Poly genetique-medicale

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  • Collge National des Enseignants et Praticiens de Gntique Mdicale (CNEPGM)

    Enseignement

    Gntique mdicale

    POLYCOPIE

  • Sommaire

    Gntique formelle et clinique 1 Gntique et sant publique ( venir) 2 Gntique des populations 3 Mthodes en gntique : caractres simples, hrdit complexe, calcul de risque 4 Hrdit mendlienne 5 Maladies complexes: malformations, diabte, cancers... 6 Empreinte Gnomique ( venir) 7 Disomies uniparentales ( venir) 8 Dficience intellectuelle ( venir) 9 Les Cytopathies mitochondriales 10 Prdispositions gntiques au cancer 11 Le conseil gntique ( venir) 12 DPI ( venir) 13 Le dpistage nonatal 14 Les tests gntiques prsymptomatiques et la mdecine prdictive 15 Perspectives thrapeutiques 16 Considrations thiques, juridiques et psychologiques Gntique chromosomique 17 Types, frquences et mcanismes de formation des anomalies chromosomiques 18 Caryotype humain : Techniques - Indications 19 La cytogntique molculaire 20 Aspects cliniques des anomalies des autosomes hors trisomie 21 21 Dysgonosomies X, XXY, XXX, XYY 22 Diagnostic prnatal des anomalies chromosomiques (et molculaires) 23 Anomalies cytogntiques des hmopathies malignes ( venir) 24 Altrations chromosomiques dans les tumeurs solides 25 Microremaniements chromosomiques ( venir) Gntique molculaire

    26 Bases molculaires des mutations et Bases molculaires du mode de transmission des maladies gntiques 27 Applications de la gntique molculaire au diagnostic ( venir) 28 Bases de donnes et outils bioinformatiques utiles en gntique Programme ECN 29 Trisomie 21 30 Syndrome de l'X fragile 31 Mucoviscidose

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    Gntique des populations Collge National des Enseignants et Praticiens de Gntique Mdicale

    Nicole Philip

    Dpartement de gntique mdicale, Marseille

    Date de cration du document 2010-2011

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    Table des matires

    I La loi de Hardy-Weinberg...............................................................................................................3

    I.1 Application de la loi de Hardy-Weinberg lestimation des frquences des gnes

    autosomiques.................................................................................................................................... 5

    I.2 Pour les maladies lies au chromosome X............................................................................... 5

    I.3 Pour vrifier si la loi de Hardy -Weinberg s'applique une population donne pour un

    gne donn.........................................................................................................................................6

    I.3.1 On calcule les frquences allliques partir des frquences des gnotypes ................6

    I.3.2 On compare les nombres attendus aux nombres observs ............................................7

    II Facteurs influenant les frquences gniques.............................................................................. 9

    II.1 Mutations.................................................................................................................................. 9

    II.2 Slection ................................................................................................................................... 9

    II.3 Drive gntique.....................................................................................................................10

    III Causes du maintien des maladies gntiques malgr la slection dans les grandes

    populations.......................................................................................................................................... 11

    III.1 Lquilibre mutation-slection............................................................................................ 11

    III.2 Lavantage slectif des htrozygotes................................................................................. 13

    IV Frquence leve de certaines maladies trs rares dans de petites populations : leffet

    fondateur..............................................................................................................................................14

    V Consanguinit................................................................................................................................ 14

    V.1 Calcul du coefficient...............................................................................................................14

    V.2 Consanguinit et maladie rcessive autosomique................................................................15

    V.3 Les consquences de la consanguinit lchelle dune population.................................. 16

    VI Annexes.........................................................................................................................................17

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    La gntique des populations a pour objectif ltude de la frquence des gnes et des gnotypes, et des facteurs susceptibles de modifier ces frquences au cours des gnrations successives. Certains de ces facteurs comme la slection, les mutations, la drive gntique et les migrations peuvent changer la frquence des gnes et des gnotypes. La consanguinit (union entre sujets apparents) peut modifier la frquence des gnotypes sans influencer la frquence des gnes. La loi de Hardy-Weinberg dcrit les relations entre les frquences gnotypiques et les frquences allliques. Elle permet lestimation de la frquence des htrozygotes pour les maladies rcessives autosomiques. Frquences allliques et estimation de la frquence des gnes partir des gnotypes

