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    Thrombopénies constitutionnelles Référence : ANPGM_129 Numéro de version : 1 Page 1/18

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    Pour les versions révisées :

    - Date de 1ère mise en application : - Numéro de l’ancienne version du document : ANPGM_ - Date de révision : 05.05.2017

    Nom Hôpital Date

    Rédacteur(s) Dr Anne VINCENOT

    CHU Robert Debré, Paris

    07.03.2017

    Vérificateur(s) Filière MHEMO

    Pr Marie Christine ALESSI

    CHU La Timone, Marseille

    14.03.2017

    Approbateur(s)

    Pour le CA de l’ANPGM : Benoit ARVEILER Cécile ACQUAVIVA Anne-Sophie LEBRE Pascale SAUGIER-VEBER

    CHU Bordeaux CHU Lyon CHU Reims CHU Rouen

    05.05.2017

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    Thrombopénies constitutionnelles Référence : ANPGM_129 Numéro de version : 1 Page 2/18

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    SOMMAIRE

    Table des matières 1. Introduction brève décrivant la maladie ou groupe de maladies et le diagnostic clinique .............. 3 2. Quelques points clés : ...................................................................................................................... 4 • Mode de transmission ........................................................................................................................ 4 • Code OMIM de la maladie ................................................................................................................ 4 • Noms et références des gènes ............................................................................................................ 4 • Structure des gènes, des ARN messagers, des protéines ................................................................... 4 3. Pathologie moléculaire ..................................................................................................................... 6 4. Corrélations génotype-phénotype .................................................................................................... 6 5- Méthodes de diagnostic moléculaire, intégrant la description des panels de gènes étudiés en séquençage à moyen débit (par exemple sous forme de tableau), ainsi que les sensibilités diagnostiques de ces outils en fonction du contexte clinique Recommandations techniques le cas échéant ................................................................................................................................................. 9 6- Arbre(s) décisionnel(s) pour la prise en charge en diagnostic d’un échantillon, selon les différents contextes cliniques, par exemple : diagnostic, diagnostic présymptomatique, étude chez les apparentés, diagnostic prénatal. ........................................................................................................... 9 6.1. Cas princeps : ................................................................................................................................ 9 6.1.1 Stratégie diagnostique moléculaire ............................................................................................. 9 6.1.2 Tests fonctionnels ..................................................................................................................... 11 7- Eventuelles recommandations sur le rendu des résultats, notamment en termes d’interprétation et de conseil génétique, dans le contexte spécifique de la maladie ou du groupe de maladies ............. 12 8-Cotation des analyses selon le RIHN ............................................................................................. 12 9- Références bibliographiques .......................................................................................................... 12 Annexe 1 : Liste des laboratoires réalisant l’analyse (par ordre alphabétique) ................................. 17 Figure 1 : Niveau d’action des différents gènes impliqués dans les thrombopénies constitutionnelles .............................................................................................................................. 18

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    1. Introduction brève décrivant la maladie ou groupe de maladies et le diagnostic clinique

    Les thrombopénies (diminution du taux plaquettaire < 150 G/l) sont retrouvées dans de nombreuses situations physiologiques (grossesse, …) ou pathologiques. Elles sont le plus souvent acquises (médicamenteuses, immunologiques, infectieuses, néoplasiques….) et l'aspect du myélogramme permet généralement de différencier une origine centrale (moelle pauvre en mégacaryocytes (Mk)) ou périphérique (moelle riche en Mk). Les thrombopénies d’origine constitutionnelle (TC) sont des pathologies hétérogènes, dont les causes sont très rares par rapport aux causes acquises, puisqu’elles sont estimées à moins de 5% des cas de thrombopénies isolées après exclusion des thrombopénies médicamenteuses [1]. Malgré leur origine centrale, puisque tous les gènes identifiés jusqu'à présent sont impliqués dans une étape de la mégacaryocytopoïèse ou de l’étape finale de production plaquettaire (figure 1), le myélogramme n'est pas toujours informatif : en effet, de nombreux types de thrombopénies constitutionnelles sont caractérisés par un myélogramme normal, les seules entités pouvant être évoquées à l’analyse du myélogramme étant les thrombopénies liées à des mutations touchant les étapes précoces de la mégacaryocytopoïèse : voie de la thrombopoïétine et facteurs de transcription (figure 1). Cette difficulté à différencier une TC d’un thrombopénie acquise en particulier immunologique a fréquemment amené le corps médical à poser un diagnostic erroné de thrombopénie auto-immune, dont l'absence de réponse au traitement conventionnel (Ig polyvalentes, corticoïdes, rituximab, ) a pu conduire jusqu'à une splénectomie souvent inutile. Certaines entités de TC sont caractérisées par un phénotype syndromique extra-hématologique, pouvant orienter le diagnostic : l’association thrombopénie-surdité-cataracte-néphropathie dans le syndrome MYH9, l’association thrombopénie-malformations osseuses dans le syndrome TAR etc….. (cf paragraphe suivant 3. Pathologie moléculaire). Le syndrome hémorragique est variable, fonction de la profondeur de la thrombopénie. Dans certaines entités, la TC peut s'accompagner de thrombopathie, qui majore la symptomatologie hémorragique. Enfin, comme évoqué ci-dessus, certaines entités sont caractérisées par un aspect cytologique particulier des Mk médullaires : absence de Mk dans l’amégacaryocytose congénitale, Mk immatures de petite taille et hypoploïdes dans les TC liées aux mutations de RUNX1/AML1, GFI1B, ETV6 ANKRD26 et NBEAL2. Plusieurs classifications des différentes TC sont utilisées et sont complémentaires : - une classification « clinique » fondée sur l'existence de syndromes cliniques autre que la thrombopénie : dysmorphies, surdité, néphropathie, anomalies du squelette, de la vue, susceptibilité aux infections, aux leucémies, thrombopathie associée, .…. Néanmoins, certains symptômes cliniques pouvant apparaître tardivement au cours de la vie, cette classification est peu pertinente - une classification « biologique », basée sur la taille et la morphologie des plaquettes (plaquettes de taille normale, de taille augmentée ou diminuée, anomalies des granules). Cette classification est beaucoup utilisée ; cependant, le Volume Moyen Plaquettaire (VMP) rendu par les automates de cytologie n'est pas toujours fiable, variant selon l'automate utilisé. Par ailleurs, l'étude de la taille des plaquettes sur frottis sanguin de différents types de TC, réalisée par Noris et al [2], montre de

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    nombreuses zones de recouvrement entre les différentes entités, en limitant ainsi l’intérêt à quelques entités très caractéristiques. - une classification « physio-pathologique », en fonction de l'étape de la mégacaryocytopoïèse dans laquelle le gène d’intérêt est impliqué : elle permet de regrouper entre elles les différentes entités de TC qui agissent au même niveau, avec certaines caractéristiques proches (taille des plaquettes, susceptibilité aux hémopathies, dysmorphies, …). Cette classification apporte peu d’aide pratique. Une TC peut être suspectée en cas de :

    - découverte tôt dans l’enfance - un taux plaquettaire diminué, asymptomatique, stable sur plusieurs années - la présence d’autres cas de thrombopénies dans la famille - une résistante aux traitements : Ig polyvalentes, corticoïdes, rituximab, …splénectomie - une diathèse hémorragique non proportionnelle au taux de plaquettes, évoquant une

    thrombopathie associée - une association à un phénotype clinique évocateur de certains types de TC : absence de