle, ni

progression suffisante pour parler de maladie progressive, en prenant pour

référence la plus petite somme des plus grands diamètres depuis le début du

traitement

4. TOXICITE - TOLERANCE :

La toxicité sera évaluée selon le U.S. National Cancer Institute’s (NCI)

Common Toxicity Criteria (CTC). (Annexe 3)

5. QUALITE DE VIE : QOL

La qualité de vie sera évaluée par une échelle spécifique au traitement

évaluant la neurotoxicité résiduelle, et par une échelle générale, l’Euro QoL ou EQ-

5D.

Les questionnaires de qualités de vie devront être remplis dans les deux

groupes dès l’évaluation initiale, aux quatrième et sixième cycles, puis tous les six

cycles ou intervalles de trois mois.

24

L’évaluation de la neurotoxicité sera approchée par l’échelle Functionnal

Assessment of Cancer Therapy (FACT) Neurotoxicity module – version 4. (Annexe

6)

Cette échelle spécifique au traitement est un questionnaire composé de onze

items, qui peut être facilement rempli en moins de trois minutes sans aide extérieure.

On demande au patient d’entourer l’une des cinq réponses possibles de 0 à 4 (de pas

du tout à énormément) au sujet de son état lors des sept derniers jours, l’interrogeant

sur les points suivants : engourdissement ou picotement, inconfort, arthralgies,

crampes, faiblesse générale, acouphènes, troubles de l’audition, problème pour

boutonner ses vêtements, troubles de la sensibilité profonde (palper des petits objets),

troubles de la marche.

L’Euro QoL ou EQ-5D (annexe 4) est une échelle d’évaluation de l’état de

santé général du patient du jour même. Elle comprend cinq rubriques distinctes,

chacune composée de trois niveaux de réponse (mobilité, autonomie de la personne,

activités courantes, douleur/gêne, et anxiété/dépression). On demande au patient de

se situer sur une échelle verticale de vingt centimètres, allant de haut en bas de 100,

correspondant au meilleur état de santé imaginable, à 0 ou pire état de santé

imaginable. (Annexe 5)

6. EVALUATION PHARMACO-ECONOMIQUE

Une évaluation pharmaco-économique sera réalisée dans tous les pays

participants par une analyse de type coût-efficacité. L’évaluation du coût ne sera

basée que sur la comparaison des coûts médicaux directs entre les deux régimes de

traitement selon les perspectives du payeur.

Les paramètres devront être inscrits dans le bordereau de recueil des données

(CRF) dans tous les centres participants :

- ressources relatives au traitement : procédures, drogues, traitements pendant

chaque cycle

� chimiothérapie

� jours d’hospitalisation et nombre de consultations

25

� traitements préventifs des effets secondaires

- ressources relatives à la gestion de la toxicité :

� jours supplémentaires d’hospitalisation

� consultations supplémentaires chez le médecin généraliste ou le

spécialiste

� traitement des effets secondaires : transfusions, antibiotiques, facteurs de

croissance, anti-émétiques

- les données seront rassemblées dans deux CRF différents :

� le premier sera surtout porté sur la consommation des ressources propres

à chaque patient, par centre et par cycle. Il sera rempli par l’investigateur

et inclus dans le CRF clinique

� dans le second, propre à chaque centre, les données seront enregistrées

dans le service de pharmacie

7. EVALUATION PHARMACO-GENETIQUE

a. Base

- polymorphisme génétique de la réponse au 5FU : DPD, MTHFR, TS

� DihydroPyrimidine Deshydrogénase (DPD) : la DPD est l’enzyme clé du

catabolisme du 5-FU. Elle est fortement exprimée dans le foie, mais est

aussi active dans divers tissus tels que les cellules sanguines

mononucléées et les cellules tumorales. Il a été clairement démontré

qu’une activité faible de la DPD dans les cellules mononucléées est

associée à une concentration plasmatique de 5-FU élevée et donc d’effets

secondaires importants.

� MethylèneTétraHydrofolate Réductase (MTHFR) : l’inhibition optimale

de la thymidylate synthétase (TS) sous 5FU requiert des concentrations

intra-tumorales de 5,10-méthylènetétrahydrofolate élevées. Sachant que

l’enzyme MTHFR transforme de façon irréversible le 5,10-

méthylènetétrahydrofolate en 5-méthylènetétrahydrofolate, l’inhibition de

la TS devrait théoriquement être augmentée chez les patients présentant

un déficit en MTHFR.

26

� Thymidylate Synthase (TS) : la TS, enzyme cible du 5FU, est nécessaire à

la biosynthèse de l’ADN. On sait qu’une expression élevée de la TS

tumorale est liée à la résistance au 5-FU (54). Le polymorphisme du gène

TS en région 5’ se caractérise par la répétition d’une séquence de 28

paires de bases (pdb) en doublet (2R) ou en triplet (3R).

- polymorphisme génétique de la réponse à l’oxaliplatine : GSTπ, ERCC

La détoxication par la Glutathion Transférase π (GSTπ) et les enzymes de

réparation de l’ADN (famille ERCC) sont impliqués dans les mécanismes de

résistance des dérivés du platine.

� GSTπ : une étude récente, réalisée chez des patients atteints d’un cancer

colo-rectal avancé recevant un protocole de type FOLFOX, a montré que

le polymorphisme du codon 105 de la GSTπ avait une influence

significative sur la survie des patients.

� ERCC : des mutations d’un seul nucléotide ont été décrites sur les gènes

ERCC1 (mutation A→C en position 8092) et XPD ou ERCC2 (mutation

Lys→Gln en position 751).

Au total, la recherche de polymorphismes de DPD, MTHFR, TS, GSTπ,

ERCC1 et ERCC2 pourrait être réalisée chez les patients recevant la

combinaison 5FU – acide folinique – oxaliplatine. La mise en évidence d’une

relation significative entre de tels polymorphismes génétiques et l’efficacité

et/ou la toxicité du traitement pourrait conduire, dans le futur, à aider les

cliniciens dans le choix de la meilleure drogue pour un patient donné, s’aidant

des résultats biologiques, grâce à une simple et unique prise de sang.

b. Méthodologie

- prise de sang : un simple prélèvement sanguin non à jeûn de 8,5 ml sur tube

PAX GeneTM sera nécessaire (tube bleu, fourni par le Laboratoire

d’Oncopharmacologie du Centre Antoine Lacassagne, Nice). Le prélèvement

sera réalisé de préférence lors de l’évaluation de départ, soit avant le début du

27

traitement, bien qu’il puisse être réalisé à n’importe quel moment de l’étude

(y compris en cours de traitement). Ces tubes ne devront être ni congelés ni

centrifugés, mais seront conservés à +4°C, et transportés à température

ambiante (transport ne devant pas dépasser plus de 24 heures). L’intervalle

entre le prélèvement et l’analyse au Laboratoire d’Oncopharmacologie du

Centre Antoine Lacassagne devra être inférieur à six jours.

- analyse génotypique : le DNA sera extrait au Laboratoire

d’Oncopharmacologie en utilisant le kit PAX GeneTM Blood DNA

(PreAnalytix). Les polymorphismes génétiques seront analysés comme suit :

� DPD (slice site mutation) IVS14+1G>A : RFLP PCR

� Génotypes MTHFR 677 et 1298 : Melting curves analyses on LightCycler

(Roche)

� Génotypes TS 5’ et 3’ : PCR et migration sur gel

� 5’ TS SNIP (G→C on second repeat of 3R allele) : RFLP PCR

� Génotype GSTπ : RFLP PCR

� Génotypes ERCC1 et ERCC2 (XPD) : Melting curves analyses on

LightCycler (Roche)

- analyse des résultats : l’impact des polymorphismes génétiques ci-dessus sur

l’efficacité (réponse clinique) et la toxicité (en prenant le grade de toxicité

maximale pour chaque type de toxicité durant toute la durée du traitement)

sera analysé. Les statistiques seront réalisées sur SPSS software, par M.C.

Etienne-Grimaldi (Centre Antoine Lacassagne).

- aspects éthiques : selon les règles bioéthiques qui régissent de telles études

cliniques, les patients devront signer une lettre d’information spécifique, et un

consentement éclairé.

- aspects financiers : le coût des analyses génétiques, comme le coût des tubes

PAX GeneTM et leur transport, sera intégralement pris en charge par le

Laboratoire d’Oncopharmacologie, qui possède un budget spécial dédié à la

recherche pharmacogénétique (subvention National PHRC 2003-2005).

28

8. DUREE DE L’ETUDE

L’inclusion des patients devrait s’étaler sur 24 mois. Le premier patient

devrait être inclus en septembre 2003, et le dernier patient devrait être inclus en

septembre 2005. Le suivi continuera jusqu’au décès.

9. VALIDATION DE L’ETUDE

Un Comité Indépendant d’Organisation, se composant d’experts dans le

domaine du cancer colo-rectal, mais n’incluant pas de patients dans cette étude,

donnera son opinion sur l’arrêt ou la poursuite de cette étude, en se basant sur

l’ensemble des données disponibles.

29

B. TRAITEMENT

1. CHIMIOTHERAPIE

La première administration du traitement protocolaire doit être planifiée dans

les sept jours suivants la randomisation.

Dans les deux bras, la décision d’arrêt, de poursuite ou de réintroduction du

traitement sera guidée par la formule exacte de réintroduction du FOLFOX (cf.

formule exacte) ou en cas de symptômes en relation avec la tumeur. (Annexe 7)

La formule exacte pour anticiper la réintroduction est la suivante :

TM (Tumor Measure) = mesure de la tumeur à l’évaluation n

TMn+1 < TM initiale

(TMn)² / TMn-1 < TM initial

30

Durée de contrôle de la maladie (DDC) : définition selon la situation. (PR : réponse partielle, PD : progession)

A : Première progression pendant la pause ou l’entretien. Réintroduction : répondeur ou stable. Deuxième progression à distance de la réintroduction.

DDC = PFS + PFS à la réintroduction B : Première progression pendant la pause ou l’entretien. Réintroduction : progression.

DDC = PFS C : Progression lors des 6 premiers cycles de FOLFOX.

DDC = PFS

FOLFOX

Baseline PD PR/Stable PD

Entretien ou pause

DDC

PFS PFSreintroduction

FOLFOX

Baseline PD PD

Entretien ou pause

DDC

PFS PFSreintroduction

FOLFOX

Baseline PD

DDC

PFS

FOLFOX

FOLFOXA

C

B

31

a. Bras 1 : OPTIMOX 1

FOLFOX 7 modifié

J1 J2

LV 2-h perfusion

400 mg/m²

5FU 46-h perfusion

3000 mg/m²

Oxaliplatine 2-h

perfusion

100 mg/m²

Pas de bolus de 5FU

J1 :

H0 Oxaliplatine 100 mg/m² dans 250 ml de glucose 5%, perfusion de 2 heures

H0 LV 400 mg/m² (forme racémique l + d ; ou forme l 200 mg/m²) dans 250 ml

de glucose 5%, perfusion de 2 heures

H + 2 5FU en perfusion continue 3000 mg/m², sur 46 heures

Fin du cycle : J14

Cycles 1 à 6, et 6 cycles supplémentaires selon les critères de réintroduction du

FOLFOX (cf. formule exacte) ou en cas de symptôme en rapport avec la maladie.

Chirurgie

CR/PR

Stable

FOLFOX

CT 2ème ligne

(CPT-11)

FOLFOX

(TMn)²/TMn-1≥≥≥≥TM baseline

Bras 1 (OPTIMOX1)

CR/PR

SD

PD

x 6

x 6

Evaluation cycle 4 - 6 puis tous les 2 mois

TM: Mesure Tumorale

PD

LV5FU2s

32

LV5FU2 simplifié (entretien)

5FU bolus 400 mg/m²

J1 ↓ J2

LV 2-h perfusion

400 mg/m²

5FU 46-h perfusion

3000 mg/m²

J1 :

H0 LV 400 mg/m² (forme racémique l + d, ou forme l 200 mg/m²), dans 250 ml

de glucose 5%, perfusion de 2 heures

H + 2 5FU bolus 400 mg/m²

H + 2 5FU en perfusion continue 3000 mg/m², perfusion de 46 heures

Fin du cycle : J14

Cycles 7 jusqu’à réintroduction, calculée selon les critères de réintroduction du

FOLFOX (cf. formule exacte) ou en cas de symptômes en rapport avec la maladie

33

b. Bras 2 : OPTIMOX 2

Chirurgie

CR/PR

Stable

FOLFOX

FOLFOX

(TMn)²/TMn-1 ≥≥≥≥ TM baseline

Bras 2 (OPTIMOX2)

CR/PR

SD

PD

x 6

x 6

Evaluation cycle 4 - 6 puis tous les 2 moisstop

TM : Mesure Tumorale

PD CT 2ème ligne

(CPT-11)

FOLFOX 7 modifié

J1 J2

LV 2-h perfusion

400 mg/m²

5FU 46-h perfusion

3000 mg/m²

Oxaliplatine 2-h

perfusion

100 mg/m²

Pas de bolus de 5FU

J1 :

H0 Oxaliplatine 100 mg/m² dans 250 ml de glucose 5%, perfusion de 2 heures

H0 LV 400 mg/m² (forme racémique l + d ; ou forme l 200 mg/m²) dans 250 ml

de glucose 5%, perfusion de 2 heures

H + 2 5FU en perfusion continue 3000 mg/m², sur 46 heures

Fin du cycle : J14

Cycles 1 à 6, et 6 cycles supplémentaires selon les critères de réintroduction du

FOLFOX (cf. formule exacte) ou en cas de symptôme en rapport avec la maladie.

34

2. MODIFICATIONS DU SCHEMA D’ADMINISTRATION ET DE LA

POSOLOGIE DES DROGUES

La toxicité de chaque cycle doit être répertoriée avant l’administration du

prochain cycle, et gradé selon le NCI-CTC. (Annexe 3)

En cas de toxicité non répertoriée dans cette échelle, l’échelle de

classification utilisée sera : faible / modéré / sévère.

a. Modification du schéma d’administration

Le traitement pourra être reporté jusqu’à 2 semaines tant que :

- polynucléaires neutrophiles > 1,5.109 /l, plaquettes > 75.109 /l

- récupération d’une stomatite ou diarrhée NCI Grade ≤ 2, toxicité cutanée NCI

Grade ≤ 2, autre toxicité NCI Grade ≤ 2

Si le traitement doit être reporté plus de 2 semaines pour toxicité, le patient doit

être sorti d’étude pour toxicité.

b. Modification de la durée de perfusion d’oxaliplatine

En cas de suspicion d’allergie NCI Grade ≤ 2, ou en cas de laryngospasme, la

durée de perfusion de l’oxaliplatine devra être augmentée de 2 à 6 heures.

c. Modification des doses

FOLFOX 7 modifié : 5FU, oxaliplatine

Il n’y a pas de bolus de 5FU. La modification des doses se fera en fonction de

la plus grande toxicité observée.

La diminution des doses de 5FU et/ou d’oxaliplatine se fera lors du prochain

cycle de chimiothérapie.

- 5FU : diminution de la perfusion continue de 3000 à 2400 mg/m² en cas de

toxicité NCI Grade 3 ou 4 parmi les suivantes : stomatite, diarrhée,

neutropénie, thrombopénie, toxicité cutanée, ou de toute autre toxicité de

grade 3 touchant un organe majeur, et imputable au 5FU. En cas de toxicité

cardiaque de grade ≥ 2, 5FU et LV seront interrompus définitivement et le

patient sera sorti de l’étude pour toxicité.