    Pour parler de frquences gniques (ou plutt allliques), on se rfre la notion de pool de gnes dune population. Pour un gne autosomique, dans une population de N individus, il y a 2 N locus. Si lon considre un locus avec deux allles A et a, p dfinit la proportion dallles A et q la proportion dallles a. Lestimation de la frquence des gnes partir des gnotypes nest possible que si tous les gnotypes sont identifiables : les deux allles sont codominants. La meilleure estimation des la frquence de ces allles est : p = f(AA) + 1/2 f(AB) q = f(BB) + 1/2f f(AB)

    I LA LOI DE HARDY-WEINBERG

    Propose en 1908 indpendamment par le mathmaticien anglais Hardy et le mdecin allemand Weinberg, la loi de Hardy-Weinberg se dfinit comme suit:Dans une population de dimension infinie, o les unions se font au hasard (PANMIXIE), o il nexiste ni migration, ni slection contre un phnotype particulier, et o le taux de mutations est constant, les proportions des diffrents gnotypes restent constantes dune gnration lautre. Prenons lexemple dun locus qui peut tre occup par deux allles A et a, tels que la proportion de gnes A est p et la proportion de gnes a est q : p+q =1 (q est en gnral utilis pour dsigner lallle rcessif).

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    La loi de Hardy-Weinberg

    Gamtes mles A (p) a (q)

    Gamtes A (p) AA (p2) Aa (pq)

    Gamtes a (q)

    Aa (pq)

    aa (q2)

    Frquence du gnotype AA : p2 Frquence du gnotype aa : q2 Frquence du gnotype Aa : 2pq f (A) = p2 + pq = p ( p+ q )= p f (a) = q2 + pq = q ( p + q )= q

    Dans une population telle que dfinie prcdemment, nous allons voir comment volue la frquence des gnes

    dune gnration lautre:

    Unions possibles AA Aa aa

    AA p4 2p3q p2q2

    Aa 2p3q 4p2q2 2pq3

    aa p2q2 2pq3 q4

    Frquence des mariages aa x Aa = 2pq3 + 2pq3 = 4 pq3

    Gnotypes des enfants

    Type dunion frquence AA Aa aa

    AA X AA p4 p4

    AA X Aa 4p3q 2p3q 2p3q

    Aa X Aa 4p2q2 p2q2 2p2q2 p2q2

    aa X aa q4 q4

    aa X Aa 4pq3 2pq3 2pq3

    AA x aa 2p2q2 2p2q2

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    Total :

    AA : p2 (p4 + 2p3q + p2q2) = p2 (p2 + 2pq + q2) = p2

    Aa : 2pq (p4 + 2p3q + p2q2) = 2pq(p2 + 2pq + q2) = 2pq

    Aa : q2 (p4 + 2p3q + p2q2) = q2 (p2 + 2pq + q2) = q2

    La proportion des gnotypes reste donc inchange la deuxime gnration, cest lquilibre de Hardy-Weinberg.

    I.1 APPLICATION DE LA LOI DE HARDY-WEINBERG LESTIMATION DES FRQUENCES DES GNES AUTOSOMIQUES

    Si les htrozygote ne sont pas reconnaissables (dominance complte dun allle), dans lhypothse o les gnotypes sont en quilibre, les frquences gniques et les frquences de gnotypes peuvent tre estimes si la frquence de lhomozygote rare est connue. Supposons une maladie rcessive lie des mutations homozygote dun gne bialllique, A reprsentant lallle normal et a lallle mut. Le phnotype des individus prsentant les gnotypes AA et Aa est identique. Par contre, la proportion dindividus aa correspond q2.On peut donc en dduire q= q2 ; p= 1-qLa frquence des htrozygotes Aa correspond 2pq et peut tre calcule2pq = 2 x q2 x (1- q2)Si q est trs petit, 1 - q2 est trs proche de 1, donc 2pq ~ q2 Exemple: la phnylctonurie est une maladie rcessive autosomique qui atteint un enfant sur 10 000.

    q = 1 / 10 000 = 1 / 100

    2 pq = 2 x 1/100 x (1 1/100)

    1 1/100 = 99/100 : trs peu diffrent de 1 ; donc 2pq ~ 2 X 1/100 ~ 1/50

    I.2 POUR LES MALADIES LIES AU CHROMOSOME X

    La situation est plus simple. Les hommes ne possdant quun seul chromosome X, la frquence de lallle morbide est gale la proportion de garons qui sont atteints.

