Collge National des Enseignants et Praticiens de Gntique Mdicale (CNEPGM)

Enseignement

Gntique mdicale

POLYCOPIE

Sommaire

Gntique formelle et clinique 1 Gntique et sant publique ( venir) 2 Gntique des populations 3 Mthodes en gntique : caractres simples, hrdit complexe, calcul de risque 4 Hrdit mendlienne 5 Maladies complexes: malformations, diabte, cancers... 6 Empreinte Gnomique ( venir) 7 Disomies uniparentales ( venir) 8 Dficience intellectuelle ( venir) 9 Les Cytopathies mitochondriales 10 Prdispositions gntiques au cancer 11 Le conseil gntique ( venir) 12 DPI ( venir) 13 Le dpistage nonatal 14 Les tests gntiques prsymptomatiques et la mdecine prdictive 15 Perspectives thrapeutiques 16 Considrations thiques, juridiques et psychologiques Gntique chromosomique 17 Types, frquences et mcanismes de formation des anomalies chromosomiques 18 Caryotype humain : Techniques - Indications 19 La cytogntique molculaire 20 Aspects cliniques des anomalies des autosomes hors trisomie 21 21 Dysgonosomies X, XXY, XXX, XYY 22 Diagnostic prnatal des anomalies chromosomiques (et molculaires) 23 Anomalies cytogntiques des hmopathies malignes ( venir) 24 Altrations chromosomiques dans les tumeurs solides 25 Microremaniements chromosomiques ( venir) Gntique molculaire

26 Bases molculaires des mutations et Bases molculaires du mode de transmission des maladies gntiques 27 Applications de la gntique molculaire au diagnostic ( venir) 28 Bases de donnes et outils bioinformatiques utiles en gntique Programme ECN 29 Trisomie 21 30 Syndrome de l'X fragile 31 Mucoviscidose

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Gntique des populations Collge National des Enseignants et Praticiens de Gntique Mdicale

Nicole Philip

Dpartement de gntique mdicale, Marseille

Date de cration du document 2010-2011

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Table des matires

I La loi de Hardy-Weinberg...............................................................................................................3

I.1 Application de la loi de Hardy-Weinberg lestimation des frquences des gnes

autosomiques.................................................................................................................................... 5

I.2 Pour les maladies lies au chromosome X............................................................................... 5

I.3 Pour vrifier si la loi de Hardy -Weinberg s'applique une population donne pour un

gne donn.........................................................................................................................................6

I.3.1 On calcule les frquences allliques partir des frquences des gnotypes ................6

I.3.2 On compare les nombres attendus aux nombres observs ............................................7

II Facteurs influenant les frquences gniques.............................................................................. 9

II.1 Mutations.................................................................................................................................. 9

II.2 Slection ................................................................................................................................... 9

II.3 Drive gntique.....................................................................................................................10

III Causes du maintien des maladies gntiques malgr la slection dans les grandes

populations.......................................................................................................................................... 11

III.1 Lquilibre mutation-slection............................................................................................ 11

III.2 Lavantage slectif des htrozygotes................................................................................. 13

IV Frquence leve de certaines maladies trs rares dans de petites populations : leffet

fondateur..............................................................................................................................................14

V Consanguinit................................................................................................................................ 14

V.1 Calcul du coefficient...............................................................................................................14

V.2 Consanguinit et maladie rcessive autosomique................................................................15

V.3 Les consquences de la consanguinit lchelle dune population.................................. 16

VI Annexes.........................................................................................................................................17

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La gntique des populations a pour objectif ltude de la frquence des gnes et des gnotypes, et des facteurs susceptibles de modifier ces frquences au cours des gnrations successives. Certains de ces facteurs comme la slection, les mutations, la drive gntique et les migrations peuvent changer la frquence des gnes et des gnotypes. La consanguinit (union entre sujets apparents) peut modifier la frquence des gnotypes sans influencer la frquence des gnes. La loi de Hardy-Weinberg dcrit les relations entre les frquences gnotypiques et les frquences allliques. Elle permet lestimation de la frquence des htrozygotes pour les maladies rcessives autosomiques. Frquences allliques et estimation de la frquence des gnes partir des gnotypes

