2006 Rappels Genetique (1)

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RAPPELS DE GÉNÉTIQUE RAPPELS DE GÉNÉTIQUE Laurent VILLARD Inserm Unité 491 Faculté de Médecine de La Timone http://www.team3-u491.net M1 Génétique des Mammifères 2006 - LUMINY 1

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coure de génétique microbienne

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RAPPELS DE GÉNÉTIQUERAPPELS DE GÉNÉTIQUE

Laurent VILLARDInserm Unité 491

Faculté de Médecine de La Timone

http://www.team3-u491.net

M1Génétique des Mammifères2006 - LUMINY

1

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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONSGÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

√ Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité

mendélienne = ?

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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONSGÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

√ Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité

mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une

mutation dans un seul gène.

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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONSGÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

√ Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité

mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une

mutation dans un seul gène.

√ Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques)

comportent ? chromosomes

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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONSGÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

√ Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité

mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une

mutation dans un seul gène.

√ Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques)

comportent 46 chromosomes (2 fois 23 paires).

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√ Autosomes = ?

√ Gonosomes = ?

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONSGÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONSGÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

√ Autosomes = 22 paires de chromosomes qui sont identiques dans

les deux sexes.

√ Gonosomes = chromosomes sexuels ( chromosome X et

chromosome Y).

√ Le gène est l’unité d’information génétique. Le site physique où se

situe un gène sur un chromosome est appelé locus (au pluriel : des

loci).

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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONSGÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

√ Allèles / mutation / polymorphisme

√ Un individu qui possède deux allèles identiques à un même locus

est dit ? . Un individu qui possède deux allèles différents à un

même locus est dit ?

√ Le génotype ?

√ Le phénotype désigne ?

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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONSGÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

√ Allèles / mutation / polymorphisme

√ Un individu qui possède deux allèles identiques à un même locus

est dit homozygote. Un individu qui possède deux allèles différents à

un même locus est dit hétérozygote.

√ Le génotype décrit, au sens strict, la constitution génétique de la

cellule ou de l’individu.

√ Le phénotype désigne les caractères observés. En génétique, il peut

s’agir aussi bien d’un caractère non pathologique (groupes sanguins)

que d’une maladie.

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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONSGÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

√ Une maladie congénitale ?

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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONSGÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

√ Une maladie congénitale est présente à la naissance, elle peut être

génétique ou non (la rubéole contractée pendant la grossesse peut

engendrer des anomalies congénitales).

√ A l’inverse, beaucoup de maladies génétiques ne sont pas

congénitales et ne s’expriment qu’au cours de la vie, on estime par

exemple que 10% des maladies monogéniques ne sont découverte

qu’à l’âge adulte.

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DOMINANCE - RÉCESSIVITÉDOMINANCE - RÉCESSIVITÉ

√ Les notions de dominance et de récessivité sont fondamentales pour

comprendre l’hérédité monogénique. Elles définissent les relations

entre deux allèles situés au même locus sur les chromosomes

homologues.

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DOMINANCE - RÉCESSIVITÉDOMINANCE - RÉCESSIVITÉ

√ L’allèle A est dit dominant sur l’allèle B si ?

L’allèle B est alors qualifié de ?

√ Si le phénotype d’un sujet AB est intermédiaire entre ceux

résultants de AA et de BB, les allèles A et B sont dits ?

√ Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype

AA et pour celui BB, les deux allèles sont dits ?

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DOMINANCE - RÉCESSIVITÉDOMINANCE - RÉCESSIVITÉ

√ L’allèle A est dit dominant sur l’allèle B si les phénotypes associés au

génotype homozygote AA et hétérozygote AB sont identiques. L’allèle B

est alors qualifié de récessif.

√ Si le phénotype d’un sujet AB est intermédiaire entre ceux résultants

de AA et de BB, les allèles A et B sont dits

semi-dominants.

√ Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype

AA et pour celui BB, les deux allèles sont dits

co-dominants (c’est le cas des groupes sanguins A et B).

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ARBRES GÉNÉALOGIQUESARBRES GÉNÉALOGIQUES

Homme Femme Femme atteinte Homme atteint Décédé

Mariage Séparation Divorce Relation/liaison Enfants dans l’ordre des naissances

(le plus âgé à gauche)

Enfants Grossesse Avortement Fausse Mort-né Jumeaux Mariage adoptés couche consanguin

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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTEHÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

√ Les gènes impliqués dans les maladies transmises sur le mode

autosomique dominant (AD) sont localisés sur les autosomes.