- Oxaliplatine : diminution de 100 à 85 mg/m² par cycle en cas de neutropénie

de grade 3 ou 4, de thrombopénie de grade ≥ 2, de diarrhée ou stomatite de

35

grade ≥ 3, ou de toute autre toxicité de grade 3 touchant un organe majeur, et

imputable au 5FU. La dose d’oxaliplatine devra aussi être réduite lors du

prochain cycle en fonction du type de neuropathie périphérique sensitive

observée après introduction de l’oxaliplatine :

� diminution de 100 à 85 mg/ m² par cycle en cas de paresthésies non

persistantes entre 2 cycles, ou de paresthésies douloureuses

� arrêt de l’administration d’oxaliplatine jusqu’à l’amélioration des

symptômes en cas de paresthésies douloureuses persistantes, ou en cas de

gêne fonctionnelle persistante entre 2 cycles (≥ 14 jours)

� un traitement symptomatique non expérimental de dysesthésies ou de

neuropathie sensitive est autorisé (calcium, magnésium)

Modification des doses d’oxaliplatine (mg/m²/cycle)

Durée

Type de toxicité ≤ 7 jours

Transitoire

> 7 jours, < 14 jours Persistant entre 2 cycles

Dysesthésie au

froid aucune aucune aucune

Paresthésies

faibles aucune aucune aucune

Paresthésies

douloureuses aucune 85

arrêt jusqu’à amélioration,

puis reprise à 85

Paresthésies avec

gêne fonctionnelle aucune 85

arrêt jusqu’à amélioration,

puis reprise à 85

FOLFOX 7 modifié – Modifications des doses d’oxaliplatine lors du prochain

cycle en cas de neuropathie périphérique sensitive

36

LV5FU2 simplifié

La modification des doses se fera en fonction de la plus grande toxicité

observée.

La diminution des doses de 5FU doit être réalisée lors du cycle suivant celui

où la toxicité est observée : diminution de la perfusion continue de 5FU de 3000 à

2400 mg/m² et arrêt du bolus de 5FU en cas de toxicité NCI Grade 3 ou 4 parmi les

suivantes : stomatite, diarrhée, neutropénie, thrombopénie, toxicité cutanée, ou de

toute autre toxicité de grade 3 touchant un organe majeur, et imputable au 5FU. En

cas de toxicité cardiaque de grade ≥ 2, 5FU et LV seront interrompus définitivement

et le patient sera sorti de l’étude pour toxicité.

Il n’est pas autorisé de reprendre la posologie initiale après réduction des

doses pour toxicité.

37

Doses initiales (mg/m²/cycle)

3000 100

Modification des doses

Type de toxicité

Grade NCI CTC

(neuropathie exclue) 5FU continu Oxaliplatine

Hémoglobine aucune aucune

Globules blancs aucune aucune

Neutrophiles G 3-4

Plaquettes G 2-4 2400 85

Nausées /

Vomissements G4

malgré pré-médication

oxaliplatine 85 mg/m² avec traitement anti-émétique

adapté, sortie d’étude en cas de toxicité intolérable

Diarrhée G 3-4 2400 85

Stomatite G 3-4 2400 85

Cardiaque > G1 arrêt du traitement, sortie d’étude pour toxicité.

Cutanée G 3-4 2400 aucune

Allergie contact du coordonnateur médical pour chaque cas.

Neuro-cérébelleuse arrêt du traitement, sortie d’étude pour toxicité.

Neuropathie aucune cf. ci-dessus

Alopécie aucune aucune

Réaction locale aucune aucune

Autre toxicité relative

au traitement :

- G 1 ou 2

- G3

- G4

aucune

2400

arrêt

aucune

85

arrêt

FOLFOX 7 modifié – Résumé des modifications de doses lors du prochain cycle

en cas de toxicité.

38

Doses initiales (mg/m²/ cycle)

400 3000

Modifications des doses

Type de toxicité

Grade NCI CTC

(neuropathie sensitive exclue) 5FU bolus 5FU continu

Hémoglobine aucune aucune

Globules blancs aucune aucune

Neutrophiles / Plaquettes G 3-4 arrêt 2400

Nausées / Vomissements G4

malgré pré-médication

oxaliplatine 85 mg/m² avec traitement anti-

émétique adapté, sortie d’étude en cas de toxicité

intolérable

Diarrhée G 3-4 arrêt 2400

Stomatite G 3-4 arrêt 2400

Cardiaque > G1 arrêt du traitement, sortie d’étude pour toxicité.

Cutanée G 3-4 arrêt 2400

Allergie contact du coordonnateur médical pour chaque

cas.

Neuro-cérébelleuse arrêt du traitement, sortie d’étude pour toxicité.

Alopécie aucune aucune

Réaction locale aucune aucune

Autre toxicité relative au

traitement :

- G 1 ou 2

- G3

- G4

aucune

arrêt

arrêt

aucune

2400

arrêt

LV5FU2 simplifié – Modifications des doses lors du prochain cycle en cas de

toxicité.

39

3. TRAITEMENT CONCOMITANT

a. Prémédication

La pré-médication pour nausées et vomissements comprend les inhibiteurs de

la 5-HT3 et les corticoïdes.

La prévention de l’alopécie par les casques réfrigérants ou des stomatites par

des rinçages de bouche avec de la glace n’est pas autorisée (risque de dysesthésies

pharyngo-laryngées).

b. Prise en charge des effets secondaires

Une diarrhée peut être délétère et, dans de rares cas, létale.

Les recommandations de l’ASCO pour le traitement des diarrhées chimio-

induites sont résumées ci-dessous (Walder 1998).

Les traitements pharmacologiques possibles sont :

- lopéramide : dose initiale de 4 mg, suivi de 2 mg toutes les 4 heures

(efficacité est modérée)

- la clonidine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, et les antagonistes de la

sérotonine ont montré une efficacité dans le traitement de la diarrhée avec

inflammation intestinale

- octréotide : efficacité démontrée dans le traitement de la diarrhée induite par

les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, en augmentant

progressivement les doses de 100 µg x 2/jour à 500 µg x 3/jour, avec une

dose maximale tolérée de 2000 µg x 3/jour, en perfusion continue ou

injection sous-cutanée, pendant 5 jours

c. Médicaments concomitants

Les agents anti-cancéreux et la radiothérapie ne sont pas autorisés pendant

l’étude. Les patients ne doivent pas participer à un autre essai clinique pendant

l’étude.

40

d. Chirurgie

La résection chirurgicale des lésions est autorisée selon les conditions suivantes :

- évaluation de la réponse tumorale réalisée après au moins 6 cycles de

chimiothérapie

- intention d’obtenir une résection chirurgicale complète

- chimiothérapie post-opératoire obligatoire par LV5FU2s quelque soit le bras

de traitement, avec un minimum de 12 cycles (6 mois)

- l’administration des drogues ne doit pas être interrompue plus de 6 semaines

pour la réalisation d’une chirurgie d’exérèse. Une interruption de plus de 6

semaines entre le dernier cycle de chimiothérapie avant chirurgie et le

premier après chirurgie doit faire sortir le patient de l’étude

- En cas de récidive post-opératoire, le patient reste dans l’étude et reçoit le

traitement approprié

Chirurgie

CR/PR

Stable

FOLFOX

CT 2éme ligne(CPT-11)FOLFOX

OPTIMOX1&2 Chirurgie

Evaluation cycle 4 - 6 puis tous les 6 cycles

x 6

progression

LV5FU2s x12

x 6

progression

41

4. DUREE DU TRAITEMENT

La chimiothérapie sera administrée toutes les deux semaines dans les deux

bras, jusqu’à échec du traitement, comme il a été défini précédemment, ou jusqu’à la

survenue d’une toxicité majeure.

5. LES DROGUES

Oxaliplatine

Chaque flacon contient 50 ou 100 mg d’oxaliplatine, ayant l’aspect d’une

poudre cristalline blanche lyophilisée, reconstitué avec de l’eau stérile pour

préparation injectable (10 à 20 ml), avec un pH compris entre 4,8 et 5,7. La dose

totale d’oxaliplatine pour chaque patient est transférée du flacon dans la poche de

chimiothérapie, avec 250 ml de dextrose 5%, et doit être administrée en perfusion sur

2 heures, avant la perfusion de 5FU et de LV.

Incompatibilités

L’oxaliplatine ne doit être mis en contact ni avec un milieu alcalin (comme

les solutions basiques de 5FU, le tris-hydroxyméthyl-aminométhane (THAM)), ni

avec des aiguilles ou des sets de perfusion IV contenant de l’aluminium, dégradant

l’oxaliplatine.

Conservation et utilisation

La poudre lyophilisée peut être conservée pendant trois ans, à température

ambiante dans l’emballage d’origine. Sur le plan microbiologique et chimique, la

solution reconstituée dans le flacon d’origine doit être diluée immédiatement.

La solution pour perfusion est stable sur le plan physico-chimique pendant 24

heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C. Sur le plan

microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

Si l'utilisation n'est pas immédiate, les conditions et durée de conservation avant

utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur, la durée de conservation ne devant

pas excéder 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C, sauf si la

dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

42

La reconstitution ou la dilution finale ne doivent jamais être réalisées avec

des solutions de NaCl.

5FU et leucovorine (LV)

5FU et LV sont des produits maintenant bien connus, commercialisés et utilisés

dans cette indication. Ils seront administrés selon les procédures standard. LV peut

être administrée simultanément avec l’oxaliplatine, mais dans ce cas, doit être

perfusée sur la partie distale de la tubulure de l’oxaliplatine, ou sur une tubulure

indépendante.

C. EVALUATIONS INITIALE ET EN COURS DE TRAITEMENT

1. PROGRAMME DE CONSULTATIONS ET PROCEDURE DE SELECTION

Après un premier entretien, le patient et l’investigateur signeront un

consentement éclairé. L’investigateur devra réaliser une évaluation clinique et

biologique 7 jours avant le début du traitement. Les points suivants seront notés :

- antécédents médicaux, histoire de la maladie actuelle, taille

- antécédent de chimiothérapie adjuvante (type, date du dernier cycle)

- état général : indice de performance OMS (Annexe 1)

- examen clinique, poids

- bilan biologique : NFS (Hb, GB, PNN, plaquettes), créatininémie,

phosphatases alcalines (PAL), bilirubine totale, aspartate amino-transférase

(ASAT), alanine amino-transférase (ALAT), LDH

- Antigène Carcino-Embryonnaire (ACE)

Si les caractéristiques du patient correspondent aux critères cliniques et

biologiques nécessaires à l’inclusion, celle-ci est confirmée par l’attribution d’un

numéro d’identification par le sponsor de l’étude.

43

2. CALENDRIER

- consentement éclairé signé : à l’inclusion (annexes « lettre d’information au

patient », et « formulaire de consentement éclairé »)

- examen clinique (dont examen neurologique) : à l’inclusion, avant chaque

cycle, puis tous les 2 mois

- NFS, plaquettes : à l’inclusion, avant chaque cycle

- PAL, bilirubine totale, ASAT, ALAT, créatininémie : à l’inclusion, cycles 4

et 6, puis tous les 2 mois

- radio ou scanner du thorax : à l’inclusion, cycles 4 et 6, puis tous les 2 mois

- scanner abdomino-pelvien : à l’inclusion, cycles 4 et 6, puis tous les 2 mois

- ACE : à l’inclusion, cycles 4 et 6, puis tous les 2 mois

- QoL : à l’inclusion, cycles 4 et 6, puis tous les 2 mois

La chimiothérapie sera administrée toutes les 2 semaines dans les deux bras

jusqu’à l’échec du traitement ou toxicité majeure.

L’évaluation des patients en cours de traitement se fera dans les 28 jours suivants

le dernier cycle. Après la fin du traitement, tous les patients seront suivis tous les

trois mois.

Certaines situations (progression précoce) devront nécessiter une évaluation

anticipée, programmée par l’investigateur.

3. ACHEVEMENT DE L’ETUDE

Les patients recevront le traitement jusqu’à son inefficacité ou toxicité dose

limitante.

4. CHIMIOTHERAPIE POST-ESSAI

Les patients progressifs recevront une deuxième ligne de chimiothérapie à base

d’irinotécan. Le protocole choisi par l’investigateur sera celui le plus utilisé dans son

44

centre. Il sera alors noté le type de traitement (nom de l’association ou

monothérapie), la date de début et la meilleure réponse obtenue.

D. EVENEMENTS INDESIRABLES

1. SURVEILLANCE DES EVENEMENTS INDESIRABLES

a. Définitions

Un évènement indésirable peut être observé chez tout patient à qui il a été

administré un produit pharmaceutique, sans qu’il n’y ait nécessairement de relation

de cause à effet avec ce traitement.

Un évènement indésirable grave peut être :

- le décès du patient

- la mise en jeu du pronostic vital

- le recours à l’hospitalisation ou le prolongement de la durée d’hospitalisation

- invalidité / incapacité

- une anomalie congénitale

La décision de considérer tout autre évènement médical sérieux comme grave

découlera d’un raisonnement médical et scientifique.

b. Recensement et rapport

- non sévères : tout évènement indésirable non grave doit être recensé dans le

CRF

- sévères : conduite à tenir

� remplir la déclaration d’évènement indésirable grave (Art L.209-12, Code

de la Santé Publique), indépendante du CRF.

� envoyer cette déclaration datée et signée dans les 24 heures au promoteur

45

� téléphoner immédiatement au promoteur en cas de décès ou de mise en

jeu du pronostic vital (n° de téléphone inscrit sur la première page du

protocole)

� fournir une photocopie des examens réalisés (préciser les valeurs de

référence pour les examens biologiques)

c. Suivi

Les patients sortis d’étude pour tout évènement indésirable continueront à

être suivi au moins jusqu’à ce que les résultats soient déterminés.

En cas d’évènement indésirable grave, le patient sera surveillé jusqu’à

guérison clinique complète et que les différents examens biologiques soient

redevenus normaux, ou que la progression soit stabilisée. Ceci implique que le

patient continue à être suivi après qu’il soit sorti d’étude.

2. MESURES DE PRECAUTION SPECIFIQUES DE L’ETUDE

Une attention particulière sera portée à la neurotoxicité de l’oxaliplatine pendant

la phase de traitement, mais aussi pendant le suivi (réversibilité des symptômes).

E. ARRET PREMATURE DE L’ETUDE

1. CIRCONSTANCES

Les critères de sortie d’étude sont :

- décès

- échec du traitement (progression sous FOLFOX 7)

- toxicité limitante (cf. tableaux 2 et 3)

- problème médical intercurrent

- non compliance

46

- désir du patient

- interruption du traitement supérieure à 6 semaines pour chirurgie

- décision médicale

En cas de progression, celle-ci devra être datée et documentée dans le CRF. Le

suivi après traitement devra tout de même se poursuivre jusqu’au décès du patient.

Si le patient désire quitter l’étude, la raison exacte et la date du départ devront

être reportées dans le CRF. Toutes les données relatives à l’étude collectées dans le

CRF seront transmises au promoteur.

2. REMPLACEMENT DES PATIENTS

Le remplacement des patients est autorisé dans cette étude, afin d’atteindre le

nombre souhaité de patients évaluables.

F. MONITORING

L’investigateur autorisera le promoteur à examiner les CRF de chaque patient à

intervalles de temps réguliers (habituellement toutes les quatre à six semaines). Une

fois le traitement terminé, les patients seront suivis au moins tous les trois mois

jusqu’à leur décès.

Dans certains cas, le promoteur peut être amené à demander à l’investigateur

l’ensemble des documents sources, voire même un complément d’informations

concernant le patient, en prenant soin de garder son anonymat (l’identité du patient

sera substituée par ses initiales et son numéro d’identification).

Les examens d’imagerie diagnostiques (radio de thorax, scanner, IRM, ou

autre) de chaque patient, utilisés pour l’évaluation de la réponse tumorale, devront

être disponibles pour consultation par le promoteur.