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    Maladie rcessive lie au chromosome X

    Maladie rcessive lie au chromosome X

    Garon Filles

    Phnotype Sain Malade Sain Saine (Malade)

    Gnotype A A (I) AA Aa (H) aa

    Frquence p q p2 2pq q2

    On connait I, lincidence de la maladie dans la population masculine = qLa frquence des filles htrozygotes, H est donc gale :2 X q X (1 q) Si q est trs petit : H= 2I (il y a deux fois plus de femmes htrozygotes que de garon atteints).

    I.3 POUR VRIFIER SI LA LOI DE HARDY -WEINBERG S'APPLIQUE UNE POPULATION DONNE POUR UN GNE DONN

    I.3.1 On calcule les frquences allliques partir des frquences des gnotypes

    Population N ---> nombre d'allles = 2N Nombre dindividus AA= xNombre dindividus BB= yNombre dindividus AB= z 2x+zFrquence de lallle A : p = ------------ 2N 2y+zFrquence de lallle B : q = -------------- 2N

    I.3.2 On compare les nombres attendus aux nombres observs

    Nombres attendus= AA: p2 x N , AB: q2 x N, BB: 2pq x N

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    Nombres observs= frquence des phnotypes On fait un test de X2 EXEMPLE Genotypes associated with myocardial infarction risk are more common in African Americans than in European

    Americans.

    Lanfear DE, et al J Am Coll Cardiol. 2004 Jul 7;44(1):165-7

    Les auteurs ont tudi la frquence des diffrents gnotypes dans trois gnes dans deux groupes de population: 95

    Afro-Amricains (AA), et 95 amricains dorigine europenne (EA)

    Frquence des diffrents gnotypes

    Polymorphisme GJA-4 (C10009T) MMP-3 (1171delA) PAI-1 668delG

    Genotype C/C C/T T/T -/- -/A A/A -/-

    AA nombre

    %

    24

    (25.3)

    52

    (54.9)

    19

    (19.8 )

    2

    (2.2)

    19

    (19.8)

    74

    (78)

    7

    (7.6)

    EA nombre

    %

    46

    (48.4)

    42

    (44.1)

    7

    (7.5)

    30

    (32.3)

    42

    (44.1)

    23

    (23.6)

    37

    (38.7)

    Pour le polymorphisme GJA-4 (C10009T)

    Dans la population AA : nombres observs

    Frquence de lallle C : (24 X 2) + 52 = 100 = 0,526

    ---------------- -----

    95 X 2 190

    Frquence de lallle T : (19 X 2) + 52 = 90 = 0,474

    ---------------- ----

    95 X 2 190

    Nombres attendus :

    gnotype C/C : (0,526 ) 2 X 95 = 26,2

    gnotype C/T : 2 X 0,526 X 0,474 X 95 = 47,3

    gnotype T/T : ( 0,474 )2 X 95 = 21,3

    x2 : (o-e)2 = (24-26.2)2 + (52-47.3)2 + (19-21.3)2 = 0.185+ 0.47 + 0.25 = 0.9

    -------- ----------- ------------ ----------

    e 26.2 47.3 21.3

    (p entre 0.3 et 0.5 : non significatif)