√ L'allèle muté responsable de la maladie est dominant sur l'allèle

"sauvage" : la maladie s'exprime chez l'hétérozygote.

√ En pathologie humaine, les situations où l'on observent des

homozygotes pour les allèles mutés responsables de pathologies

dominantes sont rares; cette situation peut conduire à un phénotype

identique ou plus sévère.

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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTEHÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence.

On observe des transmissions père-fils.

Tout porteur d’un allèle morbide AD a un risque de 50% de le transmettre à ses enfants.

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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTEHÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète

√ Un individu muté peut ne présenter aucun signe de l'affection. Le

gène morbide est dit alors avoir une pénétrance incomplète. Un sujet

apparemment sain peut donc être porteur du gène muté et

transmettre la maladie à sa descendance donnant lieu ainsi à un "saut

de génération".

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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTEHÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète

√ La pénétrance d'un allèle morbide est définie par le rapport suivant :

nombre hétérozygotes malades / nombre total hétérozygotes

En pratique, une pénétrance de 80% signifie qu'un sujet porteur de la

mutation a 80% de risque d'être malade. Ce phénomène est expliqué

par l'interaction de l'allèle morbide avec des gènes modificateurs ou des

facteurs de l'environnement.

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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTEHÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète

√ La pénétrance d'un gène morbide peut aussi varier en fonction

d'autres paramètres dont l'âge ou le sexe (la pénétrance de la mutation

responsable de la chorée de Huntington est de 0 à la naissance, de 50%

vers 40 ans et de 100% vers 70 ans).

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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTEHÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Expressivité variable

√ Un allèle morbide peut s'exprimer par des signes cliniques différents

d'un individu à l'autre. C'est le cas, par exemple, de la neurofibromatose

de type I dont les signes peuvent varier en nature et en gravité chez les

membres d'une même famille.

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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTEHÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Mutations récentes

√ Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non

porteurs de la mutation. Ce phénomène est expliqué par l'apparition de

l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux; il s'agit d'une mutation

de novo ou néomutation.

Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation on

retrouve les caractéristiques de transmission de l'hérédité AD.

Pour certaines maladies, la proportion de néomutations est très élevée;

c'est le cas, par exemple, pour l'achondroplasie (80%), pour NF1 (50%)

et pour la maladie de Marfan (50%).

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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTEHÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Mosaïques germinales

√ Le mosaïcisme germinal est défini par la présence d'une double population de cellules germinales, certaines étant porteuses d'une mutation, d'autres étant sauvages.

√ Par définition, le parent porteur d'une mutation germinale en mosaïque peut la transmettre à sa descendance. Si cette mutation est absente des cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera pas chez le parent porteur mais pourra être transmise à sa descendance.

√ Ce concept est d'une grande importance en conseil génétique puisqu'il signifie que des parents indemnes peuvent avoir plus d'un enfant porteur d'une apparente néo-mutation.

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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVEHÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE

√ Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode

autosomique récessif (AR) sont localisés sur les autosomes.

√ L'allèle muté responsable de la maladie est récessif sur l'allèle

sauvage; les hétérozygotes sont sains et la maladie ne s'exprime que

chez l'homozygote.

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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVEHÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE

Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence.

Les parents sont généralement sains mais sont obligatoirement hétérozygotes.

Un couple d’hétérozygotes a un risque de 25% d’avoir un enfant atteint à chaque nouvelle conception.

On observe un excès d’unions consanguines chez les parents des sujets atteints.

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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVEHÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE

Particularité de l’hérédité AR : Consanguinité

√ Le terme d'union consanguine est incorrect : on doit parler d'union entre sujets apparentés, c'est à dire entre deux individus ayant au moins un ancêtre commun.

√ Dans cette situation, l'homme et la femme ont un risque plus grand d'avoir reçu de leur ancêtre commun, à un locus donné, un allèle identique et d'avoir des enfants homozygotes.

√ Le coefficient de consanguinité définit la probabilité que les enfants de cette union reçoivent effectivement deux fois le même allèle.

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HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME XHÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

Dans ce mode d'hérédité, l'allèle morbide se comporte comme un

caractère récessif. Les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes

mais peuvent transmettre la maladie; elles sont dites conductrices de

la maladie.

La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe masculin (XY)

ne possédant qu'une seule copie du gène (sujets hémizygotes).

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HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME XHÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

Caractéristique de l'hérédité RLX

√ Seuls les garçons sont atteints.

√ Dans les formes familiales, les sujets mâles atteints se retrouvent

uniquement dans la lignée maternelle.