47

G. CONSIDERATIONS STATISTIQUES ET ANALYSE DES DONNEES

1. RANDOMISATION

La randomisation sera réalisée en utilisant la technique de minimisation,

stratifiant les patients par centre, indice de performance (0-1 versus 2), le nombre de

sites métastatiques (1 versus > 1), âge (18-50 versus 51-75 versus 76-80),

chimiothérapie adjuvante et PAL initiales (≤ 3N versus > 3-5N).

Une randomisation centralisée déterminera le bras de traitement par téléphone

et fax, après que l’investigateur ait transmis les informations suivantes : nom du

centre et médecin responsable, identification anonyme du patient (trois premières

lettres du nom puis du prénom), date de naissance, sexe, et les éléments de

stratification.

2. TAILLE DE L’ECHANTILLON

La taille de l’échantillon est calculée pour répondre à l’objectif principal de

l’étude, qui est de démontrer que, dans le cancer colo-rectal métastatique, le

traitement testé permet une augmentation de la durée de contrôle de la maladie

(DDC) d’environ 15%, en le comparant avec le traitement de référence.

En supposant que la DDC a une distribution exponentielle, et que la DDC

moyenne est de 9 mois dans le bras contrôle, un total de 280 patients sera nécessaire

pour obtenir, avec une probabilité de 90%, une amélioration de 15% dans le bras

d’investigation, pour un risque d’erreur de 5%.

La taille du nouvel échantillon est basée sur les observations suivantes :

- la randomisation est stratifiée de façon à assurer une balance des facteurs

pronostics dans les deux bras, qui rendent habituellement les patients

inéligibles (âge > 75 ans, PAL > 3N). La première analyse de l’étude sera

réalisée à partir de l’ensemble des patients randomisés, mais les résultats

seront présentés aussi sans les patients « inéligibles ». Dans l’étude

48

OPTIMOX 1, il y avait 7% de patients inéligibles (10 / 150). La taille de

l’échantillon est calculée pour obtenir une puissance de 90% pour les patients

éligibles, et donc majorée de 7% pour prendre en compte les patients

inéligibles.

- Pour l’analyse finale de l’étude, le nombre de patients éligibles est de 560, et

le nombre de total de patients est de 600.

L’analyse intermédiaire sera réalisée après inclusion de 200 patients, et sera

soumise à un comité d’experts indépendant pour vérifier que les pauses

thérapeutiques n’entraînent pas de réduction significative de la survie sans

progression dans le bras d’investigation (< 6 semaines).

3. SAISIE DES DONNEES

Deux personnes expérimentées seront chargées de saisir les informations dans

une base de donnée pendant le déroulement de l’étude. Les vérifications seront

conduites sur l’ensemble des données saisies (limites, codages, données manquantes,

cohérence des données).

Toutes les données à contrôler ou à compléter seront listées pour vérifications

supplémentaires sur site par le promoteur de l’étude.

4. TRAITEMENT DES DONNEES

Les données de laboratoire seront évaluées selon le pire grade CTC par cycle.

Les évènements indésirables et les traitements concomitants seront codés.

5. CRITERES DE SELECTION DES PATIENTS POUR L’ANALYSE

a. Faisabilité

Tous les patients inclus ayant reçu un des traitements seront analysés pour

évaluation de la faisabilité.

49

b. Efficacité

Les analyses seront conduites selon deux séries de patients : l’une en

intention de traiter, l’autre en efficacité (per protocol).

L’analyse en intention de traiter sera conduite sur l’ensemble des patients

inclus, qu’ils aient ou non reçu le traitement qu’il leur était attribué, et

indifféremment des déviations de protocole.

Une analyse en efficacité ne sera conduite que sur les patients qui ne répondront

à aucune des conditions suivantes :

- patient inéligible : patient ne remplissant pas tous les critères d’inclusion

précédemment décrits.

- traitement concomitant : les patients doivent être en première ligne de

traitement de leur maladie métastatique, et donc n’avoir reçu précédemment

aucune chimiothérapie (en dehors du traitement adjuvant).

- jugement insuffisant : patient n’ayant jamais eu d’évaluation avant d’arrêter

le traitement (pour autres raisons que maladie maligne ou toxicité).

6. ANALYSE INTERMEDIAIRE DE FAISABILITE

Les analyses de faisabilité seront réalisées après inclusion des 200 premiers

patients. Si une différence majeure était découverte entre les deux groupes de

patients, les données seraient revues par un Comité Indépendant d’Analyse des

données, qui conseillera l’arrêt ou la poursuite de l’étude.

7. ANALYSE STATISTIQUE FINALE

a. Caractéristiques initiales

La disposition des patients sera présentée par centre et surtout par bras de

traitement, selon qu’ils soient inclus, traités, sortis d’étude, pour l’évaluation de

l’efficacité et de la faisabilité.

50

b. Analyse de l’efficacité

La durée de contrôle de la maladie (DDC) et la survie globale seront étudiées

selon la méthode de Kaplan et Meier pour la comparaison des deux bras de

traitement, en utilisant le test du log-rank et le test de Wilcoxon.

Le taux de réponse par bras de traitement sera présenté selon une distribution

binomiale, avec un intervalle de confiance (IC) de 95%. Les deux traitements seront

comparés en utilisant le test du χ².

c. Analyse de faisabilité : évènements indésirables

Les fréquences des évènements indésirables seront rassemblées par organe et

par type, et comparées entre les deux bras de traitement par le test du χ², ou

lorsqu’elles seront trop faibles, par le test de Fischer.

Les arrêts de traitement dus aux évènements indésirables seront comparés

dans les deux bras de traitement par le test du χ².

H. INVESTIGATEURS ET SPONSORS

1. COMITE D’ETHIQUE

Le protocole de l’étude et le formulaire de consentement éclairé ont reçu

l’approbation du Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche

Biomédicale (CCPPRB) de la Pitié Salpetrière, conformément à la déclaration

d’Helsinki (Annexe 10), avant toute inclusion de patient. Le promoteur doit être en

possession du document d’approbation du protocole d’étude par le CCPPRB avant le

début des inclusions. Les modifications éventuelles de protocole sont sujettes aux

mêmes exigences.

L’investigateur principal doit informer le CCPPRB de la fin de l’étude. Tout

évènement indésirable grave ou inattendu qui puisse affecter la sécurité du patient

doit être rapporté au CCPPRB par l’investigateur.

51

2. CONSENTEMENT ECLAIRE

Un consentement éclairé signé doit être obtenu de chaque patient avant son

inclusion dans l’étude. L’investigateur donnera au patient une information orale et

écrite concernant la nature et la durée de l’étude. (Annexe 8) Un temps nécessaire de

réflexion sur les risques de cette étude sera accordé au patient. Aucune procédure de

l’étude ne pourra avoir lieu avant la signature par le patient d’un consentement

éclairé dans une langue qui lui sera compréhensible. (Annexe 9)

Ce document sera signé en deux exemplaires : le premier sera remis au

patient, l’autre sera conservé sur site.

3. DECLARATION D’HELSINKI

Le promoteur certifie que cette étude est réalisée en accord avec la

déclaration d’Helsinki de Juin 1964. (Annexe 10)

4. ASSURANCE RESPONSABILITE

Le promoteur de cet essai a souscrit une assurance pour la durée de l’essai.

5. INFORMATION ET CASE REPORT FORMS (CRFS)

Un bordereau de recueil (CRF) est prévu par patient, afin de recueillir de

façon prospective et concomitante des informations sur l’efficacité des traitements

utilisés. Les informations résultant du déroulement du protocole seront recensées sur

les CRFs fournis par le promoteur.

Les CRFs seront remplis par l’investigateur, ou un représentant cliniquement

responsable du patient pendant la durée de l’étude. Toute correction apportée sur le

CRF doit rester lisible.

L’investigateur devra remettre au promoteur un CRF complété par patient.

52

6. CLASSEMENT

L’investigateur gardera l’ensemble des documents se rapportant à l’étude, et

notamment une copie de chaque CRF, des comptes-rendus de consultations, des

examens biologiques, du formulaire de consentement éclairé, des tableaux

d’administration des drogues, des rapports de survenue d’évènements indésirables,

des informations concernant les sorties d’essai prématurées, et toute autre

informations pertinentes, comme les lettres ou documents administratifs échangés

entre le promoteur et un centre d’étude.

Tous ces documents devront être gardés par l’investigateur pendant au moins

quinze ans après l’arrêt de l’étude.

Afin d’éviter toute erreur possible, l’investigateur devra contacter le

promoteur avant de détruire ces documents, ou le tenir au courant de toute perte

éventuelle.

7. DEVIATIONS DU PROTOCOLE

L’investigateur ne pourra dévier du protocole sans la permission écrite du

promoteur. En situation d’urgence, toute décision de l’investigateur découlera de son

raisonnement médical, avec pour objectif la mise hors de danger du patient. Le

promoteur sera alors informé du type de l’urgence et de la décision finalement prise.

Tout changement permanent dans le déroulement de l’étude exigera une modification

du protocole, qui sera soumise au promoteur avant de prendre effet. Si celle-ci

implique un changement dans le traitement ou dans le mode d’évaluation, une

nouvelle version du consentement éclairé devra être préparée et soumise pour

validation. Le promoteur assure la responsabilité civile d’un évènement résultant

d’une modification du protocole, seulement si celle-ci a été approuvée par écrit par

lui-même.

53

8. LE CONTROLE DE L’ETUDE

Les visites de contrôle donneront au promoteur la possibilité d’évaluer l’état

d’avancement de l’étude, de vérifier l’exactitude et la mise à jour des CRFs, de

s’assurer du respect des règles établies, et de corriger les erreurs du CRF en se basant

sur les documents source. L’investigateur permettra au promoteur de passer en revue

l’ensemble des CRF pendant et après l’étude, lors de rendez-vous programmés. Les

CRF doivent être mis à jour avant la visite du promoteur.

9. AUDITS

Durant l’étude, les personnes appartenant à l’équipe du promoteur visiteront

le site de l’investigateur pour un audit de l’étude. L’objectif de cette visite est de

vérifier que l’étude réponde aux Recommandations de Pratique Clinique. Avant de

mener un audit, le promoteur devra contacter l’investigateur pour planifier une

rencontre.

10. INSPECTION PAR UNE AGENCE REGULATRICE

Durant l’étude, une agence régulatrice visant à inspecter l’étude pourra visiter

l’investigateur.

L’objectif de cette inspection est de vérifier le respect des Recommandations

de Pratique Clinique. L’investigateur et ses collaborateurs sont tenus de coopérer

avec les agents d’audit, et de leur faciliter l’accès aux documents de l’étude,

spécialement les CRF et les dossiers médicaux des patients. Si l’inspection est

annoncée suffisamment à l’avance, l’investigateur doit en avertir le promoteur, qui

sera tenu d’y assister.

54

11. PUBLICATIONS

Toute publication ou communication scientifique relative à cette étude ne

seront autorisées qu’après que le manuscrit ait été revu par le sponsor. Les

investigateurs qui incluent 5% ou plus des patients dans l’étude seront répertoriés

parmi les auteurs. Aucune publication ne sera autorisée avant la première

publication, décidée d’un commun accord entre le coordinateur de l’étude,

l’investigateur et le promoteur.

55

III. RESULTATS

A. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS

De Janvier 2004 à Mai 2005, 150 patients ont été randomisés dans 12 centres en

France.

Sept patients sont inéligibles : cinq dans le bras 1 (3 pour PAL>5N, 1 pour

âge>80 ans, 1 patient ayant été opéré de ses métastases avant randomisation) et deux

dans le bras 2 (1 pour précédente chimiothérapie moins de 6 mois avant

randomisation, 1 patient pour PAL>5N). Six de ces patients ont tout de même reçu

un traitement.

Deux des 150 patients inclus sont sortis d’étude après randomisation pour

convenance personnelle, et n’ont donc reçu aucun traitement (1 patient dans chaque

bras).

Les caractéristiques des 150 patients inclus, 80 dans le bras 1 et 70 dans le bras 2,

sont présentées dans le tableau 1. Les caractéristiques des patients des bras 1 et 2

étaient similaires, et les deux groupes de traitement sont donc comparables.

Pour cette analyse intermédiaire, le suivi moyen est de 9,5 mois (38 semaines).

56

B. DUREE DE CONTROLE DE LA MALADIE (DDC) ET SURVIE SANS

PROGRESSION (PFS)

DDC

La médiane de la durée de contrôle de la maladie (DDC) est de 10,3 mois (41

semaines) dans le bras entretien, et de 9 mois (36 semaines) dans le bras pause (p =

0,34). (Figure 1)

PFS

La médiane de la survie sans progression est de 9 mois (36 semaines) dans le

bras 1, et de 6,3 mois (25 semaines) dans le bras 2 (p = 0,0064). (Figure 2)

La médiane de la survie sans progression à la réintroduction est de 3,8 mois

(15 semaines) dans le bras 1, et de 4,8 mois (19 semaines) dans le bras 2 (p = 0,75).

(Figure 3)

C. REPONSE TUMORALE

Taux de réponse après L1 (six premiers cycles de FOLFOX7) : bras1 versus bras 2

- Réponse objective (réponses complète et partielle) : 59,5% vs 56,5% (p = ns)

- Non progressifs : 81,8% vs 94,2% (p = ns)

Taux de réponse après la première réintroduction d’oxaliplatine :

- Réponse objective : 20% vs 9,4% (p = ns)

- Non progressifs : 50% vs 56,3% (p = ns)

Les taux de réponse tumorale aux six premiers cycles de FOLFOX 7 (L1) et à la

réintroduction sont présentés dans le tableau suivant par bras de traitement.

57

L1 : fin du FOLFOX7 Réintroduction 1

Bras 1

n = 79

Bras 2

n = 69

Bras 1

n = 20

Bras 2

n = 32

TAUX DE

REPONSE TUMORALE

n % n % n % n %

Taux de

réponse objective (RO) 47 59,5 39 56,5 4 20 3 9,4

Réponse complète 2 2,5 2 3 0 0 0 0

Réponse partielle 45 57 37 53,6 4 20 3 9,4

Stabilité (SD) 18 22,3 26 37,7 6 30 15 46,9

Progression (PD) 8 10,1 4 5,8 9 45 11 34,4

Non évaluable 0 0 0 0 0 0 1 3,1

Non applicable 1 1,3 0 0 0 0 1 3,1

Evaluation à venir 4 5 0 0 1 5 1 3,1

Taux de réponse tumorale dans les bras 1 et 2 sous L1 et réintro1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

RO SD Non PD PD RO SD Non PD PD

Type de réponse

Bras 1 : Entretien Bras 2 : Pause

Taux de réponse (%)

FOLFOX C1-C6 Réintroduction

Taux de réponse tumorale sous FOLFOX7 et réintroduction

58

D. CHIRURGIE

Une chirurgie secondaire de métastasectomie a été réalisée chez 22 patients,

soit 14,7% de la totalité des patients inclus, dont 11 dans chaque bras.

Une résection R0 a été obtenue chez 9 patients dans le bras 1 (82%) et 8 dans le bras

2 (73%).

Dans le bras 1, neuf des patients opérés avaient une localisation secondaire

hépatique (résection R0 : 8, soit 89%), deux avaient une localisation pulmonaire

(résection R0 : 2, soit 100%). Dans le bras 2, huit des patients opérés avaient une

localisation secondaire hépatique (résection R0 : 5, soit 62,5%), 2 avaient une

localisation pulmonaire (résection R0 : 2, soit 100%).

La majorité des patients (64%) ont été opéré avant progression.

L’intervention chirurgicale était alors programmée dans les trois mois suivant la

chimiothérapie pour sept d’entre eux (50%), et entre quatre et sept mois pour l’autre

moitié. La répartition des patients par bras était la même chez les patients opérés

avant et après progression.

La survie sans progression chez les patients opérés est de 10,3 mois (41

semaines). Parmi les patients R0, 59% sont vivants à 1 an.

