Aide Memmoire Bilogie Et Genetique Moleculaire

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AIDE-MMOIRE BIOLOGIE ET GNTIQUE MOLCULAIRESBernard SwynghedauwDirecteur de recherche mrite lINSERM (hpital Lariboisire)

Jean-Sbastien SilvestreDirecteur de recherche lINSERM (hpital Lariboisire)

3e dition

Les auteurs remercient Ludovic Dnard et Benjamin Peylet pour leurs prcieux conseils.

Dunod, Paris, 2008, 2000 Nathan, 1994 pour la 1re dition. ISBN 978-2-10-053798-3

Table des matires

CHAPITRE 1 INTRODUCTION CHAPITRE 2 RAPPEL HISTORIQUE2.1 2.2 2.3 Dunod La photocopie non autorise est un dlit.

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Avant le milieu du XIXe sicle 1855-1865 La filiation

8 9 10 153

CHAPITRE 3 DONNES DE BASE ET SMANTIQUE LMENTAIRE3.1 3.2 3.3 Les units du vivant Structure de lappareil gntique Les grands mcanismes

15 20 43 714

CHAPITRE 4 VARIABILIT GNOTYPIQUE ET VARIABILIT PHNOTYPIQUE4.1 4.2 4.3 Variabilit du gnome Variabilit du phnotype Consquences de la variabilit

71 86 88

2

Table des matires

CHAPITRE 5 TECHNIQUES ET BIOTECHNOLOGIES5.1 5.2 5.3 Quelques outils de base Analyses globalises du gnome et de son expression Transferts gniques

995

99 119 127 1396

CHAPITRE 6 QUELQUES APPLICATIONS6.1 6.2 6.3 Gntique mdicale Pharmacogntique et pharmacognomique Empreintes gntiques en Biomtrie

139 152 155 158 158 159 161 167

RFRENCES7.1 7.27

Livres ou Traits Rfrences cites

ADDENDA INDEX

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Note

Les gnes sont en italiques, comme cest la rgle, par contre les mots anglais sont en italique entre guillemets . On peut indiffremment crire des ARNs , des ADNs comme le font les anglophones ( RNAs, DNAs ) ou des ARN , des ADN puisquen franais beaucoup nadmettent pas de pluriel sur les abrviations. Des ARN , des ADN a t choisi, bien que ce choix puisse tre contest.

Chapitre 1

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Introduction

Dunod La photocopie non autorise est un dlit.

Biologie molculaire est un terme consacr par lusage. Stricto sensu, biologie molculaire devrait inclure tous les aspects molculaires des tudes portant sur la vie. Il en va en pratique un peu diffremment et lon entend par l tout ce qui concerne les gnes, les produits des gnes, les aspects molculaires de lhrdit, cest dire que gntique molculaire (Clark 2005) ou gnomique (Gibson 2004) seraient la limite plus appropris. La biologie molculaire comprend aussi, et depuis peu, tout ce qui concerne les techniques drives de ltude et de lanalyse de lensemble du gnome, cest--dire la gnomique. Dune manire gnrale, la gnomique inclut ltude de la structure, du contenu et de lvolution du gnome, et recouvre de fait la gntique molculaire, mais en pratique gnomique recouvre galement tout ce qui concerne lexpression gnique aussi bien au niveau des ARN messagers (le transcriptome) qu celui des protines (la protomique), et de leur fonction (le physiome). Le point commun toutes ces techniques est quelles mesurent la totalit des gnes exprims ou

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1 Introduction

des protines, et pas seulement quelques lments slectionns a priori, comme ctait le cas jusqu maintenant. La mtabolomique met potentiellement en vidence les effets nets des ractions enzymatiques en mesurant les produits (Gibson 2004). Ltape finale (pour linstant) est la mise au point dun outil permettant dintgrer lensemble de ces donnes dans des rseaux interconnects. Comme on le voit la dfinition est vaste et trs empirique, surtout si on la compare par exemple aux dfinitions beaucoup moins ambigus qui sont celles de la biologie cellulaire et de la biochimie. Ce qui dfinit peut-tre le mieux la biologie molculaire telle quon la pratique actuellement, cest quelle permet de mieux considrer la vie comme ce quelle est fondamentalement cest--dire un processus unique, commun aux plantes, aux bactries, aux insectes et aux animaux, ayant un anctre commun et que lincroyable panoplie de techniques diverses qui constitue actuellement la Biotechnologie sapplique toutes les formes de la vie (Clark 2005). Cest dire que lvolution, au sens darwinien du terme, doit toujours rester au cur de la rflexion biologique (Darwin 1859, Ridley 2004, Stearns 2005). Aprs un rappel historique, ce livre comportera quatre parties : structure et la fonction de lADN, donnes concernant le polymorphisme gnotypique et phnotypique, en y incluant les bases de lvolution, les principales biotechnologies et, pour finir, un certain nombre dexemples issus de la gntique mdicale, de la pharmacogntique et de la biologie mdicale. Les termes anglais figurent partout o ils ont sembl ncessaires, car en pratique ltudiant et le chercheur les rencontreront tous les jours dans leurs lectures; les traductions ne sont souvent pas rentres dans les murs. Je souhaite par cet aide-mmoire venir en aide aux seniors, cultivs, dsireux davoir une ide rapide de la rvolution contemporaine en biologie, et aider les plus jeunes se situer par rapport aux deux rvolutions scientifiques majeures contemporaines, la biologie molculaire et linformatique, la premire tant dailleurs trs dpendante de la seconde. Il ny a pas de livre de ce type qui ne reflte lexprience professionnelle de lauteur, le prsent ouvrage ne fait pas exception la