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    II FACTEURS INFLUENANT LES FRQUENCES GNIQUES

    Dviations lquilibre de Hardy-Weinberg

    II.1 MUTATIONS

    Les mutations non-rcurrentes Si une mutation est unique ou trs rare, la probabilit quelle disparaisse est trs grande du fait des fluctuations dchantillonnage.Une mutation unique qui nentraine pas davantage slectif pour le mutant ne peut pas produire deffet permanent dans une population. Les mutations rcurrentes Si une mutation est rcurrente, on parle de pression de mutation.Soit un gne A, avec deux allles A1 et A2 de frquence p0 et q0 un instant t0 v A1 ---------------> A2 A2 -------------------> A1 Frquence p0 p0 qo vq0 La fraction de A1 transforme en A2 par mutation sera de pLa fraction de A2 transforme en A1 par mutation sera de v q En fait, v est habituellement beaucoup moins frquent que . Donc, lallle A1 devrait tendre diminuer au profit de A2. Pour maintenir lquilibre, il y a donc un autre mcanisme, la slection.

    II.2 SLECTION

    On parle de slection naturelle lorsque diffrents gnotypes ne sont pas galement viables et fconds. A chaque gnotype, on peut associer un coefficient s ou coefficient de slection compris entre 0 et 1. Dans une maladie ltale ou gntiquement ltale (les individus peuvent survivre mais ne se reproduisent pas) s = 1 La valeur adaptative (f) dun gnotype est dfinie comme son efficacit produire des descendants. Cette valeur adaptative est mesure en valeur relative, 1 symbolisant la f du gnotype optimum. s = 1 - f

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    II.3 DRIVE GNTIQUE

    Dans les grandes populations, les variations (lies au hasard) du nombre d'enfants produits par des individus de gnotypes diffrents, n'ont pas d'effet significatif sur la frquence des gnes. Dans les petites populations, ces variations peuvent avoir un effet considrable:- si un gne particulier n'est retrouv que chez un petit nombre d'individus, si ces individus n'ont pas d'enfants ou, que par chance (hasard), ces enfants n'hritent pas de ce gne, le gne en question va compltement disparatre de la population (teint : frquence = 0) et son allle va devenir fix (frquence = 1). La part de la drive gnique alatoire dpend de la taille de la population. Elle est plus grande dans les petites populations o les variations dans la frquence des gnes peuvent tre considrables d'une gnration l'autre. Dmonstration : Influence de la drive alatoire sur les frquences gniques Soit Ne l'effectif de la population des reproducteurs. La nouvelle gnration est forme partir d'un dun chantillon de 2Ne gamtes.

    Soient p et q la proportion des 2 allles la premire gnration.

    La loi de probabilit de p est une loi binomiale de variance

    pqVp= ----- et (cart-type) = racine carre de Vp 2Ne

    Exemple: Ne= 50 et p= 0,5

    0,5x0,5 1 1

    2 = ----------- = ----- ----> = ----- = 0,05 100 400 20

    A la gnration suivante, p sera compris entre 0,40 et 0,60 (+/- 2 cart-types) avec une probabilit de

    95%.

    A la gnration suivante, si N=50 et p= 0,4

    0,4x0,6 0,24 1

    2 = ----------- = ------- = ----- ~ 0,05 100 100 400

    p sera compris entre 0,3 et 0,5.

    Dans un tel systme, il n'y a que 2 tats stables: p=0 et p=1.

    Sous l'influence de la drive, une population voluera vers l'un de ces deux tats

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    Dans une petite population, lorsqu'une mutation apporte un nouvel allle, le destin ultime de celui-ci est:

    1 -soit de disparaitre: probabilit = 1 - ------ 2Ne 1 -soit d'liminer les autres: probabilit = ------ 2Ne

    Dans une population de 500 individus, un nouvel allle a 1 chance sur 1000 d'liminer les autres et 999 chances

    sur 1000 d'tre limin.

    La dure moyenne est de :

    2 log(2N) gnration pour la disparition

    4 N gnrations pour la fixation.

    III CAUSES DU MAINTIEN DES MALADIES GNTIQUES MALGR LA SLECTION DANS LES GRANDES POPULATIONS

    Dans les maladies gntiques soumises la slection, un nombre significatif dallles ne sont pas transmis la gnration suivante et disparaissent donc du pool dallles. Malgr ceci, les maladies gntiques se maintiennent une frquence stable dans la population. Deux phnomnes peuvent expliquer ceci :