59

E. REINTRODUCTION

L’oxaliplatine a été réintroduit chez 22 patients dans le bras 1, et 38 patients

dans le bras 2. Lors de l’analyse, les données concernant la réintroduction n’étaient

pas disponibles pour huit patients (2 dans le bras 1, 6 dans le bras 2).

Trois patients, appartenant tous au bras 2, ont pu recevoir deux

réintroductions. A ce jour, aucun des patients inclus n’a pu être réintroduit trois fois.

Dans le bras 1, 12% des patients éligibles à la réintroduction n’ont pas été

réintroduits, contre 13,6% dans le bras 2.

Délai progression-réintroduction

Le délai de la réintroduction variait de 0 à 12 semaines : 39 patients (soit 75%

des patients réintroduits dont les données étaient disponibles) ont été réintroduits

dans les 2 semaines suivants la date de progression, 7 patients lors de la troisième ou

quatrième semaine (soit 88% de patients réintroduits à un mois de la progression), 4

patients lors du deuxième mois et 2 lors du troisième mois.

Taux de réintroduction

Le taux de réintroduction (Taux de R.) est calculé en divisant le nombre de

patients effectivement réintroduits par la différence des patients progressifs (PD) à

l’évaluation concernée et des patients non éligibles à la réintroduction (ex : toxicité,

évènement médical intercurrent, altération de l’état général).

Taux de R (%) = n Réintro. / (Patients PD – non éligibles à Réintro.)

On peut alors facilement calculer le taux de patients non réintroduits par déviation

de protocole (= 100 – Taux de R.), et évaluer ainsi l’observance des investigateurs à

la réintroduction.

60

Le tableau ci-dessous présente les taux de réintroduction par bras et par évaluation.

EVALUATIONS Bras n PD Réintroduits Non

éligibles

Taux de R.

(%)

Total 103 36 27 4 84,4

Bras 1 52 9 6 1 75 Evaluation 3

Bras2 51 27 21 3 87,5

Total 58 25 20 2 87

Bras 1 33 9 8 0 88,9 Evaluation 4

Bras 2 25 16 12 2 75

Total 27 7 7 0 100

Bras 1 20 4 4 0 100 Evaluation 5

Bras 2 7 3 3 0 100

Total 14 7 6 0 85,7

Bras 1 12 4 4 0 100 Evaluation 6

Bras 2 2 3 2 0 66,7

Total 75 60 6 86,9

bras 1 26 22 1 88 Total

bras 2 49 38 5 86,4

Total (moyenne) 86,9%

Taux de réintroduction par bras et par évaluation

61

On peut alors facilement calculer le taux de patients non réintroduits par déviation de

protocole (= 100 – Taux de R.), et évaluer ainsi l’observance des investigateurs à la

réintroduction.

Evaluations Bras Taux de réintroduction

(%)

Déviations protocole

(%)

1 75 25 Ev. 3

2 87,5 12,5

1 88,9 11,1 Ev. 4

2 75 25

1 100 0 Ev. 5

2 100 0

1 100 0 Ev. 6

2 66,7 33,3

Taux de déviations de protocole à la réintroduction par évaluation.

62

Durée de la pause

Pour le calcul de durée de la pause (à partir de la date du dernier cycle de

FOLFOX 7), on doit différencier plusieurs situations :

- les patients non progressifs lors de l’analyse et les patients progressifs en

attente de réintroduction ont été censurés ou définis à la date de dernières

nouvelles

- chez les patients progressifs réintroduits, la fin de la pause correspond à la

date de réintroduction

- chez les patients progressifs non réintroduits ayant bénéficié d’une deuxième

ligne de traitement (L2), la fin de la pause correspond à la date du début de

L2

- chez les patients non réintroduits et n’ayant pas eu de L2, la date de dernière

nouvelle (ou de décès) a été considérée comme la fin de la pause

Ainsi, la durée de la pause chez la totalité des patients inclus dans le bras 2 est de

17 semaines. (Figure 5)

F. DEUXIEME LIGNE DE TRAITEMENT (L2) ET SUIVANTES

Pourcentage de malades atteignant L2 :

- sans réintroduction : 17 patients ont atteints L2, dont 2 non progressifs. Sur

ces 17 patients, 10 dans le bras 1 et 7 dans le bras 2

- avec réintroduction : seize des 52 patients réintroduits ont atteints L2, dont 8

dans chaque bras. Ainsi, 40% des patients réintroduits dans le bras 1 (8/20)

ont atteints L2, versus 25% dans le bras 2 (8/32)

63

PATIENTS ATTEIGNANT L2 n patients n L2 % p

Bras 1 79 18 22,8 Total

Bras 2 69 15 21,7 ns

Bras 1 20 8 40 Progressifs réintroduits

Bras 2 32 8 25 ns

Bras 1 5 3 60 Progressifs non réintroduits

Bras 2 10 4 40

ns

Patients progressifs atteignant L2 par bras (%)

Cette deuxième ligne de chimiothérapie était dans 88% des cas à base

d’irinotécan (2ème ligne protocolaire), dont 52% FOLFIRI, 28% FOLFIRI3 (autres :

CPT11-cetuximab 10%, CPT11-pemetrexed 7%, CPT11 monothérapie 3%). 12% des

patients n’ont pas reçu de CPT11 lors de L2 (écart au protocole) ; les autres

protocoles utilisés étaient à base d’oxaliplatine ou de mitomycine.

Taux de réponse tumorale à L2

Les taux de réponse tumorale ont été analysés par bras de traitement et selon

que les patients aient été réintroduits ou non. Ils sont présentés dans le tableau ci-

dessous.

64

Bras 1 Bras 2 Total Taux de

Réponse à L2 n = 18 % n = 15 % n=33 %

n 8 44,5 8 53,3 16 48,5

Non PD 2 25 2 25 4 25

CR 0 0 0 0 0 0

PR 0 0 2 25 2 12,5

SD 2 25 0 0 2 12,5

PD 5 62,5 0 0 5 31,2

Réintroduits

NE 1 12,5 6 75 7 43,8

n 10 55,5 7 46,7 17 51,5

Non PD 2 11,1 1 14,3 3 17,6

CR 1 5,5 0 0 1 5,9

PR 0 0 0 0 0 0

SD 1 5,5 1 14,3 2 11,8

PD 5 27,8 3 42,9 8 47

Non

Réintroduits

NE 3 16,7 2 28,6 5 29,5

non PD 4 22,2 3 20 7 21,2 Total

PD 10 55,5 3 20 13 39,4

Taux de réponse tumorale à L2

Troisième ligne : L3

Onze patients ont reçu une troisième ligne de chimiothérapie, dont sept dans

le bras 1 et quatre dans le bras 2. Les protocoles utilisés en troisième ligne sont : (1)

association CPT11-cetuximab dans 64% des cas, (2) association Mitomycine-

Capécitabine (18%), puis (3) FOLFIRI et FOLFOX dans 9% des cas pour chacun.

65

G. SURVIE GLOBALE

La médiane de survie globale est supérieure à 16,3 mois (>65 semaines) dans

le bras 1, et de 17,3 mois (69 semaines) dans le bras 2 (p = 0,45). (Figure 4)

H. MORTALITE

Avec un recul médian de 9,5 mois, 38 des 150 patients sont décédés (25,3%),

dont 18 dans le bras 1 (23%) et 20 dans le bras 2 (29%).

Dix-sept patients ont pu être réintroduits, soit 45% des patients décédés (six

dans le bras 1 et onze dans le bras 2).

I. TOXICITE

La fréquence des toxicités est résumée dans le tableau 2.

Parmi les toxicités remarquables, on note :

- neutropénie G3-4 respectivement dans les bras 1 et 2 de 12,3% et 10,1% (p =

ns) sous L1, et de 0% et 3,8% lors de R1 (p = ns)

- neurotoxicité G3-4 : 0% sous L1 dans les 2 bras, et 20% versus 15,4% sous

réintroduction (p = ns)

Sept patients sont sortis d’étude pour toxicité neurotoxicité ≥ G2 (3 bras 1, 4 bras

2), dont 4 lors de la réintroduction (2 dans chaque bras)

66

J. AUTRES ANALYSES

Les analyses de qualité de vie, de pharmaco-économie et de pharmaco-génétique

seront publiées lors de l’analyse finale.

K. SORTIES D’ETUDE

Quatre vingt deux patients sont sortis de l’étude dont 44 dans le bras 1 et 38 dans

le bras 2.

Progression sous FOLFOX : 28 (bras 1 : 12 / bras 2 : 16)

- sous L1 : 12 (6/6), dont 3 patients décédés avant qu’une progression n’ait pu

être objectivée (3/0)

- sous réintroduction : 16 (6/10)

Non réintroduction justifiée : 6 (1/5)

- neurotoxicité : 3 (1/2)

- décès avant réintroduction : 1 (bras 2)

- évènement médical intercurrent : 1 pour choc septique (bras 2)

Déviations de protocole : 13 (8/5)

- réalisation d’une association radio-chimiothérapie dans le cadre du traitement

du site primitif (rectum), avec chimiothérapie à base de FOLFOX : 1 (bras 1)

- chimiothérapie post-opératoire à base de FOLFOX : 5

- ajout de cycles supplémentaires de FOLFOX lors de L1 : 5

- absence de chimiothérapie post-opératoire : 2

La totalité de ces déviations ont été pratiquées dans 4 centres différents, et

principalement 1 centre à l’origine de plus de 60% des déviations.

67

Inéligibles : 7 (cf. III A)

Autres :

- choix du patient : 7, dont 2 post-baseline (1 dans chaque bras), et 5 en cours

d’entretien (bras 1) : 2 après 1 cycle, 1 après 5 cycles, 1 après 6 cycles, et 1

après 8 cycles (tous étaient alors répondeurs)

- décision de l’investigateur : 6 pour mauvais état général du patient (3/3)

- évènement médical intercurrent : 1 pour occlusion intestinale aigüe

- interruption de traitement supérieure à 6 semaines pour chirurgie de résection

métastatique : 1 (bras 2)

68

IV. DISCUSSION

Cette étude de phase II a été réalisée afin d’évaluer, chez des patients atteints

de cancer colo-rectal métastatique non résécable, la faisabilité d’une stratégie

thérapeutique dite « stop and go », incluant des pauses thérapeutiques programmées

pendant lesquelles le patient ne reçoit aucune chimiothérapie, en la comparant à une

stratégie dite d’entretien, où une chimiothérapie par LV5FU2s est débutée dès la fin

du FOLFOX 7, et maintenue jusqu’à progression.

Les résultats préliminaires de cette étude, après analyse des 150 premiers

patients inclus, montrent qu’il n’y a pas de différence significative entre une stratégie

d’entretien et une stratégie incluant des pauses thérapeutiques en terme de durée de

contrôle de la maladie (DDC), critère de jugement principal de cette étude (10,3 mois

versus 9 mois ; p = 0,34).

En revanche, on remarque que l’entretien favorise de manière significative la

survie sans progression (PFS) avant la réintroduction (9 mois versus 6,3 mois ; p =

0,0064), alors que la pause semblerait favorable à la PFS à la réintroduction (3,8

mois versus 4,8 mois) mais non significativement.

D’autre part, le taux de patients atteignant une deuxième ligne de traitement

(L2) à base d’irinotécan ne semble pas être modifié entre les différentes stratégies

(22,8 vs 21,7% ; p = ns). Aussi, la proportion de patients non progressifs sous L2 est

la même, que les patients aient été sous entretien ou en pause thérapeutique (22,2 vs

20% ; p=ns).

Ainsi, l’entretien est supérieur à la pause thérapeutique en terme de survie sans

progression jusqu’à la réintroduction, mais cette supériorité semble s’inverser après

réintroduction.

69

Enfin, cette étude confirme la toxicité limitée du FOLFOX 7 lorsqu’il stoppé

systématiquement après 6 cycles. Les profils de toxicité sont identiques dans les deux

bras de traitement. Lorsque l’on compare le schéma de FOLFOX 7 optimisé utilisé

dans cette étude (oxaliplatine 100mg/m²) au schéma FOLFOX 7 de l’étude

OPTIMOX 1 (oxaliplatine 130 mg/m²), on remarque que le taux de neutropénie de

grade 3-4 après six cycles est moins élevé dans le premier cas (11.2% versus 21%),

ainsi qu’après réintroduction (3,8%). Cette faible toxicité du FOLFOX 7, même en

cas de réintroduction, autoriserait l’ajout d’un troisième agent anticancéreux.

Cependant, les résultats présentés ci-dessus doivent être interprétés avec

prudence pour plusieurs raisons. Premièrement, le faible nombre de patients encore

inclus entraîne un manque de puissance évident. Les éventuelles différences qui

pourraient se dégager entre les deux bras ne sont, pour le moment, pas significatives.

Aussi, cette première analyse est très précoce, avec une durée moyenne de suivi de 9

mois. On peut supposer qu’un suivi plus long favorisera la durée de la pause, qui

n’est aujourd’hui que de 17 semaines, grâce aux durées réelles de pause des patients

actuellement non progressifs. Par ailleurs, de nombreuses données étaient en attente

au moment de l’analyse (patients en cours de traitement), notamment celles qui

concernaient la réintroduction.

On note enfin que certaines déviations au protocole influencent directement le

déroulement de l’étude, comme l’utilisation de chimiothérapie à base d’oxaliplatine

au cours d’une association radio-chimiothérapie pratiquée pour le traitement du site

primitif en cas de localisation rectale. Ainsi, on peut se demander si une stratégie

comportant des pauses thérapeutiques programmées ne doit pas être réservée à des

centres experts, afin d’obtenir une adhésion totale des investigateurs.

Depuis la mise en place de cette étude en 2003, on a assisté à l’émergence de

nouvelles molécules antinéoplasiques regroupées sous le terme de « thérapeutiques

ciblées », comprenant essentiellement les anti-EGFR (cetuximab, erlotinib) et les

anti-VEGF (bevacizumab). En effet, Hurwitz et coll. (34) ont montré dans une étude

de phase III qu’en association avec l’irinotecan (IFL), le bevacizumab permet

d’obtenir un gain significatif en terme de survie globale (OS = 20,3 mois ; et même

70

jusqu’à 25 mois chez les patients progressifs recevant un régime de chimiothérapie à

base d’oxaliplatine en deuxième ligne de traitement), temps jusqu’à progression et

taux de réponse objective. Même en l’absence d’irinotecan, l’association FU/LV-

Bevacizumab a aussi montré une amélioration de la survie globale et de la PFS

comparé aux FU ou IFL seuls, avec un profil de toxicité bien meilleur. D’autre part,

l’activité anti-tumorale du cetuximab a été démontrée dans plusieurs études de phase

II chez des patients atteints de CCR métastatique après échec d’une première ligne de

chimiothérapie à base d’irinotécan (14, 58). Des études de première ligne évaluant la

combinaison de traitements classiques tels que FOLFOX 4 ou FOLFIRI au

cetuximab sont actuellement en cours.

Ainsi, lorsque l’on dresse un bilan des progrès réalisés grâce à la combinaison

de tous ces produits anti-cancéreux et à l’utilisation d’une deuxième ligne efficace,

on remarque que la survie globale a doublé en quinze ans (1990 : FU/LV continu =

11 mois, 2004 : IFL-bevacizumab = 20,3 mois ; FOLFOX6-FOLFIRI = 21,5 mois).