1 Introduction

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Dunod La photocopie non autorise est un dlit.

rgle, et le lecteur ne sera pas tonn de le voir illustr par des exemples pris surtout chez lhomme et en cardiologie. Rsumer lessentiel de la biologie molculaire en quelques pages tait relativement facile il y a quelques annes, les connaissances en biologie ont pris en ce moment une croissance exponentielle qui impose des choix, voire de vritables paris sur lavenir. La biologie molculaire et la gntique sont des disciplines en plein dveloppement, presque chaque anne apparaissent de nouvelles techniques, certaines reprsentent des avances si considrables quelles rendent caduques les techniques encore routinires lanne davant. Nous avons tenu compte de ces avances (exemple genome-wide association , Ch. 5.2.). Lavenir de la discipline et les sources demploi pour le jeune Docteur s sciences sont certes dans lenseignement et la recherche publique, mais surtout dans les applications, quil sagisse des biotechnologies, de la Recherche/Dveloppement (R/D) voire du marketing. Les biotechnologies offrent des possibilits immenses en R/D dans lindustrie pharmaceutique mais aussi dans la qute de nouveaux biomarqueurs, dans la recherche biomtrique, agronomique et dans lindustrie alimentaire. Il ne faut pas oublier, voire mpriser le marketing, ce secteur est souvent demandeur de scientifiques forms et lesprit ouvert. Ayant t confront ce problme pendant toute ma carrire, lavenir concret du jeune scientifique ou du jeune mdecin est une arrire-pense, trs terre terre, qui fut un fil conducteur durant toute la rdaction de ce petit aide-mmoire.

Chapitre 2

2

Rappel historique

Dunod La photocopie non autorise est un dlit.

La rvolution biologique laquelle nous assistons naurait bien videmment pas t possible sans lensemble du mouvement scientifique et technologique la limite, on pourrait dire que linvention de limprimerie par Gutenberg ou celle de llectricit ont t dcisives mais on peut tre plus prcis. Les racines de la biologie contemporaine deviennent identifiables au milieu du XIXe sicle. Quatre noms ont t dcisifs, chacun deux symbolisant une des idespiliers de la biologie contemporaine : Charles Darwin et la thorie de lvolution, Gregor Mendel et les lois de lhrdit, Claude Bernard qui fit de la physiologie une science exprimentale, enfin Louis Pasteur et la microbiologie, outil premier des biotechnologies. Le milieu du XIXe sicle na, bien entendu, pas t une priode dcisive quen biologie, il la t aussi dans presque toutes les autres sciences exactes, mais les racines ont bien commenc pousser cette poque et il y a bien, en biologie, aux environs de 1855-1865, un avant et un aprs.

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2 Rappel historique

2.1

AVANT LE MILIEU DU XIXe SICLE

Cest J.-B. Lamarck qui a dcouvert lvolution biologique. Lamarck tait dabord un savant du XVIIIe sicle, hritier de Buffon, qui avait ralis un travail gigantesque de systmatique, mais cest sa Philosophie Zoologique qui reste la premire thorie cohrente de lvolution. Cette thorie tait base sur lvolution des caractres acquis sous laction directe du milieu et de lusage. On sait maintenant que les caractres acquis ne sont pas transmissibles, mais cest indiscutablement Lamarck que lon doit la notion dvolution, ce qui ne la pas empch de mourir en 1829 aveugle et oubli. Au dbut du XIXe, lhrdit tait encore une notion confuse, en partie thologique, loin de toute approche scientifique. Les deux tnors de lAcadmie des Sciences de lpoque, Cuvier et Geoffroy Saint-Hilaire, sopposaient dans des joutes oratoires clbres sans la moindre allusion une quelconque hrdit. Pour Cuvier, fixiste convaincu, forte personnalit, il existe un plan fixe de cration hirarchise du rgne animale. Pour Geoffroy Saint-Hilaire, transformiste, tous les animaux sont btis sur le mme plan grce un nombre limit dlments organiques, le tout dirig par un fluide vital. Mais pour les deux protagonistes, surtout pour Cuvier, la diversit du monde vivant est un acquis. Avant Claude Bernard, la physiologie tait chimie physiologique. Lavoisier et Laplace, avec des moyens essentiellement chimiques, dmontrent les bases essentielles des changes gazeux. Ce sont aussi des chimistes allemands qui ont permis le dosage de lazote et la synthse de lure. La physiologie, cest aussi Magendie, le patron de Claude Bernard. Magendie avait fait de lexprimentation et du scepticisme un dogme absolu, dogme quil transmit Bernard. Ce faisant il sopposait aux vitalistes et tout particulirement Bichat qui admettait lexistence de forces vitales tout fait diffrentes des forces physicochimiques. Dabord les fait