√ Il n'y a aucun sujet atteint dans la lignée paternelle et l'on n'observe

jamais de transmission père-fils.

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HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME XHÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

Caractéristique de l'hérédité RLX

Les risques pour une femme conductrice sont les suivants :

√ un garçon sur deux est atteint.

√ une fille sur deux est conductrice.

√ si un homme atteint se reproduit, aucun de ses enfants n'est malade mais toutes ses filles sont conductrices.

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HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME XHÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

Caractéristique hérédité RLX : Inactivation du chromosome X

Dans chacune des cellules somatiques des femmes, les allèles d'un seul

chromosome X sont fonctionnels; ceux portés par l'autre chromosome X

sont pratiquement tous inactivés.

L'inactivation d'un des chromosomes X se fait au hasard, à un stade

précoce de l'embryogenèse.

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Caractéristique hérédité RLX : Inactivation du chromosome X

Chez une femme hétérozygote pour une maladie RLX, l'inactivation peut

toucher soit le chromosome porteur de l'allèle muté soit celui porteur de

l'allèle sain.

La répartition aléatoire des X actifs dans tous les tissus explique la

variabilité d'expression de l'allèle muté qui peut entraîner des anomalies

biologiques (voire cliniques) chez les conductrices.

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME XHÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

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HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME XHÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X

Dans la transmission DLX, l'allèle morbide se comporte comme un

caractère dominant et se manifeste aussi bien chez les garçons

hémizygotes que chez les filles hétérozygotes (souvent à un degré de

gravité moindre).

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HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME XHÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X

Caractéristique hérédité DLX

√ Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie

√ En général, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades

que les garçons

√ Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux enfants

des deux sexes avec un risque de 1/2

√ Dans la descendance d'un homme atteint toutes les filles reçoivent le

gène muté; en revanche, il n'y a jamais de garçon atteint (pas de

transmission père-fils)

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HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALEHÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE

√ Les maladies mitochondriales résultent de défauts au niveau des

mitochondries (présentes dans toutes les cellules du corps à l’exception

des globules rouges).

√ Les cellules les plus affectées sont celles du cerveau, du cœur, du

foie, des muscles, du rein et du système respiratoire (les tissus ayant le

plus grand besoin énergétique).

√ En fonction des cellules qui sont affectées, les symptômes peuvent

être très différents.

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HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALEHÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE

√ Les mitochondries sont exclusivement d‘origine maternelle. Si

l’ensemble des mitochdondries d’une cellule sont anormales, on parle

d’homoplasmie. Si seules quelques mitochondries sont anormales dans

une cellule, on parlera d’hétéroplasmie.

√ L’âge de déclenchement de la pathologie, sa sévérité et les

symptômes observés dépendent du pourcentage de mitochondries

anormales dans un tissu donné.

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36A

B

D

C

E

F

G

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37AD

AR

DLX

RLX

LY

Mito

Mito

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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉSELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS

Les éléments du génome peuvent être classés suivant leur répétitivité :

1 .Les séquences uniques : gènes uniques et petites familles de gènes (1-10 copies).

2. Les séquences répétées en tandem. Selon la taille moyenne du bloc répété, on définit trois sous-groupes : satellite, minisatellite et microsatellite.

3. Les séquences répétées dispersées (L1, Alu…)

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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉSELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS

Alu 280 pb + copies tronquées 700.000 à 1.000.000 de copiesL1 6,1 kb + copies tronquées 60.000 à 100.000 copiesMER quelques centaines de pb 100.000 à 200.000 copiesTHE-1 environ 2,3 kb environ 10.000HERV 6 à 10 kilobases quelques milliers

ADN satellite (blocs de 100 kb à plusieurs Mb)

Satellite 2 et 3 5 pb Tous les chromosomesSatellite 1 25-48 pb Hétérochromatine centromériqueAlpha 171 pb Hétérochromatine centromériqueBêta 68 pb Hétérochromatine centromérique

ADN minisatellite (blocs de 0,1 à 20 kb)

Télomères 6 pb Tous les télomèresMicrosatellite 1-4 pb Tous les chromosomes

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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉSELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS

Les séquences L1

√ Il existe un nombre limité de familles LINES dans chaque espèce animale et il existe une homologie entre les espèces.

√ La famille humaine L1 a plus de 103 copies complètes d'une taille de 6.1 kb, et cinq fois plus de copies tronquées.

√ L1 constitue environ 4 % du génome humain. L1 s'est d'abord appelé Kpn car il contient 4 sites de restriction Kpn qui génèrent 3 fragments de 1.2, 1.5 et 1.8 kb.