71

12,111

14,8

17,4

19,5

21,520,3

0

5

10

15

20

25

FU continu FU/LV IFL (56) Folfiri (19) Folfox4(25)

Folfiri-Folfox6(65)

IFL-Beva(34)

Régimes de chimiothérapie

Survie globale en première ligne de traitement des

différents régimes de chimiothérapie depuis 1990

survie globale (mois)

72

V. CONCLUSION

Cette étude montre donc que, sous réserve de la confirmation de ces résultats

lors de l’analyse finale, ni la durée de contrôle de la maladie, ni la survie globale, ne

semblent altérées par la réalisation de pauses thérapeutiques programmées en

comparaison avec une stratégie de maintenance de la chimiothérapie. Ces résultats

supportent donc la faisabilité et l’intérêt d’une stratégie de type OPTIMOX dans le

traitement en première ligne de patients atteints de cancer colo-rectal métastatique

non résécable. Il faut toutefois souligner la précocité de l’analyse avec un suivi

moyen de moins de 10 mois, et le faible effectif encore inclus, à l’origine d’un

manque de puissance. Les résultats finaux de cette étude seront publiés après

inclusion de 600 patients.

Cependant, malgré une amélioration constante de l’efficacité des traitements

antinéoplasiques, la mortalité du cancer colo-rectal reste élevée. Il est donc

nécessaire de poursuivre les travaux de recherche, en particulier des essais cliniques.

Pour une efficacité optimale, les prochaines études devront associer aux produits

cytotoxiques devenus classiques (5FU, irinotécan, oxaliplatine) les nouvelles

thérapeutiques ciblées.

C’est pourquoi une nouvelle étude de stratégie thérapeutique de phase III

(OPTIMOX 3) est actuellement menée par le GERCOR. L’objectif principal de cette

étude est de montrer que, chez des patients atteints de cancer colo-rectal métastatique

non résecable, les combinaisons XELOX2-Bevacizumab et FOLFOX7-Bevacizumab

en association avec erlotinib sont supérieures aux mêmes associations sans

erlotinib, en terme de PFS et DDC.

73

VI. BIBLIOGRAPHIE

1. Amard G, Garcia ML, Sebille A, Maindrault-Goebel F, Louvet C et al.

Evolution of severe neurosensory neuropathy with oxaliplatin combined to

the bimonthly 48h leucovorin and 5-fluorouracil regimens (FOLFOX) in

metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 1999; 18: 246a

2. American Cancer Society. Cancer facts and figures. Atlanta, 1995.

3. ANAES. Conférence de consensus : Prévention, Dépistage, et Prise en

charge des cancers du côlon. Agence Nationale d’Accréditation et

d’Evaluation en Santé. Paris. 1998.

4. André T, Louvet C, Raymond E, Tournigand C, de Gramont A. Bimonthly

high-dose leucovorin, 5-fluorouracil 48-hour infusion and oxaliplatin

(FOLFOX 3) for metastatic colorectal cancer resistant to the same LV-

5FU regimen. Ann Oncol. 1 998; 9: 1251-3.

5. André T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, Couteau C, Mabro M, Lotz JP

et al. CPT-11 (Irinotecan) addition to bimonthly high-dose leucovorin and

bolus and continuous infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated

metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 1999; 35: 1343-1347.

6. André T, Bensmaine M, Louvet C, François E, Lucas V, Desseigne F et al.

Multicenter phase II study of bimonthly high-dose leucovorin,

fluorouracil, infusion and oxaliplatin for metastatic colorectal cancer

resistant to the same leucovorin and fluorouracil regimen. J Clin Oncol.

1999; 17: 3560-8.

7. André T, Figer A, Cervantes A, Lledo G, Flesch M, Maindrault-Goebel F

et al. FOLFOX 7 compared to FOLFOX 4. Preliminary results of the

randomized OPTIMOX study. Proc Am Clin Oncol. 2003; 22: 253

(abstract 1016).

8. Arnould S, Hennebelle I, Canal P, Bugat R, Guichard S. Cellular

determinants of oxaliplatin sensitivity in colon cancer cell lines. Eur J

Cancer. 2003 ; 39 : 112-119.

74

9. Baker DE. Oxaliplatin: a new drug for the treatment of metastatic

carcinoma ofthe colon or rectum. Rev Gastroenterol Disord. 2003; 3(1):

31-8.

10. Becouarn Y, Ychou M, Ducreux M et al. A phase II trial of oxaliplatin as

first-line chemotherapy in metastatic colo-rectal cancer patients. J Clin

Oncol. 1998; 8: 2739-44.

11. Cohen V, Panet-Raymond V, Sabbaghian N, Morin I, Batist G, Rozen R.

Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in advanced colorectal

cancer: a novel genomic predictor of clinical response to

fluoropyrimidine-based chemotherapy. Clin Cancer Res. 2003; 9: 1611-5.

12. Collie-Duguid ES, Etienne MC, Milano G, McLeod HL. Known variant

DPYD alleles do not explain DPD deficiency in cancer patients.

Pharmacogenetics. 2000; 10: 217-23.

13. Conroy T, Gory-Delabaere G, Adenis A, Bosquet L, Bouché O, Louvet C

et al. Recommandations pour la pratique clinique : mise à jour 2003 des

Standards, Options et Recommandations pour la chimiothérapie palliative

de première ligne des patients atteints d’un cancer colo-rectal métastatique

(rapport abrégé). Bull Cancer. 2004; 91(10): 759-68.

14. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A et

al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-

refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004; 351: 337-45.

15. de Gramont A, Krulik M, Cady J, Lagadec B, Maisani JE, Loiseau JP et al.

High-dose folinic acid and 5-fluorouracil bolus and continuous infusion in

advanced colorectal cancer. Eur J Cancer Clin Oncol. 1988; 24(9): 1499-

503.

16. de Gramont A, Vignoud J, Tournigand C et al. Oxaliplatin with high-dose

leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated

metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 1997; 33: 214-9.

17. de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J et

al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line

treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2000; 18: 2938-47.

18. Diaz-Rubio E, Sastre J, Zaniboni A et al. Oxaliplatin as single agent in

previously untreated patients colorectal carcinoma patients: a phase II

multicentric study. Ann Oncol. 1998; 9: 105-8.

75

19. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James RD, Karasek P

et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil

alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer : a multicenter

randomised trial. Lancet. 2000; 355: 1041-7.

20. Dusinska M, Ficek A, Horska A, Raslova K, Petrovska H, Valloya B et al.

Glutathione S-transferase polymorphisms influence the level of oxidative

DNA damage and antioxidant protection in humans. Mutation Research.

2001 ; 482 : 47-55.

21. Edler D, Hallström M, Johnston PG, Magnusson I, Ragnhammar P,

Blomgren P. Thymidylate Synthase expression: an independant prognostic

factor for local recurrence, distant metastasis, disease-free and overall

survival in rectal cancer. Clinical Cancer Research. 2000; 6: 1378-84.

22. Etienne MC, Chazal M, Laurent-Puig P, Magné N, Rosty C, Formento JC

et al. Prognostic Value of Tumoral Thymidylate Synthase and p53 in

Metastatic Colorectal Cancer Patients Receiving Fluorouracil-Based

Chemotherapy: Phenotypic and Genotypic Analyses. J Clin Oncol. 2002 ;

20 : 2832-2843.

23. Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, et al.

A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in

methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet. 1995; 10: 111-3.

24. Gamelin E, Gamelin L, Delva R, et al. Prevention of oxaliplatin peripheral

sensory neuropathy by Ca+ gluconate/Mg+ chloride infusions: a

retrospective study. Proc AM Soc Clin Oncol. 2002; 21: 624

25. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, Le Bail N, FagguioloR, Focan C et al.

Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to

chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of

metastatis colorectal cancer. J Clin Oncol. 2000; 18: 136-47.

26. Glimelius B, Hoffman K, Graf W, Pahlman L, Sjoden PO. Quality of life

during chemotherapy in patients with symptomatic advanced colorectal

cancer. The Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group.

Cancer; 1994; 73: 556-62.

27. Goldberg RM, Morton RF, Sargent DJ, Fuchs CS, Ramanathan RK,

Williamson SK et al. N9741: oxaliplatin or CPT-11 plus 5-

fluorouracil/leucovorin or oxaliplatin plus CPT-11 in advanced colorectal

76

cancer. Initial toxicity and response data from a GI intergroup study. Proc

Am Soc Clin Oncol. 2002; 21: 128a.

28. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial

of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in

patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin

Oncol. 2004; 22: 23-30.

29. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, Fuchs C, Ramanathan RK,

Williamson SK et al. N9741: FOLFOX (oxaliplatin(Oxal)/ 5-fluorouracil

(5-FU)/ leucovorin (LV) or reduced dose R-IFL (CPT-11 + 5-FU/LV) in

advanced colorectal cancer (CRC): Final efficacy data from an intergroup

study. Journal of Clinical Oncology. 2004 ASCO Annual Meeting

Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 22, No 14S (July 15

Supplement), 2004: 3621.

30. Gornet JM, Savier E, Lokiec F, Cvitkovic E, Misset JL, Goldwasser F.

Exacerbation of oxaliplatin neurosensory toxicity following surgery. Ann

Oncol. 2002 ; 13(8) : 1315-8.

31. Grothey A, Deschler B, Kroening H et al. Phase III study of bolus 5-

fluorouracil (5-FU)/ folinic acid (FA) (Mayo) vs wwekly high-dose 24h 5-

FU infusion/FA + oxaliplatin (OXA) (FUFOX) in advanced colorectal

cancer (ACRC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21:129a.

32. Hector S, Bolanowska-Higdon W, Zdanowicz J, Hitt S, Pendyala L. In

vitro studies on the mechanisms of oxaliplatin resistance. Cancer

Chemother Pharmacol. 2001; 48: 398-406.

33. Hill C, Doyon F. Fréquence des cancers en France, article en français. Bull

Cancer. 2003 ; 90 (3) : 207-13.

34. Horie N, Aiba H, Oguro K, Hojo H, Takeishi K. Functional analysis and

DNA polymorphism of the tandemly repeated sequences in the 5'-terminal

regulatory region of the human gene for thymidylate synthase. Cell Struct

Funct. 1995 ; 20 : 191-7.

35. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J,

Heim W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin

for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004; 350(23): 2335-42.

77

36. Ibrahim A, Hirschfeld S, Cohen MH, Griebel D, Williams GA, Padzur R.

FDA Drug Approval Summaries : Oxaliplatin. The Oncologist. 2004; 9: 8-

12.

37. Jakobsen A, Nielsen JN, Gyldenkerme N, Lindeberg J. TS and MTHFR

gene polymorphism in normal tissue as predictors of fluorouracil

sensitivity. J Clin Oncol. 2005 ; 23 : 1365-69.

38. Kang SS, Wong PW, Zhou JM, Sora J, Lessick M, Ruggie N, et al.

Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase in patients with

coronary artery disease. Metabolism. 1988; 37: 611-3.

39. Levi F, Perpoint B, Garufi C et al. Oxaliplatin activity against metastatic

colorectal cancer. A phase II study of 5-day continuous venous infusion at

circadian rhythm modulated rate. Eur J Cancer. 1993; 29A: 1280-4.

40. Levi F, Zidani R, Vannetzel Jmet al. Chronomodulated versus fixed

infusion rate delivery of ambulatory chemotherapy with oxaliplatin, 5-

fluorouracil and folinic acid in patients with colorectal cancer metastases.

A randomized multiinstitutional trial. J Natl Cancer Inst. 1994: 86: 1608-

17.

41. Machover D, Diaz-Rubio E, de Gramont A et al. Two consecutive phase II

studies of oxaliplatin (L-OHP) for treatment of patients with advanced

colorectal carcinoma who were resistant to previous treatment with

fluoropyrimidines. Ann Oncol. 1996; 7: 95-8.

42. Maindrault-Goebel F, Louvet C, André T, Carola E, Lotz JP, Molitor JL et

al. Oxaliplatin added to the simplified bimonthly leucovorin and 5-FU

regimen as second line therapy for metastatic colorectal cancer

(FOLFOX6). Eur J Cancer. 1999; 35: 1338-42.

43. Maindrault-Goebel F, Louvet C, André T, Carola E, Mabro M, Artru A.

High-dose intensity oxaliplatin added the simplified bimonthly leucovorin

and 5-fluorouracil regimen as second-line therapy for metastatic cancer

(FOLFOX7). Eur J Cancer. 2001; 37: 1000-5.

44. Maindrault-Goebel F, de Gramont A, Louvet C, André T, Carola E, Gilles

V et al. Evaluation of oxaliplatin dose-intensity in bimonthly leucovorin

and 48-hour 5-fluorouracil continuous infusion regimens (FOLFOX) in

pretreated metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2000; 11: 1477-83.

78

45. Maindrault-Goebel F, Louvet C, Carola E, Gilles V, Lotz JP, Izrael V et

al. Oxaliplatin reintroduction in patients previously treated with

leucovorin, 5-fluorouracil and oxaliplatin for metastatic colorectal cancer.

Ann Oncol. 2004 ; 15(8) : 1210-4.

46. Mandola MV, Stoelmacher J, Muller-Weeks S, Cesarone G, Yu MC, Lenz

HJ et al. A novel single nucleotide polymorphism within the 5' tandem

repeat polymorphism of the thymidylate synthase gene abolishes USF-1

binding and alters transcriptional activity. Cancer Res. 2003 ; 63 : 2898-

904.

47. Maughan T, James R, Kerr D, Lederman J, McArdle V, Seymour M et al.

Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for

advanced colorectal cancer : a multicentre randomised trial. The Lancet.

2003; 361: 457-64.

48. Milano G, McLeod HL. Can dihydropyrimidine dehydrogenase impact 5-

fluorouracil-based treatment? Eur J Cancer. 2000 ; 36 : 37-42.

49. Morton RF, Goldberg RM, Sargent DJ, Fuchs CS, O’Connell M.

Oxaliplatin or CPT-11 combined with 5-fluorouracil/leucovorin in

advanced colorectal cancer: an NCCTG/CALGB study. Proc Am Soc Clin

Oncol. 2001; 20: 125a.

50. Park DJ Stoehlmacher J, Zhang W, Tsao-Wei DD, Groshen S, Lenz HJ. A

Xeroderma pigmentosum group D gene polymorphism predicts clinical

outcome to platinum-based chemotherapy in patients with advanced

colorectal cancer. Cancer Res. 2001 ; 61 : 8654-8.

51. Prescrire. Irinotécan (Campto®) et cancer colo-rectal : une évaluation en

progrès. Prescrire. 1999 ; 19 : 423-5.

52. Prescrire. Irinotecan et cancer colo-rectal en première ligne : un avantage

modeste. Prescrire. 2000 ; 20 : 733-6.

53. Prescrire. Oxaliplatine (Eloxatin®) et cancer colo-rectal, un élargissement

d’indication non justifié. Prescrire. 1999 ; 19 : 659-61.

54. Raymond E, Faivre S, Woynarowski JM, Chaney SG. Oxaliplatin:

mechanism of action and antineoplastic activity. Semin Oncol. 1998; 25:

4-12.

55. Raymond E, Buquet-Faguot C, Djelloul S et al. Antitumor activity of

oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil and the thymidilate synthase

79

inhibitor AG337 in human colon, breast, and ovarian cancers. Anticancer

drugs. 1997; 8: 876-85.

56. Rixe O, Ortuzar W, Alvarez M et al. Oxaliplatin, tetraplatin, cisplatin, and

carboplatin: spectrum of activity in drug-resistant cell lines and in the cell

lines of the National Cancer Insitute’s Anticancer Drug Screen Panel.

Biochem Pharmacol. 1996; 52: 1855-65.

57. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, Moore MJ et al.

Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal

cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med. 2000; 343(13): 905-14

58. Saltz LB, Douillard JY, Pirotta N, Alakl M, Gruia G, Awad L et al.

Irinotecan plus fluorouracil / leucovorin for metastatic colorectal cancer : a

new survival standard. The Oncologist. 2001; 6: 81-91.

59. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ Sr et al. Phase II trial of cetuximab in

patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal

growth factor receptor. J Clin Oncol. 2004; 22: 1201-8.

