2006 Rappels Genetique (1)

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coure de génétique microbienne

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  • RAPPELS DE GNTIQUELaurent VILLARDInserm Unit 491Facult de Mdecine de La Timone

    http://www.team3-u491.netM1Gntique des Mammifres2006 - LUMINY1

  • 2GNRALITS - DFINITIONS Hrdit monognique, hrdit monofactorielle ou hrdit mendlienne = ?

  • 3GNRALITS - DFINITIONS Hrdit monognique, hrdit monofactorielle ou hrdit mendlienne = transmission des maladies gntiques dues une mutation dans un seul gne.

  • 4GNRALITS - DFINITIONS Hrdit monognique, hrdit monofactorielle ou hrdit mendlienne = transmission des maladies gntiques dues une mutation dans un seul gne.

    Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques) comportent ? chromosomes

  • 5GNRALITS - DFINITIONS Hrdit monognique, hrdit monofactorielle ou hrdit mendlienne = transmission des maladies gntiques dues une mutation dans un seul gne.

    Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques) comportent 46 chromosomes (2 fois 23 paires).

  • 6 Autosomes = ?

    Gonosomes = ?

    GNRALITS - DFINITIONS

  • 7GNRALITS - DFINITIONS Autosomes = 22 paires de chromosomes qui sont identiques dans les deux sexes.

    Gonosomes = chromosomes sexuels ( chromosome X et chromosome Y).

    Le gne est lunit dinformation gntique. Le site physique o se situe un gne sur un chromosome est appel locus (au pluriel: des loci).

  • 8GNRALITS - DFINITIONS Allles / mutation / polymorphisme

    Un individu qui possde deux allles identiques un mme locus est dit ? . Un individu qui possde deux allles diffrents un mme locus est dit ?

    Le gnotype ?

    Le phnotype dsigne ?

  • 9GNRALITS - DFINITIONS Allles / mutation / polymorphisme

    Un individu qui possde deux allles identiques un mme locus est dit homozygote. Un individu qui possde deux allles diffrents un mme locus est dit htrozygote.

    Le gnotype dcrit, au sens strict, la constitution gntique de la cellule ou de lindividu.

    Le phnotype dsigne les caractres observs. En gntique, il peut sagir aussi bien dun caractre non pathologique (groupes sanguins) que dune maladie.

  • 10GNRALITS - DFINITIONS Une maladie congnitale ?

  • 11GNRALITS - DFINITIONS Une maladie congnitale est prsente la naissance, elle peut tre gntique ou non (la rubole contracte pendant la grossesse peut engendrer des anomalies congnitales).

    A linverse, beaucoup de maladies gntiques ne sont pas congnitales et ne sexpriment quau cours de la vie, on estime par exemple que 10% des maladies monogniques ne sont dcouverte qu lge adulte.

  • 12DOMINANCE - RCESSIVIT Les notions de dominance et de rcessivit sont fondamentales pour comprendre lhrdit monognique. Elles dfinissent les relations entre deux allles situs au mme locus sur les chromosomes homologues.

  • 13DOMINANCE - RCESSIVIT Lallle A est dit dominant sur lallle B si ? Lallle B est alors qualifi de ?

    Si le phnotype dun sujet AB est intermdiaire entre ceux rsultants de AA et de BB, les allles A et B sont dits ?

    Si le sujet AB exprime la fois ce qui est observ pour le gnotype AA et pour celui BB, les deux allles sont dits ?

  • 14DOMINANCE - RCESSIVIT Lallle A est dit dominant sur lallle B si les phnotypes associs au gnotype homozygote AA et htrozygote AB sont identiques. Lallle B est alors qualifi de rcessif.

    Si le phnotype dun sujet AB est intermdiaire entre ceux rsultants de AA et de BB, les allles A et B sont dits semi-dominants.

    Si le sujet AB exprime la fois ce qui est observ pour le gnotype AA et pour celui BB, les deux allles sont dits co-dominants (cest le cas des groupes sanguins A et B).

  • 15ARBRES GNALOGIQUESHomme Femme Femme atteinte Homme atteint Dcd Mariage Sparation Divorce Relation/liaison Enfants dans lordre des naissances (le plus g gauche) Enfants Grossesse Avortement Fausse Mort-n Jumeaux Mariage adopts couche consanguin

  • 16HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTE Les gnes impliqus dans les maladies transmises sur le mode autosomique dominant (AD) sont localiss sur les autosomes.

    L'allle mut responsable de la maladie est dominant sur l'allle "sauvage" : la maladie s'exprime chez l'htrozygote.

    En pathologie humaine, les situations o l'on observent des homozygotes pour les allles muts responsables de pathologies dominantes sont rares; cette situation peut conduire un phnotype identique ou plus svre.

  • 17HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTELes deux sexes sont atteints avec la mme frquence.

    On observe des transmissions pre-fils.