√ L1 est transcrit par l'ARN polymérase 2, responsable de la transcription des ARNm. On retrouve l'ARNm de L1 dans les lignées cellulaires embryonnaires. L1 est un élément mobile du génome, un rétrotransposon.

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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉSELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS

L’ADN satellite

√ Au moins 10 % de l'ADN du génome humain consiste en longues portions de séquences répétées, arrangées en tandem tête à queue, appelées satellites.

√ Les séquences monomériques sont souvent divergentes (parfois 50 %), mais elles sont arrangées en unités répétitives de second ordre plus conservées (de 0.1 à 2.5 % de variabilité). On les appelle satellites car ils sont séparés du reste de l'ADN génomique par des gradients de densité.

√ On classifie les satellites en micro-satellites, mini-satellites et satellites proprement dits.

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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉSELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS

Les microsatellites et les minisatellites

√ Les micro- et minisatellites ont une localisation chromosomique ubiquitaire. Ils sont aussi souvent baptisés Variable Number of Tandemly Repeated sequences (VNTR).

√ Dans ce type de satellite, le nombre de répétitions varie d'un individu à un autre et les éléments sont hérités de manière codominante.

√ A cause de leur grand nombre et de leur grande variabilité, on s'en sert pour effectuer les analyses de liaison génétique.

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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉSELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS

Centromères

√ Les satellites alpha se retrouvent dans les centromères des chromosomes. Ce sont des séquences très conservées entre les espèces. Ils sont caractérisés par la présence d'une séquence particulière : (GGAAT)n.

√ La structure des duplex et des simples brins des répétitions TGGAA est tout à fait particulière. Il a été montré par NMR que les bases nucléiques s'empilent l'une sur l'autre en resserrant l'hélice et en exposant leurs groupes hydrophiles. Cette structure particulière permettrait de lier des protéines spécifiques du centromère.

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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉSELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS

Télomères

√ Les bouts des chromosomes humains sont faits d'éléments répétés

contenant le motif (TTAGGG)n.

√ Des répétitions télomériques sont perdues au cours de chaque cycle

cellulaire, qui sont compensées par l'activité de la télomérase.

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Page 46: 2006 Rappels Genetique (1)

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ANOMALIES CHROMOSOMIQUESANOMALIES CHROMOSOMIQUES

√ Les anomalies constitutionnelles sont présentes dès la conception ou

se forment lors des premières divisions du zygote.

√ On distingue classiquement les anomalies de nombre qui

résultent d’une anomalie de la fécondation ou d’une mauvaise

répartition des chromosomes lors d’une division cellulaire, et les

anomalies de structure qui impliquent une ou plusieurs cassures

chromosomiques suivies d’un recollement anormal.

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ANOMALIES CHROMOSOMIQUESANOMALIES CHROMOSOMIQUES

√ L’existence d’une très forte sélection de la conception à la

naissance est évidente. Cette sélection porte essentiellement sur les

anomalies des autosomes, à l’exception de la monosomie X.

√ Dans les avortements du 1er trimestre, qui représentent 15% des

grossesses reconnues, la proportion d’anomalies chromosomiques est

de 60%.

√ Elle n’est plus que de 5% dans les avortements tardifs et chez les

enfants mort-nés.

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ANOMALIES CHROMOSOMIQUESANOMALIES CHROMOSOMIQUES

√ A la naissance 0,6 à 0,9% des enfants vivants sont porteurs d’une

anomalie chromosomique.

√ Les anomalies de nombre les plus fréquentes à la naissance sont les

caryotypes 47,XXX, 47,XXY et 47,XYY (environ 1p.1000 naissances du

sexe concerné) pour les gonosomes et les trisomies, surtout du 21

(1,4p.1000 dont 1,2 de tri 21) pour les autosomes.

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ANOMALIES DE NOMBREANOMALIES DE NOMBRE

√ Elles peuvent être homogènes, présentes dans toutes les cellules

de l’organisme, ou en mosaïque.

Lorsqu’elles sont homogènes elles résultent le plus souvent d'une

non-disjonction méiotique et peuvent se traduire par une trisomie

(présence d’un chromosome normal surnuméraire) ou une

monosomie (perte d’un chromosome). On parle alors d’aneuploïdie.

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ANOMALIES DE NOMBREANOMALIES DE NOMBRE

√ Une non-disjonction est définie par le fait que deux

chromosomes migrent vers le même pôle lors de l’anaphase et

passent ensemble dans la même cellule fille, au lieu de migrer

chacun dans une cellule fille. Cette non-disjonction peut se produire

lors d’une division méiotique maternelle ou paternelle.