    III.1 LQUILIBRE MUTATION-SLECTION

    A chaque gnration, les mutations survenues de novo vont compenser la perte des allles lis la slection. a) Dans une maladie dominante gntiquement ltale (dans laquelle les individus ont une fertilit nulle quelle que soit la dure de leur vie, tous les cas sont lis des mutations de novo (par exemple les chondrodysplasies ltales comme le nanisme tanathophore, les encphalopathies lies des mutations de gnes comme MEF2C, EHMT1.) b) Dans certaines maladies dominantes , la fertilit est diminue soit parce que les individus ont une dure de vie moyenne rduite (neurofibromatose), soit parce quen dpit dune fcondit normale, ils ont moins denfants que la population gnrale (achondroplasie). Le pourcentage de cas li des mutations de novo est donc dautant plus lev que la fertilit des individus atteints est faible. On estime 80% des enfants achondroplases naissent de parents normaux. c) Dans une maladie rcessive lie au chromosome X Dans une maladie gntiquement ltale, s=1 pour les individus atteints.

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    Comme nous avons vus que H (frquence des femmes htrozygotes) = 2 I (incidence des individus malades), chaque gnration un tiers du pool dallles muts est limin. Comme la plupart de ces maladies se maintiennent une frquence constante dans la population, ceci veut dire qu chaque gnration, 1/3 des cas sont lis des mutations de novo. Cest le cas de la dystrophie musculaire de Duchenne. Dmonstration : (H : frquence des femmes htrozygotes ; I = incidence des homes malades ; = taux de mutations)

    H = 2 + H/2 + I (1-s) ou H =2+ H/2+ If

    I = + H/2

    Dans une maladie gntiquement ltale : s = 1 et f = 0

    H= 2+ H/2

    I = + H/2

    Do : H = 4 et I = + 2 -> = I/3 Dans certaines maladies lies au chromosome X (hmophilie, dystrophie musculaire de Becker) les hommes atteints ont une fertilit rduite mais peuvent avoir des enfants et transmettront donc la mutation toutes leurs filles. La proportion de mutation de novo est donc infrieure et la mre dun cas sporadique a plus de risque dtre htrozygote.

    Dans une maladie non ltale, par exemple la dystrophie musculaire de Becker dans laquelle f = 0,7

    H =2+ H/2+1(0.7)

    I = + H/2

    H =2 + H/2 + (+ H/2) (0.7)

    H/2 0,7 H/2 = 2,7 donc 0,3 H/2 = 2,7 donc H = 18

    Comme I =+H/2 I = 10 = I/10 d) Dans les maladies rcessives trs rares , la slection sexerce lencontre des homozygote alors que limmense majorit des allles muts sont ports par des individus htrozygotes, ce qui permet le maintien des frquences gniques. Dans une maladie de frquence q2, le nombre dallles limins chaque gnration est 2q2 (chaque individu atteint ayant deux allles) alors que 2pq (c'est--dire peu prs 2q) sont transmis par les htrozygotes la gnration suivantes. Si q2= 1/90 000, la proportion dallles limins est de 1/300. On estime que le taux de mutation de novo est trs faible (mais non nul) Age paternel et mutations Linfluence de lge paternel sur la survenue de mutations dominantes de novo est dmontre. Certaines mutations de novo ont une origine paternelle exclusive. Pour beaucoup dentre elles, notamment celles conduisant la neurofibromatose de type I, le syndromes dApert, lachondroplasie, le nanisme tanathophore, le syndrome de Marfan,

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    lge moyen des pres la naissance est significativement plus lev que lge paternel moyen dans la population gnrale. Lge paternel avanc favorise aussi la survenue de certaines mutations sur des gnes lis au chromosome X. Dans certaines maladies (maladie de Lesch-Nyhan, hmophilie) lorigine des mutations est exclusivement paternelle (donc grand-paternelle) et lge des grands-pres maternels la naissance de leur fille htrozygote tait significativement plus lev. Cette influence a longtemps t attribue au fait que, contrairement la miose fminine o le stock dovocytes est fix la naissance, les cellules souches donnant naissance aux spermatozodes continuent se diviser toute la vie, favorisant ainsi laccumulation progressive derreurs de rplication dans les gonades masculines. Des travaux rcents ont montr que ceci tait li au fait que certaines mutations confraient aux spermatogonies un avantage slectif, favorisant la slection clonale (Goriely). Ceci a notamment t dmontr pour les mutations des gnes FGFR (responsables de pathologies telles que les syndromes dApert et de Crouzon, lachondroplasie), mutations retrouves dans certains cancers.