60. Scheitauer W, Rosen H, Kornek GV, Sebesta C, Depish D. Randomised

comparison of combination chemotherapy plus supportive care with

supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer. Br Med

J. 1993; 306 : 752-5.

61. Stoehlmacher J, Park DJ, Zhang W, Groshen S, Tsao-Wei DD, Yu MC et

al. Association between glutathione S-transferase P1, T1, and M1 genetic

polymorphism and survival of patients with metastatic colorectal cancer. J

Nat Cancer Inst. 2002; 94: 936-42.

62. Teufel A, Steinmann S, Siebler J, Zanke C, Holh H, Adami B et al.

Irinotecan plus folinic acid / continuous 5-fluorouracil as simplified

bimonthly FOLFIRI regimen for first-line therapy of metastatic colorectal

cancer. BMC Cancer. 2004; 4: 38.

63. Thériaque. Campto : Rectificatif AMM française 14/08/2001 [online].

05/09/2002. http://www.theriaque.org/.

64. Thériaque. Eloxatin : Rectificatif AMM française 25/02/2002 [online].

2002. http://www.theriaque.org/.

65. Tournigand C, Maindrault-Goebel F, Louvet C, de Gramont A, Krulik M.

Severe anaphylactic reactions to oxaliplatin. Eur J Cancer. 1998 ; 34(8) :

1297-8.

80

66. Tournigand C, André T, Louvet C, Quinaux E, Achille E, Lledo G et al.

FOLFIRI followed by FOLFOX versus FOLFOX followed by FOLFIRI in

Metastatic Colo-Rectal Cancer (MCRC). J Clin Oncol. 2004 ; (sous

presse).

67. Ulrich C, Bigler J, Velicer CM, Greene EA, Farin FM, Potter JD.

Searching expressed sequence tag databases: discovery and confirmation

of a common polymorphism in the thymidylate synthase gene. Cancer

Epidemiol Biomark Prev. 2000 ; 9 : 1381-5.

68. Van Kuilenburg A, Muller EW, Haasjes J, Meinsma R, Zoetekouw L,

Waterham HR et al. Lethal outcome of a patient with a complete

dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency after administration

of 5-fluorouracil: frequency of the common IVS14+1G>A mutation

causing DPD deficiency. Clinical Cancer Res. 2001 ; 7 : 1149-53.

69. Villafranca E, Okruzhnov Y, Dominguez M, García-Foncillas J, Azinovic

I, Martínez E et al. Polymorphisms of the Repeated Sequences in the

Enhancer Region of the Thymidylate Synthase Gene Promoter May

Predict Downstaging After Preoperative Chemoradiation in Rectal Cancer.

J Clin Oncol. 2001; 19 : 1779-1786.

70. Weisberg I, Tran P, Christensen B, Sibani S, Rozen R. A second genetic

polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)

associated with decreased enzyme activity. Mol Genet Metab. 1998; 64:

169-72.

81

Tableau 1. Caractéristiques des 150 patients inclus.

Bras 1 : entretien Bras 2 : pause Paramètres Nb de patients % Nb de patients %

Caractéristiques démographiques Nb de patients Homme Femme Non spécifié Age (années) Médiane Bornes

Index de Performance (OMS) 0 1 2

Cancer primitif Côlon (C) Rectum (R) C+R Non spécifié

Nb de sites métastatiques 1 ≥2

ACE Normal (≤5µg/l) 1-20 x N >20 x N Non connu

PAL Normal Augmenté Non connu

LDH Normal Augmenté Non connu

Traitement adjuvant Non Oui RTE CT

Recist Median Bornes

80 46 31 3 66 38-81 48 29 3 50 27 0 3 45 30 10 31 33

6 (1ND) 33 35

12 (7ND) 31 26

22 (17ND) 64 16 9 11 84

15-550

53

60

36

4

62

34

56

37

13

39

41

7

41

44

15

39

32

27

80

20

70 39 30 1 67 28-80 37 27 6 47 21 1 1 35 33 12 30 23

5 (3ND) 33 33

4 (2ND) 25 21

23 (21ND) 59 11 4 10 83

10-550

47

53

39

8

67

30

1,5

50

47

17

43

33

7

47

47

6

36

30

33

84

16

82

Tableau 2. Fréquence des toxicités (%) (ns : non significatif)

Bras 1 :

entretien LV5FU2s n = 79

Bras 2 : pause thérapeutique

n = 69

P Grade 3/4

Grade 1 2 3 4 1 2 3 4

Neutropénie 18 12,7 11 1,3 17,4 17,4 5,8 4,3 ns

Thrombopénie 42 11,4 3,8 0 49,3 14,5 2,9 0 ns

Anémie 36,7 16,5 3,8 0 45 21,7 0 0 ns

Nausée 26,6 13,9 3,8 0 40,6 23,2 1,5 0 ns

Vomissement 12,7 8,9 1,3 0 20,3 11,6 3 0 ns

Diarrhée 10,1 7,6 1,3 1,3 20,3 11,6 3 0 ns

Mucite 19 1,3 1,3 0 14,5 5,8 1,5 0 ns

Cutanée 2,5 0 0 0 1,5 3 0 0 ns

Alopécie 8,9 1,3 0 0 8,7 1,5 0 0 ns

Neurologique 60,8 13,9 0 0 74 16 0 0 ns

Toxicité maximale par patient sous FOLFOX 7 (C1-C6).

Bras 1 :

entretien LV5FU2s n = 15

Bras 2 : pause thérapeutique

n = 26

P Grade 3/4

Grade 1 2 3 4 1 2 3 4

Neutropénie 0 26,6 0 0 15,4 0 3,8 0 ns

Thrombopénie 33,3 6,66 0 0 38,5 19,2 3,8 0 ns

Anémie 53,3 0 0 0 38,5 19,2 0 0 ns

Nausée 6,66 13,3 0 0 30,8 27 0 0 ns

Vomissement 6,66 6,66 0 0 15,4 15,4 3,8 0 ns

Diarrhée 0 6,66 0 0 19,2 7,7 3,8 0 ns

Mucite 0 6,66 0 0 11,5 3,8 3,8 0 ns

Cutanée 6,66 0 0 0 3,8 0 0 0 ns

Alopécie 6,66 0 0 0 7,7 3,8 0 0 ns

Neurologique 33,3 26,6 20 0 42,3 30,8 15,4 0 ns

Toxicité maximale par patient sous Réintroduction.

83

Figure 1. Durée de contrôle de la maladie (DDC)

Durée de Contrôle

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 600.00

0.25

0.50

0.75

1.00

entretien, médiane 41 semaines

pause, médiane 36 semaines

p=0.34

semaines

pro

bab

ilit

é

84

Figure 2. Survie sans progression (PFS)

Survie sans Progression

0 10 20 30 40 50 60 70 800.0

0.5

1.0

entretien médiane 36 semainespause médiane 25 semaines

semaines

pro

bab

ilit

é p=0,0064

85

Figure 3. Survie sans progression à la réintroduction

Survie sans Progression à la réintroduction

0 5 10 15 20 25 30 35 400.00

0.25

0.50

0.75

1.00

entretien n=20, médiane 15 semaines

pause n=32, médiane 19 semaines

semaines

pro

bab

ilit

é

p=0.75

86

Figure 4. Courbe de survie Globale (OS)

Survie

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 1000.00

0.25

0.50

0.75

1.00

entretien, médiane >65 semainespause, médiane 69 semaines

p=0.45

semaines

pro

bab

ilit

é

87

Figure 5. Durée de la pause

durée de la pause

0 10 20 30 40 500.0

0.5

1.0

bras 2, tous patients, médiane 17 semaines

semaines

pro

bab

ilit

é

88

ANNEXE 1. INDICE DE PERFORMANCE (OMS)

Grade Description

0

Pleinement actif - Le malade peut exercer son activité normale

sans aucune restriction

1

Restreint dans les activités physiques fatigantes, mais pouvant

exercer une activité sans contraintes physiques importantes -

activité domestique légère, bureau, etc.

2

Patient ambulatoire et capable de s'occuper de lui-même pour

ses soins personnels, mais incapable d'activité professionnelle

ou à la maison. Debout plus de 50% de la journée.

3

Ne pouvant faire que le minimum pour ses soins personnels.

Confiné au lit ou à la chaise plus de 50% de la journée.

4

Complètement handicapé dans sa vie, confiné au lit ou à la

chaise, nécessitant l'assistance pour sa toilette et ses soins

quotidiens.

89

ANNEXE 2. Objective tumor response criteria (RECIST)

1. MEASURABILITY OF TUMOR LESIONS AT BASELINE

1.1. Definitions

At baseline, tumor lesions will be categorized as follows: measurable (lesions that

can be accurately measured in at least one dimension [longest diameter to be

recorded] as 20 mm with conventional techniques or as 10 mm with spiral CT scan

[see section 2.2]) or non measurable (all other lesions, including small lesions

[longest diameter <20 mm with conventional techniques or <10 mm with spiral CT

scan] and truly non measurable lesions).

The term "evaluable" in reference to measurability is not recommended and will not

be used because it does not provide additional meaning or accuracy.

All measurements should be recorded in metric notation by use of a ruler or calipers.

All baseline evaluations should be performed as closely as possible to the beginning

of treatment and never more than 4 weeks before the beginning of treatment.

Lesions considered to be truly non measurable include the following: bone lesions,

leptomeningeal disease, ascites, pleural/pericardial effusion, inflammatory breast

disease, lymphangitis cutis/pulmonis, abdominal masses that are not confirmed and

followed by imaging techniques, and cystic lesions.

(Note: Tumor lesions that are situated in a previously irradiated area might or might

not be considered measurable, and the conditions under which such lesions should be

considered must be defined in the protocol when appropriate.)

1.2. Specifications by methods of measurements

The same method of assessment and the same technique should be used to

characterize each identified and reported lesion at baseline and during follow-up.

Imaging-based evaluation is preferred to evaluation by clinical examination when

both methods have been used to assess the antitumor effect of a treatment.

CT and MRI.

90

CT and MRI are the best currently available and most reproducible methods for

measuring target lesions selected for response assessment. Conventional CT and

MRI should be performed with contiguous cuts of 10 mm or less in slice thickness.

Spiral CT should be performed by use of a 5-mm contiguous reconstruction

algorithm; this specification applies to the tumors of the chest, abdomen, and pelvis,

while head and neck tumors and those of the extremities usually require specific

protocols.

2. TUMOR RESPONSE EVALUATION

2.1. Baseline evaluation

2.1.1 Assessment of overall tumor burden and measurable disease.

To assess objective response, it is necessary to estimate the overall tumor burden at

baseline to which subsequent measurements will be compared. Only patients with

measurable disease at baseline should be included in protocols where objective tumor

response is the primary end point. Measurable disease is defined by the presence of

at least one measurable lesion. If the measurable disease is restricted to a solitary

lesion, its neoplastic nature should be confirmed by cytology/histology.

2.1.2 Baseline documentation of "target" and "non target" lesions.

All measurable lesions up to a maximum of five lesions per organ and 10 lesions in

total, representative of all involved organs, should be identified as target lesions and

recorded and measured at baseline. Target lesions should be selected on the basis of

their size (those with the longest diameter) and their suitability for accurate repeated

measurements (either by imaging techniques or clinically). A sum of the longest

diameter for all target lesions will be calculated and reported as the baseline sum

longest diameter. The baseline sum longest diameter will be used as the reference by

which to characterize the objective tumor response.

All other lesions (or sites of disease) should be identified as non target lesions and

should also be recorded at baseline. Measurements of these lesions are not required,

but the presence or absence of each should be noted throughout follow-up.

91

2.2. Response criteria

2.2.1 Evaluation of target lesions.

This section provides the definitions of the criteria used to determine objective

tumor response for target lesions. The criteria have been adapted from the original

WHO Handbook, taking into account the measurement of the longest diameter only

for all target lesions: complete response—the disappearance of all target lesions;

partial response—at least a 30% decrease in the sum of the longest diameter of target

lesions, taking as reference the baseline sum longest diameter; progressive disease—

at least a 20% increase in the sum of the longest diameter of target lesions, taking as

reference the smallest sum longest diameter recorded since the treatment started or

the appearance of one or more new lesions; stable disease—neither sufficient

shrinkage to qualify for partial response nor sufficient increase to qualify for

progressive disease, taking as reference the smallest sum longest diameter since the

treatment started.

2.2.2 Evaluation of non target lesions.

This section provides the definitions of the criteria used to determine the objective

tumor response for non target lesions: complete response—the disappearance of all

nontarget lesions and normalization of tumor marker level; incomplete

response/stable disease—the persistence of one or more non target lesion(s) and/or

the maintenance of tumor marker level above the normal limits; and progressive

disease—the appearance of one or more new lesions and/or unequivocal progression

of existing non target lesions.

(Note: Although a clear progression of "non target" lesions only is exceptional, in

such circumstances, the opinion of the treating physician should prevail and the

progression status should be confirmed later by the review panel [or study chair]).

2.2.3 Evaluation of best overall response.

The best overall response is the best response recorded from the start of treatment

until disease progression/recurrence (taking as reference for progressive disease the

smallest measurements recorded since the treatment started). In general, the patient's

best response assignment will depend on the achievement of both measurement and

confirmation criteria (see section 3.3.1). Table provides overall responses for all

possible combinations of tumor responses in target and non target lesions with or

without the appearance of new lesions.

(Notes:

92

• Patients with a global deterioration of health status requiring discontinuation

of treatment without objective evidence of disease progression at that time

should be classified as having "symptomatic deterioration." Every effort

should be made to document the objective disease progression, even after

discontinuation of treatment.

• Conditions that may define early progression, early death, and inevaluability

are study specific and should be clearly defined in each protocol (depending

on treatment duration and treatment periodicity).

• In some circumstances, it may be difficult to distinguish residual disease from

normal tissue. When the evaluation of complete response depends on this

determination, it is recommended that the residual lesion be investigated

(fine-needle aspiration/biopsy) before confirming the complete response

status.)

2.2.4 Frequency of tumor re-evaluation.

Tumor re-evaluation should be performed after cycle 4 and cycle 6 (confirmation of

response), then every 6 cycles or 3-month interval.

Table 1. Overall responses for all possible combinations of tumor responses in

target and non target lesions with or without the appearance of new lesions*

Target lesions

Non target lesions

New lesions

Overall response

CR CR No CR

CR Incomplete response/SD No PR

PR Non-PD No PR

SD Non-PD No SD

PD Any Yes or no PD

Any PD Yes or no PD

Any Any Yes PD * CR = complete response; PR = partial response; SD = stable disease; and PD =

progressive disease. See text for more details.

93

2.2.5 Duration of overall response.

The duration of overall response is measured from the time that measurement

criteria are met for complete response or partial response (whichever status is

recorded first) until the first date that recurrent or progressive disease is objectively

documented (taking as reference for progressive disease the smallest measurements

recorded since the treatment started). The duration of overall complete response is

measured from the time measurement criteria are first met for complete response

until the first date that recurrent disease is objectively documented.

2.2.6 Duration of stable disease.

Stable disease is measured from the start of the treatment until the criteria for

disease progression is met (taking as reference the smallest measurements recorded

since the treatment started). The clinical relevance of the duration of stable disease

varies for different tumor types and grades. Therefore, it is highly recommended that

the protocol specify the minimal time interval required between two measurements

for determination of stable disease. This time interval should take into account the

expected clinical benefit that such a status may bring to the population under study.

3. REPORTING OF RESULTS

All patients included in the study must be assessed for response to treatment, even if

there are major protocol treatment deviations or if they are ineligible. Each patient

will be assigned one of the following categories: 1) complete response, 2) partial

response, 3) stable disease, 4) progressive disease, 5) early death from malignant

disease, 6) early death from toxicity, 7) early death because of other cause, or 9)

unknown (not assessable, insufficient data). (Note: By arbitrary convention, category

9 usually designates the "unknown" status of any type of data in a clinical database.)