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ANOMALIES DE STRUCTUREANOMALIES DE STRUCTURE

√ Les anomalies de structure sont la conséquence de cassures

chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux.

Par définition les trisomies et les monosomies partielles résultent de

remaniements de structure.

√ Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome ou

deux chromosomes, homologues ou non homologues, parfois

davantage.

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ANOMALIES DE STRUCTUREANOMALIES DE STRUCTURE

√ Elles peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Les anomalies

équilibrées n’entraînent pas de déséquilibre du matériel

chromosomique et n’ont habituellement pas d’effet phénotypique. Une

situation très particulière est celle où la cassure en interrompant un

gène entraîne une maladie génétique correspondante.

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ANOMALIES D'UN CHROMOSOMEANOMALIES D'UN CHROMOSOME53

Délétions (del)

Elles résultent d’une cassure chromosomique avec perte du segment distal (délétion terminale), ou de deux cassures sur un même bras chromosomique avec perte du segment intercalaire (délétion intercalaire). Les délétions terminales supposent un mécanisme de restitution d’un télomère pour assurer la stabilisation du chromosome.

Chromosomes en anneau (r)

Ils résultent d’une cassure à chaque extrémité d’un chromosome suivie par un recollement avec perte des segments distaux. Les structures en anneau sont assimilables à une double délétion.

Page 54: 2006 Rappels Genetique (1)

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ANOMALIES D'UN CHROMOSOMEANOMALIES D'UN CHROMOSOME

Inversions (inv)

Elles sont dues à deux cassures sur le même chromosome, suivies de recollement après inversion du segment intermédiaire.Elles sont dites péricentriques si le centromère est compris dans le segment intermédiaire. Elles sont dites paracentriques si les deux cassures se sont produites sur le même bras chromosomique.

Isochromosomes (i)

Un isochromosome est un chromosome anormal formé de deux bras longs ou de deux bras courts d'un même chromosome avec perte de l’autre bras.Un isochromosome peut remplacer un chromosome normal, ou coexister avec les deux chromosomes normaux de la même paire réalisant alors une tétrasomie pour le bras dupliqué.

Page 55: 2006 Rappels Genetique (1)

ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMESANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES55

Translocations

Une translocation est caractérisée par deux cassures sur deux

chromosomes différents, le plus souvent non-homologues, et

recollement après échange des segments distaux.

On distingue deux formes majeures de translocations : les translocations

robertsoniennes et les translocations réciproques. Ces translocations

peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Elles peuvent survenir de

novo ou être transmises.

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ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMESANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES56

Translocations robertsoniennes (rob)

Elles se produisent entre chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21 et

22) par fusion centrique ou, le plus souvent, par cassures dans les

régions juxtacentromériques.

Les translocations robertsoniennes entraînent la perte apparente d’un

centromère et donc un caryotype à 45 chromosomes dans leur forme

équilibrée.

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ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMESANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES57

Translocations réciproques (t)

Ces translocations sont dues à des échanges de segments chromosomiques entre deux chromosomes, les points de cassure s'étant produits ailleurs que dans les régions juxta-centromériques des acrocentriques.

Les porteurs d'une translocation réciproque équilibrée peuvent former des gamètes normaux ou équilibrés par ségrégation méiotique de type alterne qui est la plus fréquente.

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ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMESANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES

Les insertions (ins)

Elles se traduisent par le transfert d'un segment intercalaire à

l'intérieur d'un autre bras chromosomique. Elles résultent d'un

mécanisme à trois cassures, deux sur le chromosome donneur et une

sur le chromosome receveur. Les chromosomes donneur et receveur

peuvent être un seul et même chromosome (insertion

intrachromosomique). Le segment inséré peut conserver son

orientation par rapport au centromère ou prendre une orientation

inverse.

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SITES FRAGILESSITES FRAGILES59

√ On observe chez certains individus une zone de fragilité constitutionnelle localisée sur un autosome donné. Ces zones de fragilité se transmettent comme un caractère dominant et n'ont pas d'effet phénotypique connu.

√ Les autosomes et les sites les plus souvent observés sont : 2q11, 10q23, 10q25, 11q13, 16p12, 16q22, 17p12, 20p11.

√ Le cas du chromosome X avec le site en Xq27.3 est très particulier du fait de son effet phénotypique. Il est une des causes majeures de retard mental chez le garçon.

√ L'expression de ces sites fragiles varie avec les conditions de culture.