    III.2 LAVANTAGE SLECTIF DES HTROZYGOTES

    Dans les maladies rcessives frquentes, intervient un autre phnomne, lavantage slectif des htrozygotes : les htrozygotes ont une fertilit suprieure celle des homozygotes normaux et transmettent donc la gnration suivante un excs dallles muts, ce qui permet le maintien de la frquence de la maladie malgr une slection totale contre les homozygotes. Cest le cas de la drpanocytose et du dficit en G6PD deux maladies du globule rouge particulirement rpandues en Afrique car les htrozygotes sont rsistants au paludisme, facteur de mortalit majeur dans ces rgions. La mme thorie a t avance pour la mucoviscidose ; les porteurs htrozygotes de la mutation F508 auraient une rsistance accrue au cholera et autres maladies infectieuses intestinales dont les pidmies ont dcim les populations jusquau moyen-ge. Ceci est souvent appel overdominance. (Permet de compenser la perte des gnes lie linfertilit des homozygotes)

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    IV FRQUENCE LEVE DE CERTAINES MALADIES TRS RARES DANS DE PETITES POPULATIONS : LEFFET FONDATEUR

    Lorsquune population est fonde partir dun petit groupe dindividu, si parmi les fondateurs se trouve un allle trs rare, celui-ci peut, sous linfluence de la drive gntique (voir plus haut) et en lespace de quelques gnrations, tre fix. On trouve plusieurs maladies rcessives lies un effet fondateur dans la population finlandaise. Dans la population Amish de Pennsylvanie, le syndrome dEllis van Creveld est relativement frquent (q= 0.07) alors quil est exceptionnel dans le reste du monde. Dans toutes les familles Amish tudies la mutation est la mme et il a pu tre dmontr que toutes ces familles descendaient dun mme couple dimmigrants.

    V CONSANGUINIT

    Deux personnes sont apparentes lorsquils ont au moins un anctre commun vrifiable. Les individus ns dune union entre apparents sont dits consanguins. Par extension lpithte peut concerner une union. On peut dfinir le coefficient de consanguinit comme la probabilit que, chez un individu, en un locus autosomique donn, les deux allles soient identiques par descendance mendlienne cest--dire proviennent de la rplication dun allle que possdait un anctre commun son pre et sa mre. Lindividu consanguin homozygote un locus du fait de sa consanguinit peut tre dit autozygote ; le coefficient de consanguinit est donc la probabilit qu un locus donn le sujet soit autozygote.

    V.1 CALCUL DU COEFFICIENT

    Lindividu X, est issu dun couple de cousins germains :Soit le locus A. Les deux anctres communs sont porteurs respectivement des allles A1 et A2 et A3 et A4.Calculons la probabilit que lindividu X soit homozygote au locus A par rplication dun des ces 4 allles ancestraux

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    Calcul du coefficient

    1/16 = coefficient de consanguinit dun individu issu de parents cousins germains Pour chaque allle, X a (1/2) m+p+2 chances dtre homozygote,m= nombre de chanons qui relient la mre lanctre commun p= nombre de chanons qui relient le pre lanctre commun Pour chaque anctre, X a 1/2 (m+p+1) (= 2x 1/2 (m+p+2) ) chances dtre homozygote. Coefficient de consanguinit F F = 1/2 (m+p+1) = somme (on calcule 1/2 (m+p+1) pour chaque anctre)

    V.2 CONSANGUINIT ET MALADIE RCESSIVE AUTOSOMIQUE

    A lchelle dun individu Soit une maladie de frquence q2 (un individu pris au hasard dans la population gnrale a un risque q2 dtre atteint de cette maladie).Pour un individu consanguin (coefficient F) :

    La probabilit que cet individu soit homozygote du fait de sa consanguinit est Fq.