All of the patients who met the eligibility criteria should be included in the main

analysis of the response rate. Patients in response categories 4-9 should be

considered as failing to respond to treatment (disease progression). Thus, an incorrect

treatment schedule or drug administration does not result in exclusion from the

analysis of the response rate.

All conclusions should be based on all eligible patients.

94

ANNEXE 3. MODIFIED NCI COMMON TOXICITY CRITERIA (MARCH 98)

INSTRUCTIONS

1. Be aware that some definitions provided under grading include seriousness criteria. Such events must always be reported on the SAE form (eg : hemorrage Grade 4 : life threatning ���� SAE form).

2. Toxicity grade should reflect the most severe degree occurring during the evaluation period, not an average.

3. When two criteria are available for similar toxicities, the more severe grade should be used.

4. The evaluator must attempt to discriminate between disease/treatment and related signs/symptoms. 5. An accurate baseline prior to start of therapy is necessary.

6. Toxicities related to muscle, oesophagus, gallbladder or unspecified (end of table) have been added by SANOFI for internal reasons.

TOXICITY/GRADE

BLOOD/BONE MARROW 0 1 2 3 4

WBC (109

/L) ≥≥≥≥ 4.0 3.0 - 3.9 2.0 - 2.9 1.0 - 1.9 < 1.0

PLT (109

/L) WNL 75.0 - Normal 50.0 - 74.9 25.0 - 49.9 < 25.0

Hgb (g/100ml) WNL 10.0 - Normal 8.0 - 9.9 6.5 - 7.9 < 6.5

Granulocytes/Bands (109

/L) ≥≥≥≥ 2.0 1.5 - 1.9 1.0 - 1.4 0.5 - 0.9 < 0.5

Lymphocytes (x 1000/mL) ≥≥≥≥ 2.0 1.5 - 1.9 1.0 - 1.4 0.5 - 0.9 < 0.5

HEMORRHAGE 0 1 2 3 4

Hemorrhage (Clinical) None Mild, no transfusion

Gross, 1 to 2 units transfusion

per episode

Gross, 3 to 4 units transfusion per

episode

Massive, > 4 units

transfusion per episode

INFECTION 0 1 2 3 4

Infection None Mild Moderate Severe Life-threatening

GASTROINTESTINAL 0 1 2 3 4

Nausea None Able to eat, reasonable intake.

Intake significantly decreased but can eat.

No significant intake

-

Vomiting None 1 episode in 24 hours.

2 - 5 episodes in 24 hours.

6 - 10 episodes in 24 hours.

> 10 episodes in 24 hours

Diarrhea None Increase of 2 - 3 stools/day over pre-therapy.

Increase of 4 - 6 stools/day, or nocturnal stools, or moderate cramping.

Increase of 7 - 9 stools / day or incontinence, or severe cramping.

Increase of > = 10 stools / day or grossly bloody diarrhea, or need for parenteral support

Stomatitis None Painless ulcers, erythema, or mild soreness.

Painful erythema, edema, or ulcers, but can eat.

Painful erythema, edema, or ulcers, and cannot eat.

Requires parenteral or enteral support.

WNL = within normal limits

95

LIVER 0 1 2 3 4

Bilirubin WNL -------- < 1.5 x Normal 1.5 - 3.0 x Normal > 3.0 x Normal

Transaminase (SGOT, SGPT)

WNL < = 2.5 x N 2.6 - 5.0 x N 5.1 - 20.0 x Normal > 20.0 x Normal

Alkaline Phosphatase or 5' Nucleotidase

WNL < 2.5 x Normal 2.6 - 5.0 x Normal 5.1 - 20.0 x N > 20.0 x N

Liver (Clinical) No change -------- -------- Pre-coma Hepatic coma

KIDNEY/BLADDER 0 1 2 3 4

Creatinine WNL < 1.5 x Normal 1.5 - 3.0 x Normal 3.1 - 6.0 x Normal > 6.0 x Normal

Proteinuria No change 1+ or < 0.3 g% or < 3 g/L.

2 - 3+ or 0.3 - 1.0 g% or 3 - 10 g/L.

4+ or > 1.0 g% or > 10 g/L.

Nephrotic syndrome.

Hematuria Negative Micro. only. Gross, no clots. Gross + clots. Requires transfusion(s).

HAIR 0 1 2 3 4

Alopecia No loss Mild hair loss. Pronounced or total hair loss.

-------- ---------

PULMONARY 0 1 2 3 4

Pulmonary None or o change

Asymptomatic with abnormality in pulmo-nary function tests

Dyspnea on significant exertion.

Dyspnea at normal level of activity.

Dyspnea at rest.

CARDIAC 0 1 2 3 4

Cardiac Dysrhythmias None Asymptomatic, transient, requiring no therapy.

Recurrent, or persistent, no therapy required

Requires treatment. Requires monitoring, or hypotension, or ventricular tachycardia, or fibrillation.

Cardiac Function None Asymptomatic, decline of resting ejection fraction by < 20% of baseline value.

Asymptomatic, decline of resting ejection fraction by > 20% of baseline value.

Mild congestive heart failure responsive to therapy.

Severe or refractory congestive heart failure

Cardiac Ischemia None Non-specific T-wave flattening.

Asymptomatic ST and T-wave changes suggesting ischemia.

Angina without evidence for infarction.

Acute myocardial infarction.

Cardiac - Pericardial None Asymptomatic effusion, no intervention required.

Pericarditis (rub, chest pain, ECG changes).

Symptomatic effusion; drainage required.

Tamponade; drainage urgently required.

BLOOD PRESSURE 0 1 2 3 4

Hypertension No change or None

Asymptomatic, transient increase by > 20 mm Hg (D), or to >150/100 if previously WNL. No treatment required.

Recurrent or persistent increase by > 20 mm Hg (D), or to >150/100 if previously WNL. No treatment required.

Requires therapy. Hypertensive crisis.

Hypotension No change or None

Changes requiring no therapy (i.e., transient orthostatic hypo-tension).

Requires fluid replacement or other therapy, but not hospitalization.

Requires therapy and hospitalization, resolves within 48 hours of stopping the agent.

Requires therapy and hospitalization for > 48 hours after stopping the agent.

96

NEUROLOGIC 0 1 2 3 4

Neuro-Sensory No change or None Mild paresthesias, loss of deep tendon reflexes.

Mild or moderate objective sensory loss, moderate paresthesias.

Severe objective sensory loss or paresthesias that interfere with function.

--------

Neuro-Motor No change or None Subjective weakness, no objective findings.

Mild objective weakness without significant impairment of function.

Objective weakness with impairment of function.

Paralysis

Neuro-Cortical None Mild somnolence or agitation.

Moderate somnolence or agitation.

Severe somnolence, agitation, confusion, disorientation or hallucinations.

Coma, seizures, toxic psychosis.

Neuro-Cerebellar None Slight incoordination, dysdiadokinesis.

Intention tremors, dysmetria, slurred speech, nystagmus.

Locomotor ataxia. Cerebellar necrosis.

Neuro-Mood No change Mild anxiety or depression.

Moderate anxiety or depression.

Severe anxiety or depression.

Suicidal ideation.

Neuro-Headache None Mild Moderate or severe but transient.

Unrelenting and severe.

--------

Neuro-Constipation No change or None Mild Moderate Severe Ileus > 96 hrs

Neuro-Hearing None or no change Asymptomatic, hearing loss on audiometry only.

Tinnutis Hearing loss interfering with function but correctable with hearing aid

Deafness not correctable.

Neuro-Vision None or no change. - - Symptomatic sub-total loss of vision.

Blindness

SKIN 0 1 2 3 4

Skin No change or None Scattered macular or papular eruptions, or asymptomatic erythema.

Scattered macular or papular eruptions, or erythema with pruritus, or other associated symptom(s).

Generalized symptomatic macular, papular, or vesicular eruption(s).

Exfoliative dermatitis or ulcerating dermatitis.

ALLERGY 0 1 2 3 4

Allergy None Transient rash, drug fever < 38° C (100.4° ).

Urticaria, drug fever ≥≥≥≥ 38° C (100.4° F), mild bronchospasm.

Serum sickness, bronchospasm, requires parenteral medications.

Anaphylaxis

FEVER 0 1 2 3 4

Fever (absence of infection) None 37.1° - 38.0° C (98.7° - 100.4° F)

38.1° - 40.0° C (100.5° - 104.0° F)

> 40.0° C (104.0° F) for < 24 hours

> 40.0° C (104.0° F) for > 24 hours accompanied by hypotension.

LOCAL 0 1 2 3 4

Local None Pain Pain and swelling with inflammation or phlebitis.

Ulceration Plastic surgery indicated.

97

WEIGHT 0 1 2 3 4

Gain/Loss < 5.0 % 5.0 - 9.9 % 10.0 - 19.9% ≥≥≥≥ 20 % -

METABOLIC 0 1 2 3 4

Hyperglycemia (mg/dl) < 116 116 - 160 161 - 250 251 - 500 > 500 or ketoacidosis

Hypoglycemia (mg/dl) > 64 55 - 64 40 - 54 30 - 39 < 30

Amylase WNL < 1.5 x Normal 1.5 - 2.0 x Normal 2.1 - 5.0 x Normal > 5.0 x Normal

Hypercalcemia (mg/dl) < 10.6 10.6 - 11.5 11.6 - 12.5 12.6 - 13.5 ≥≥≥≥ 13.6

Hypocalcemia (mg/dl) > 8.4 8.4 - 7.8 7.7 - 7.0 6.9 - 6.1 ≤≤≤≤ 6.0

Hypomagnesemia (mg/dl)

> 1.4 1.4 - 1.2 1.1 - 0.9 0.8 - 0.6 ≤≤≤≤ 0.5

COAGULATION 0 1 2 3 4

Fibrinogen WNL 0.99 - 0.75 x Normal

0.74 - 0.50 x Normal

0.49 - 0.25 x Normal

≤≤≤≤ 0.24 x Normal

Prothrombin Time (PT) WNL 1.01 - 1.25 x Normal

1.26 - 1.50 x Normal

1.51 - 2.00 x Normal

> 2.00 x Normal

Partial Thromboplastin Time (APTT)

WNL 1.01 - 1.66 x Normal

1.67 - 2.33 x Normal

2.34 - 3.00 x Normal

> 3.00 x Normal

MUSCLE 0 1 2 3 4

Cramping None Requires stretching and massage; no interference with activities of daily living.

May temporarily interfere with activities of daily living (< 24 hours).

Substantially interferes with activities of daily living (> 24 hours).

Unresponsive to medication; unable to perform activities of daily living.

ESOPHAGUS 0 1 2 3 4

Esophagitis None Mild fibrosis; slight difficulty in swallowing solids; no pain on swallowing.

Unable to take solid food normally; swallowing semi-solid food; dilatation may be indicated.

Severe fibrosis; able to swallow only liquids; may have pain on swallowing; dilatation required.

Necrosis; perforation; fistula.

GALLBLADDER 0 1 2 3 4

Gallbladder No symptoms; no abnormality by ultrasound (US)

No symptoms; changes by ultrasound

No symptoms; changes by ultrasound including stones

Stones or other changes by ultrasound with symptoms lasting > 6 hours or leading to treatment

Stones or other chan-ges by ultrasound with symptoms lea-ding to surgery, hospitalization or in-tense medical intervention

UNSPECIFIED 0 1 2 3 4

Local scales used at a particular site may be used as a guideline for grading toxicity, provided the grading is consistent with this standard scale.

No change from baseline

Asymptomatic signs or mild symptoms not requiring any intervention and not interfering with daily activities.

Moderate symptoms; may require intervention with mild medications; may interfere with normal activities.

Severe symptoms interfering significantly with daily activities and requiring intervention with potent medications.

Life-threatening symptoms or symptoms threatening permanent severe disability; requires immediate, major intervention.

98

ANNEXE 4.

INITIALES PATIENT q_q_q_q q_q_q_q N° PATIENT q_q_q_q_q_q DATE q_q_q q_q_q q_q_q étude C02-2

QUESTIONNAIRE DE QUALITE DE VIE

EQ-5D

Veuillez indiquer, pour chacune des rubriques suivantes, l’affirmation qui décrit le

mieux votre état de santé aujourd’hui, en cochant la case appropriée.

Mobilité

Je n’ai aucun problème pour me déplacer à pied �

J’ai des problèmes pour me déplacer à pied �

Je suis obligé(e) de rester alité(e) � Autonomie de la personne

Je n’ai aucun problème pour prendre soin de moi �

J’ai des problèmes pour me laver ou m’habiller tout(e) seul(e) �

Je suis incapable de me laver ou m’habiller tout(e) seul(e) � Activités courantes (exemples : travail, études, travaux domestiques, activités familiales ou loisirs)

Je n’ai aucun problème pour accomplir mes activités courantes �

J’ai des problèmes pour accomplir mes activités courantes �

Je suis incapable d’accomplir mes activités courantes � Douleurs/gêne

Je n’ai ni douleurs ni gêne �

J’ai des douleurs ou une gêne modérée(s) �

J’ai des douleurs ou une gêne extrême(s) � Anxiété/Dépression

Je ne suis ni anxieux ni déprimé �

Je suis modérément anxieux(se) ou déprimé(e) �

Je suis extrêmement anxieux(se) ou déprimé(e) �

99

ANNEXE 5. ECHELLE DE QUALITE DE VIE (QoL) GRADUEE

100

ANNEXE 6.

INITIALES PATIENT q_q_q_q q_q_q_q N° PATIENT q_q_q_q_q_q DATE q_q_q q_q_q q_q_q étude C02-2

FACT/GOG-NTX (4ème Version)

AUTRES SUJETS D’INQUIETUDE

J’ai les mains qui s’engourdissent ou qui

picotent ………………………………..

J’ai les pieds qui s’engourdissent ou qui

picotent ………………………………..

J’ai une gêne dans les mains ………….

Je sens une gêne dans mes pieds ……..

J’ai des douleurs aux articulations et/ou

des crampes aux muscles ……………...

Je ressens une faiblesse générale ……...

J’ai du mal à entendre …………………

J’ai les oreilles qui tintent ou qui

bourdonnent …………………………...

J’ai du mal à boutonner les vêtements …

J’ai du mal à palper la forme de petits

objets quand ils sont dans ma main ……

J’ai du mal à marcher ………………….

Pas

du

tout

Un

peu

Moyen-

ment

Beau-

coup

Enormé-

ment

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

101

ANNEXE 7. EXEMPLES DE REINTRODUCTION

La formule exacte pour anticiper la réintroduction est :

TM n = mesure tumorale à l’évaluation n TM n+1 = mesure tumorale à l’évaluation n+1 (TM n)²/TM n-1 : estimation de la mesure tumorale à la prochaine évaluation (TM n)²/TM n-1 < TM baseline : ne pas réintroduire (TM n)²/TM n-1 ≥ TM baseline : réintroduction

Exemple 1:

Baseline = 100 mm

TM n-1 = 10 mm (réponse partielle 90%)

TM n = 20 mm (progression 100%)

TM n+1= 20²/10 = 40 < 100 ne pas réintroduire

Exemple 2:

Baseline = 100mm

TMn-1 = 30mm (réponse partielle 70%)

TMn = 60mm (progression 100%)

TMPn+1= 60²/30= 120 > 100 réintroduction

Exemple 3:

Baseline = 100mm

TMn-1 = 60mm (réponse partielle 40%)

TMn = 80mm (progression 33%)

TMPn+1= 80²/60 = 107 > 100 réintroduction

102

ANNEXE 8.