    Tout porteur dun allle morbide AD a un risque de 50% de le transmettre ses enfants.

  • 18HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTEParticularit de lhrdit AD : Pntrance incomplte

    Un individu mut peut ne prsenter aucun signe de l'affection. Le gne morbide est dit alors avoir une pntrance incomplte. Un sujet apparemment sain peut donc tre porteur du gne mut et transmettre la maladie sa descendance donnant lieu ainsi un "saut de gnration".

  • 19HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTEParticularit de lhrdit AD : Pntrance incomplte

    La pntrance d'un allle morbide est dfinie par le rapport suivant : nombre htrozygotes malades / nombre total htrozygotes

    En pratique, une pntrance de 80% signifie qu'un sujet porteur de la mutation a 80% de risque d'tre malade. Ce phnomne est expliqu par l'interaction de l'allle morbide avec des gnes modificateurs ou des facteurs de l'environnement.

  • 20HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTEParticularit de lhrdit AD : Pntrance incomplte

    La pntrance d'un gne morbide peut aussi varier en fonction d'autres paramtres dont l'ge ou le sexe (la pntrance de la mutation responsable de la chore de Huntington est de 0 la naissance, de 50% vers 40 ans et de 100% vers 70 ans).

  • 21HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTEParticularit de lhrdit AD : Expressivit variable

    Un allle morbide peut s'exprimer par des signes cliniques diffrents d'un individu l'autre. C'est le cas, par exemple, de la neurofibromatose de type I dont les signes peuvent varier en nature et en gravit chez les membres d'une mme famille.

  • 22HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTEParticularit de lhrdit AD : Mutations rcentes

    Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non porteurs de la mutation. Ce phnomne est expliqu par l'apparition de l'allle mut dans l'un des gamtes parentaux; il s'agit d'une mutation de novo ou nomutation. Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation on retrouve les caractristiques de transmission de l'hrdit AD. Pour certaines maladies, la proportion de nomutations est trs leve; c'est le cas, par exemple, pour l'achondroplasie (80%), pour NF1 (50%) et pour la maladie de Marfan (50%).

  • 23HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTEParticularit de lhrdit AD : Mosaques germinales

    Le mosacisme germinal est dfini par la prsence d'une double population de cellules germinales, certaines tant porteuses d'une mutation, d'autres tant sauvages.

    Par dfinition, le parent porteur d'une mutation germinale en mosaque peut la transmettre sa descendance. Si cette mutation est absente des cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera pas chez le parent porteur mais pourra tre transmise sa descendance.

    Ce concept est d'une grande importance en conseil gntique puisqu'il signifie que des parents indemnes peuvent avoir plus d'un enfant porteur d'une apparente no-mutation.

  • 24HRDIT AUTOSOMIQUE RECESSIVE Les gnes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique rcessif (AR) sont localiss sur les autosomes.

    L'allle mut responsable de la maladie est rcessif sur l'allle sauvage; les htrozygotes sont sains et la maladie ne s'exprime que chez l'homozygote.

  • 25HRDIT AUTOSOMIQUE RECESSIVELes deux sexes sont atteints avec la mme frquence.

    Les parents sont gnralement sains mais sont obligatoirement htrozygotes.

    Un couple dhtrozygotes a un risque de 25% davoir un enfant atteint chaque nouvelle conception.

    On observe un excs dunions consanguines chez les parents des sujets atteints.

  • 26HRDIT AUTOSOMIQUE RECESSIVEParticularit de lhrdit AR : Consanguinit

    Le terme d'union consanguine est incorrect : on doit parler d'union entre sujets apparents, c'est dire entre deux individus ayant au moins un anctre commun.

    Dans cette situation, l'homme et la femme ont un risque plus grand d'avoir reu de leur anctre commun, un locus donn, un allle identique et d'avoir des enfants homozygotes.

    Le coefficient de consanguinit dfinit la probabilit que les enfants de cette union reoivent effectivement deux fois le mme allle.

  • 27HRDIT RCESSIVE LIE AU CHROMOSOME XDans ce mode d'hrdit, l'allle morbide se comporte comme un caractre rcessif. Les femmes htrozygotes ne sont pas atteintes mais peuvent transmettre la maladie; elles sont dites conductrices de la maladie.

    La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe masculin (XY) ne possdant qu'une seule copie du gne (sujets hmizygotes).

  • 28HRDIT RCESSIVE LIE AU CHROMOSOME XCaractristique de l'hrdit RLX

    Seuls les garons sont atteints.

    Dans les formes familiales, les sujets mles atteints se retrouvent uniquement dans la ligne maternelle.

    Il n'y a aucun sujet atteint dans la ligne paternelle et l'on n'observe jamais de transmission pre-fils.

  • 29HRDIT RCESSIVE LIE AU CHROMOSOME XCaractristique de l'hrdit RLX

    Les ri