    La probabilit quil soit homozygote du fait du hasard et de (1-F)q2

    Le risque qu'il soit homozygote, au total est

    Fq +(1-F)q2 soit = q2 - F q2 + Fq soit = q2 + Fq (1-q) soit = q2 + Fq (car 1-q = p, et p est trs proche de 1) La probabilit d'avoir un enfant homozygote pour un allle mut, donc atteint, dans le cas dune maladie autosomique rcessive dont la frquence est q2 , dans un mariage consanguin o le coefficient de parent est F, est gal q2+ Fq

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    On trouve une plus grande proportion dindividus apparents parmi les parents denfants atteints de maladies rcessives. Risque relatif d'avoir un enfant atteint dune maladie autosomique rcessive (de frquence q2) dans un couple consanguin par rapport la population gnrale Fq + (1-F)q2RR = ------------------------ q2On montre que plus la maladie est rare, plus le risque relatif pour les unions consanguines est important Exemple : risque davoir un enfant atteint de Phnylctonurie pour un couple de cousins germains. Frquence de la phnylctonurie dans la population gnrale : q2 = 1/10000 R (risque li la consanguinit) = 1 / 10000 + (1/16 x 1/100) = 1 / 10000 + 1/1600 = 1/1600 RR = risque li la consanguinit / risque de la population gnrale1/1600 / 1/10 000 = 6Le risque est 6 fois plus lev pour des cousins germains que pour un couple non apparent. Le risque est dautant plus lev que la maladie est rare : Exemples: Mucoviscidose (q2 = 1/3000) : RR =3.5Galactosmie (q2 = 1/40000) : RR =12Ataxie tlangiectasie (q2 = 1/100000) : RR =20

    V.3 LES CONSQUENCES DE LA CONSANGUINIT LCHELLE DUNE POPULATION

    Dans des populations fortement consanguines, quel est le retentissement sur les frquences allliques et gnotypiques? On peut dfinir Fi = coefficient moyen de parent dans une population non panmictiqueFi = moyenne des coefficients de parent des diffrents couples de la gnration iSoit un locus di-alllique : allles A1 et A2, de frquences respectives p et q chez les parents. Soit F le coefficient moyen de parent la gnration des parents.

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    A la gnration suivante : f(A1A1) = Fp + (1-F)p2 f(A2A2) = Fq + (1-F)q2 f(A1A2) = Fpq + (1-F)2pqSoit: f(A1A1) = p2 + Fp (1-p) f(A2A2) = q2 + Fq (1-q) f(A1A2) = 2pq 2Fpq Il y a donc un accroissement de la frquence des homozygotes, et une diminution de la frquence des htrozygotes. (frquences gnotypiques)En revanche, les frquences allliques restent inchangesEx: f(A1) = (p2 + Fp (1-p)) + (1/2 (2pq 2Fpq)) = p2 + Fpq + pq Fpq = p2 + pq = p (p+q) = p Donc: la consanguinit ne saccompagne pas de dtrioration du stock gnique dans une grande population, mais dune augmentation de la morbidit pour les maladies autosomiques rcessives.

    VI ANNEXES

    BIBLIOGRAPHIE Alfonso-Snchez MA, Prez-Miranda AM, Garca-Obregn S, Pea JA. : An

    evolutionary approach to the high frequency of the Delta F508 CFTR mutation in European populations. Med Hypotheses. 2010 Jun;74(6):989-92.

    Goriely A, McVean GA, Rjmyr M, Ingemarsson B, Wilkie AO. : Evidence for selective advantage of pathogenic FGFR2 mutations in the male germ line. Science. 2003 Aug 1;301(5633):643-6.