LETTRE D’INFORMATION AU PATIENT

Madame

Madame, Monsieur,

Vous allez débuter un traitement pour votre tumeur colo-rectale. L’association

acide folinique, 5-fluorouracile et oxaliplatine (Eloxatine®) constitue un

traitement couramment utilisé et ayant démontré son efficacité. Ces médicaments

sont disponibles dans cette indication.

Votre médecin vous propose de participer à une recherche biomédicale cherchant

à déterminer l’impact de pauses thérapeutiques (arrêt de tout traitement) après 6

cycles de chimiothérapie. L’une des modalités alterne l’association d’oxaliplatine,

acide folinique et 5-fluorouracile (pendant 3 mois, soit 6 cycles) puis un

traitement de maintenance pour 12 cycles (acide folinique et 5-fluorouracile),

l’autre modalité consiste à alterner cette même association de 3 produits (pendant

3 mois, soit 6 cycles) avec des pauses (arrêt de chimiothérapie) dont la durée

dépendra de votre état et des résultats des examens de surveillance (prise de sang

et examens radiologiques). Ces traitements sont administrés par voie intraveineuse

pendant 2 jours, toutes les 2 semaines. Pour respecter un parfait équilibre entre les

deux groupes de patients, votre traitement sera attribué par tirage au sort.

Avant de débuter le traitement, votre médecin pratiquera un examen médical

général, un examen sanguin, un scanner, destinés à évaluer au mieux votre

affection et votre état de santé, afin de vérifier l’absence de contre-indication au

traitement prévu.

PROJET DE RECHERCHE BIOMEDICALE : ADMINISTRATION D’UNE

ASSOCIATION D’ACIDE FOLINIQUE, 5-FLUOROURACILE,

OXALIPLATINE DANS LE TRAITEMENT DES TUMEURS DU COLON

ET DU RECTUM AVANCEES.

103

Vous recevrez le traitement par voie intraveineuse pendant deux jours, toutes les

deux semaines, tant que votre maladie sera contrôlée et que vous et votre médecin

le jugerez nécessaire. Ce traitement sera effectué en hôpital de jour avec une

pompe portable.

Votre médecin vous examinera aux dates convenues avec lui pour recevoir votre

traitement et pour évaluer son efficacité. Il vous prescrira les examens habituels

nécessaires à la surveillance de votre état de santé et de votre traitement (prise de

sang, radiographie, scanner). A l’occasion de ces consultations ou à tout autre

moment, votre médecin pourra répondre à vos questions.

Avec ce traitement, des effets secondaires peuvent survenir chez certains

patients.

L’oxaliplatine peut provoquer des nausées, des vomissements, des diarrhées, des

sensations de picotement ou une sensation inhabituelle dans les mains et les pieds,

plus particulièrement en cas d’exposition au froid, une sensation

d’engourdissement de la bouche et de la gorge également avec les boissons

froides. Très rarement, l’oxaliplatine peut provoquer des sensations de pertes

d’équilibre, une diminution des cellules sanguines avec un risque d’infection, de

saignement ou de bleus, une allergie ou une perte de cheveux.

Le 5-FU administré en association avec l’acide folinique peut causer des nausées,

vomissements, diarrhées, douleur dans la bouche, éruption cutanée (mains et

pieds), des larmoiements des yeux, une baisse des cellules sanguines avec un

risque d’infection, une chute des cheveux, plus rarement des effets cardiaques de

type angine de poitrine.

Ces effets secondaires sont le plus souvent modérés et ne nécessitent pas l’arrêt du

traitement. Leur survenue ne signifie pas que votre traitement n’est pas efficace.

Le traitement sera adapté à vos réactions individuelles. Informez seulement votre

médecin qui jugera de l’importance d’éventuels effets secondaires.

Votre participation à ce protocole ne peut être que volontaire. Nous vous

demandons, si vous y consentez, de signer le formulaire joint à ce document

d’information. Vous pouvez refuser ou, en cas d’acceptation, mettre fin à votre

104

participation à tout moment sans avoir à expliquer votre choix. Votre refus

comme votre retrait postérieur n’auront pas de conséquence dans vos relations

avec votre médecin qui vous proposera, si vous le désirez, un autre traitement

adapté à votre état de santé.

D’autre part, si le médecin, pour quelque raison que ce soit, pense qu’il est

nécessaire d’interrompre ce traitement dans votre intérêt, il le fera.

Les données vous concernant restent naturellement confidentielles. Votre dossier

médical pourra être consulté, par les autorités de tutelle ou par le personnel,

mandaté par le promoteur, soumis au secret professionnel.

Le fichier informatique utilisé pour réaliser la présente recherche a fait l’objet

d’une autorisation de la CNIL en application des articles 40-1 et suivants de la loi

« Informatique et Libertés ». Les données médicales vous concernant, ainsi que

celles relatives à vos habitudes de vie, nécessaires compte tenu de l’objet de la

recherche font l’objet d’un traitement informatique et ne seront transmises qu’au

promoteur ainsi que le cas échéant aux autorités sanitaires habilitées dans des

conditions garantissant leur confidentialité.

Vous pouvez exercer vos droits d’accès et de rectification auprès du Dr

…………………

Le promoteur de cet essai a souscrit une assurance pour la durée de l’essai.

Ce protocole a reçu l’approbation du Comité Consultatif de Protection des

Personnes dans la Recherche Biomédicale de la Pitié Salpétrière.

Vous serez tenu informé des résultats globaux de la recherche une fois que celle-ci

sera achevée, comme le prévoit l’article 15 de la loi n° 2002-303 du 4 mars 2002.

105

ANNEXE 9. J’ai reçu des explications concernant l’étude et le document de consentement. Le Docteur ………………….. (numéro de téléphone : ……………………) m’a fourni toutes les informations concernant les conditions de traitement, sa durée, son efficacité et ses effets secondaires indésirables. J’ai lu ou on m’a lu ce document de consentement. J’ai pu poser des questions et toutes mes questions ont eu des réponses satisfaisantes. J’accepte que les données enregistrées à l’occasion de cette étude puissent faire l’objet d’un traitement informatisé de façon strictement anonyme. J’ai bien noté que le droit d’accès prévu par la loi « Informatique et Libertés » (article 40) s’exerce à tout moment auprès de mon médecin et je pourrai exercer mon droit de rectification. J’accepte librement et volontairement de participer au protocole de recherche qui a fait l’objet de l’accord du Comité Consultatif pour la Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale de la Pitié Salpétrière le ………………….. et le GERCOR promoteur de cette étude a souscrit une police d’assurance adaptée à cette recherche. Mon consentement ne décharge en rien les organisateurs de l’étude de leurs responsabilités, je conserve tous mes droits garantis par la loi. Je suis libre d’accepter ou de refuser ce traitement en retirant mon consentement à tout moment sans avoir à me justifier, ni à engager aucunement ma responsabilité. Ceci n’entraînera en aucune manière des conséquences dans la qualité des soins qui me seront donnés, ni dans les relations avec mon médecin. Fait à ………………., Le ……/….../…… NOM DU PATIENT : ………………………….. SIGNATURE DU PATIENT : NOM DU MEDECIN : ……………………….. SIGNATURE DU MEDECIN :

FORMULAIRE DE CONSENTEMENT ECLAIRE

PROJET DE RECHERCHE BIOMEDICALE : ADMINISTRATION D’UNE ASSOCIATION D’ACIDE FOLINIQUE, 5-FLUOROURACILE,

OXALIPLATINE DANS LE TRAITEMENT DES TUMEURS DU COLON ET DU RECTUM AVANCEES. ESSAI OPTIMOX 2 – CO2-2.

106

ANNEXE 10. DECLARATION D’HELSINKI

DECLARATION OF HELSINKI Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects

Adopted by:

The 18th World Medical Assembly, Helsinki, Finland, June 1964

Amended by: The 29th World Medical Assembly, Tokyo, Japan, October 1975

And The 35th World Medical Assembly,

Venice, Italy, October 1983 And

The 41st World Medical Assembly, Hong Kong, September 1989 INTRODUCTION It is the mission of the physician to safeguard the health of the people. His or her knowledge and conscience are dedicated to the fulfillment of this mission. The Declaration of Geneva of the World Medical Association binds the physician with the words., "The health of my patient will be my first consideration", and the International Code of Medical Ethics declares that, "A physician shall act only in the patient's interest when providing medical care which might have the effect of weakening the physical or mental condition of the patient". The purpose of biomedical research involving human subjects must be to improve diagnostic, therapeutic and prophylactic procedures and the understanding, of the etiology, and pathogenesis of disease. In current medical practice most diagnostic, therapeutic or prophylactic procedures involve hazards. This applies especially to biomedical research. Medical progress is based on research which ultimately must rest in part on experimentation involving human subjects. In the field of biomedical research, a fundamental distinction must be recognized between medical research in which the aim is essentially diagnostic or therapeutic for a patient, and medical research,, and medical research, the essential object of which is purely scientific and without implying, direct diagnostic or therapeutic value to the person subjected to the research. Special caution must be exercised in the conduct of research which may affect the environment, and the welfare of animals used for research must be respected.

107

Because it is essential that the results of laboratory experiments be applied to human beings to further scientific knowledge and to help suffering humanity, the World Medical Association has prepared the following recommendations as a guide to every physician in biomedical research involving human subjects. They should be kept under review in the future ; It must be stressed that the standards as drafted are only a guide to physicians all over the world. Physicians are not relieved from criminal, civil and ethical responsibilities under the laws of their own countries. I - BASIC PRINCIPLES 1) Biomedical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific principles and should be based on adequately performed laboratory and animal experimentation and a thorough knowledge of the scientific literature. 2) The design and performance of each experimental procedure involving human subjects should be clearly formulated in an experimental protocol which should be transmitted for consideration, comment and guidance to a specially appointed committee independent of the investigator and the sponsor provided that this independent committee is in conformity with the laws and regulations of the country in which the research experiment is performed. 3) Biomedical research involving human subjects should be conducted only by scientifically qualified persons and under the supervision of a clinically competent medical person. The responsibility for the human subject must always rest with a medically qualified person and never rest on the subject of the research, even though the subject has given his or her consent. 4) Biomedical research involving human subjects cannot legitimately be carried out

unless the importance of the objectives is proportionate to the inherent risk to the subject.

5) Every biomedical research project involving human subjects should be preceded by careful assessment of predictable risks in comparison with foreseeable benefits to the subject or to others. Concern for the interests of the subject must always prevail over the interests of science and society. 6) The right of the research subject to safeguard his or her integrity must always be

respected. Every precaution should be taken to respect the privacy of the subject and to minimize the impact of the study on the subject's physical and mental integrity and on the personality of the subject.

7) Physicians should abstain from engaging in research projects involving human subjects unless they are satisfied that the hazards involved are believed to be predictable. Physicians should cease any investigation if the hazards are round to outweigh the potential benefits. 8) In publishing, the results of his or her research, the physician is obliged to preserve the accuracy of the results. Reports of experimentation not in accordance with the principles laid down in this Declaration should not be accepted for publication.

108

9) In any research on human beings, each potential subject must be adequately informed of the aims, methods, anticipated benefits and potential hazards of the study and the discomfort it may entail. He or she should be informed that he or she is at liberty to abstain from participation in the study and that he or she is free to withdraw his or her consent of participation at any time. The physician should then obtain the subject's freely-given informed consent, preferably in writing. 10) When obtaining informed consent for the research project, the physician should

be particularly cautious if the subject is in a dependent relationship to him or her or may consent under duress. In that case, the informed consent should be obtained by a physician who is not engaged in the investigation and who is completely independent of this official relationship.

11) In case of legal incompetence, informed consent should be obtained from the legal guardian in accordance with national legislation. Where physical or mental incapacity makes it impossible to obtain informed consent, or when the subject is a minor, permission from the responsible relative replaces that of the subject in accordance with national legislation. Whenever the minor child is in fact able to give a consent, the minor's consent must be obtained in addition to the consent of the minor's legal guardian.

12) The research protocol should always contain a statement of the ethical considerations involved and should indicate that the principles enunciated in the present Declaration are complied with. II - MEDICAL RESEARCH COMBINED WITH PROFESSIONAL CARE (clinical research) 1) In the treatment of the sick person, the physician must be free to use a new diagnostic and therapeutic measure, if in his or her judgment it offers hope of saving life, reestablishing health or alleviating suffering, 2) The potential benefits, hazards and discomfort of a new method should be weighed against the advantages of the best current diagnostic and therapeutic methods. 3) In any medical study, every patient - including those of the control croup, if any - should be assured of the best proven diagnostic and therapeutic method. 4) The refusal of the patient to participate in a study must never interfere with the

physician-patient relationship. 5) If the physician considers it essential not to obtain informed consent, the

specific reasons for this proposal should be stated in the experimental protocol for transmission to the independent communities (1,2).

6) The physician can combine medical research with professional care, the objective being the acquisition of new medical knowledge, only to the extent that medical research is justified by its potential diagnostic or therapeutic value for the patient.

109

III - NON-THERAPEUTIC BIOMEDICAL RESEARCH INVOLVING HUMAN SUBJECTS (non-clinical biomedical research). 1) In the purely scientific application of medical research carried out on a human being, it is the duty of the physician to remain the protector of the life and health of that person on whom biomedical research is being carried out. 2) The subjects should be volunteers - either healthy persons or patients for whom the experimental design is not related to the patient's illness. 3) The investigator or the investigating team should discontinue the research if in

his/her or their judgment it may, if continued, be harmful to the individual.

4) In research on man, the interest of science and society should never take precedence

over considerations related to the well-being of the subject.

110

ANNÉE : 2005

NOM ET PRÉNOM DE L’AUTEUR : CHIBAUDEL BENOIST

PRÉSIDENT ET DIRECTEUR DE THÈSE : PR AIMERY DE GRAMONT

TITRE DE LA THESE :

Essai clinique de phase II de stratégie thérapeutique à base d’acide folinique – 5FU – oxaliplatine en

première ligne dans le cancer colo-rectal métastatique (CCR).

Objectif : évaluer une stratégie de chimiothérapie avec entretien à une stratégie intermittente, incluant

des pauses thérapeutiques programmées, en terme de survie (durée de contrôle de la maladie, critère

de jugement principal), qualité de vie et pharmaco-économie (coût-efficacité).

Méthodes : patients atteints de CCR métastatique non récécable non prétraités, randomisés en 2

groupes (1) bras entretien : 6 cycles de FOLFOX 7 optimisé suivis d’un entretien par LV5FU2s avec

réintroduction de FOLFOX 7 dès progression, et (2) bras pause : même schéma de FOLFOX 7 suivi

d’une pause thérapeutique (arrêt de chimiothérapie) avec réintroduction dès progression. Deuxième

ligne de chimiothérapie à base d’irinotécan (protocole).

Résultats : résultats préliminaires après inclusion de 150 patients. DDC et PFS sont de 10,3 et 9 mois

dans le bras entretien, versus 9 et 6,3 mois dans le bras pause (p=0,34 ; p=0,0064). La PFS à la

réintroduction est de 3,8 mois après entretien, versus 4,8 mois après pause thérapeutique (p=ns). La

survie globale est >16,3 mois dans le bras 1 et de 17,3 mois dans le bras 2 (p=0,45). Les taux de

réponse objective après 6 cycles et après la première réintroduction sont de 59,5% et 20% dans le bras

1 versus 56,5% et 9,4% dans le bras 2 (p=ns ; p=ns).

Conclusion : la pratique de pauses thérapeutiques programmées plutôt qu’un entretien par LV5FU2s

après une première ligne de chimiothérapie par FOLFOX 7 dans le CCR métastatique non résécable,

n’altère ni la durée de contrôle de la maladie ni la survie globale.

MOTS-CLES :

- Tumeur colo-rectale

- Protocoles polychimiothérapie antinéoplasique

- Rémission

- Taux de survie

ADRESSE DE L’U.F.R. : 8, rue du Général SARRAIL

94010 CRETEIL CEDEX