Pour parler de frquences gniques (ou plutt allliques), on se rfre la notion de pool de gnes dune population. Pour un gne autosomique, dans une population de N individus, il y a 2 N locus. Si lon considre un locus avec deux allles A et a, p dfinit la proportion dallles A et q la proportion dallles a. Lestimation de la frquence des gnes partir des gnotypes nest possible que si tous les gnotypes sont identifiables : les deux allles sont codominants. La meilleure estimation des la frquence de ces allles est : p = f(AA) + 1/2 f(AB) q = f(BB) + 1/2f f(AB)

I LA LOI DE HARDY-WEINBERG

Propose en 1908 indpendamment par le mathmaticien anglais Hardy et le mdecin allemand Weinberg, la loi de Hardy-Weinberg se dfinit comme suit:Dans une population de dimension infinie, o les unions se font au hasard (PANMIXIE), o il nexiste ni migration, ni slection contre un phnotype particulier, et o le taux de mutations est constant, les proportions des diffrents gnotypes restent constantes dune gnration lautre. Prenons lexemple dun locus qui peut tre occup par deux allles A et a, tels que la proportion de gnes A est p et la proportion de gnes a est q : p+q =1 (q est en gnral utilis pour dsigner lallle rcessif).

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La loi de Hardy-Weinberg

Gamtes mles A (p) a (q)

Gamtes A (p) AA (p2) Aa (pq)

Gamtes a (q)

Aa (pq)

aa (q2)

Frquence du gnotype AA : p2 Frquence du gnotype aa : q2 Frquence du gnotype Aa : 2pq f (A) = p2 + pq = p ( p+ q )= p f (a) = q2 + pq = q ( p + q )= q

Dans une population telle que dfinie prcdemment, nous allons voir comment volue la frquence des gnes

dune gnration lautre:

Unions possibles AA Aa aa

AA p4 2p3q p2q2

Aa 2p3q 4p2q2 2pq3

aa p2q2 2pq3 q4

Frquence des mariages aa x Aa = 2pq3 + 2pq3 = 4 pq3

Gnotypes des enfants

Type dunion frquence AA Aa aa

AA X AA p4 p4

AA X Aa 4p3q 2p3q 2p3q

Aa X Aa 4p2q2 p2q2 2p2q2 p2q2

aa X aa q4 q4

aa X Aa 4pq3 2pq3 2pq3

AA x aa 2p2q2 2p2q2

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Total :

AA : p2 (p4 + 2p3q + p2q2) = p2 (p2 + 2pq + q2) = p2

Aa : 2pq (p4 + 2p3q + p2q2) = 2pq(p2 + 2pq + q2) = 2pq

Aa : q2 (p4 + 2p3q + p2q2) = q2 (p2 + 2pq + q2) = q2

La proportion des gnotypes reste donc inchange la deuxime gnration, cest lquilibre de Hardy-Weinberg.

I.1 APPLICATION DE LA LOI DE HARDY-WEINBERG LESTIMATION DES FRQUENCES DES GNES AUTOSOMIQUES

Si les htrozygote ne sont pas reconnaissables (dominance complte dun allle), dans lhypothse o les gnotypes sont en quilibre, les frquences gniques et les frquences de gnotypes peuvent tre estimes si la frquence de lhomozygote rare est connue. Supposons une maladie rcessive lie des mutations homozygote dun gne bialllique, A reprsentant lallle normal et a lallle mut. Le phnotype des individus prsentant les gnotypes AA et Aa est identique. Par contre, la proportion dindividus aa correspond q2.On peut donc en dduire q= q2 ; p= 1-qLa frquence des htrozygotes Aa correspond 2pq et peut tre calcule2pq = 2 x q2 x (1- q2)Si q est trs petit, 1 - q2 est trs proche de 1, donc 2pq ~ q2 Exemple: la phnylctonurie est une maladie rcessive autosomique qui atteint un enfant sur 10 000.

q = 1 / 10 000 = 1 / 100

2 pq = 2 x 1/100 x (1 1/100)

1 1/100 = 99/100 : trs peu diffrent de 1 ; donc 2pq ~ 2 X 1/100 ~ 1/50