    Risch N, Tang H, Katzenstein H, Ekstein J. : Geographic distribution of disease mutations in the Ashkenazi Jewish population supports genetic drift over selection. Am J Hum Genet. 2003 Apr;72(4):812-22

    Ruwende C, Khoo SC, Snow RW, Yates SN, Kwiatkowski D, Gupta S, Warn P, Allsopp CE, Gilbert SC, Peschu N et al. : Natural selection of hemi- and heterozygotes for G6PD deficiency in Africa by resistance to severe malaria. Nature. 1995 Jul 20;376(6537):246-9

    Zlotogora J. : High frequencies of human genetic diseases: founder effect with genetic drift or selection? Am J Med Genet. 1994 Jan 1;49(1):10-3

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    valuation du risque en conseil gntique

    Collge National des Enseignants et Praticiens de Gntique Mdicale

    Nicole Philip

    Dpartement de gntique mdicale, Marseille

    Date de cration du document 2010-2011

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    Table des matires

    I Le risque a priori dans les maladies monogniques......................................................................3

    I.1 Maladies autosomiques dominantes.........................................................................................3

    I.2 Maladies autosomiques rcessives............................................................................................3

    I.3 Maladies lies au chromosome X..............................................................................................5

    II Ajustement du calcul de risque : probabilits bayesiennes ........................................................6

    II.1 On construit 4 niveaux de probabilits.................................................................................. 6

    II.2 Premier exemple : estimation du risque dhtrozygotie pour une maladie li lX........7

    II.3 Deuxime exemple : Analyse bayesienne utilisant les rsultats des analyses molculaires

    ............................................................................................................................................................8

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    INTRODUCTIONLe terme de risque gntique dfinit la probabilit pour un individu dtre porteur dune mutation spcifique lorigine dune maladie gntique ou celle dtre atteint par cette maladie. Lvaluation de ce risque est un lment essentiel du conseil gntique. Le risque a priori, dduit de lapplication de la gntique mendlienne une famille particulire, des donnes de la gntique des populations ou de certaines donnes empiriques, peut tre modul par lexistence dinformations supplmentaires tires de lobservation de la famille ou des donnes des tests gntiques.

    I LE RISQUE A PRIORI DANS LES MALADIES MONOGNIQUES

    I.1 MALADIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES

    Lenfant dun individu atteint dune maladie dominante autosomique a 50% de risque dtre lui-mme porteur de la mutation. En prsence dun cas sporadique li une mutation de novo, il faut tenir compte de la possibilit dune mosaque germinale. Comme il nest pas possible de prdire lexistence de cette mosaque ni den apprcier la gravit, on donne une estimation empirique de 2 5 % de risque de rcidive pour un futur enfant.

    I.2 MALADIES AUTOSOMIQUES RCESSIVES

    1) Le risque pour un couple davoir un enfant atteint dune maladie rcessive autosomique est gal : Risque que la mre soit htrozygote X Risque que le pre soit htrozygote X 1/4 Explication de 1/4 : Un risque sur deux que lallle issu de la mre htrozygote soit mut ET un risque sur deux que lallle hrit du pre htrozygote soit mut : 1/2 X 1/2 = 1/4 2) La probabilit quun individu soit htrozygote pour une mutation dans un gne donn dpend de lexistence ou non dun antcdent familial : a) Lorsque lindividu est apparent un individu atteint (homozygote) dune maladie rcessive ou htrozygote, son risque dtre porteur dune mutation ltat htrozygote dpend du lien de parent avec lindividu atteint.

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    Figure 1 : Maladies autosomiques rcessives

    Figure 2 : Maladies autosomiques rcessives

    b) En labsence dhistoire familiale, on considre quun individu est reprsentatif de la population gnrale. La probabilit dtre htrozygote pour une mutation dans un gne particulier peut tre calcul partir de la frquence de la maladie en utilisant la loi de Hardy-Weinberg (2pq ~2q2).

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    Figure 3 : Loi de Hardy-Weinberg

    I.3 MALADIES LIES AU CHROMOSOME X

    Le risque dtre htrozygote pour un individu de sexe fminin dpend de son lien de parent avec le ou les individus atteints et de lhistoire familiale.En cas daffection familiale prouve (atteinte de plusieurs gnrations), les filles dune femme conductrice obligatoire ont risque dtre elles-mmes htrozygotes. Le risque dune fille est gal la moiti du risque de sa mre.

    Figure 4 : Maladies lies au chromosome X

    En labsence dhistoire familiale, il nest pas possible dexclure une mutation de novo. Pour une maladie gntiquement ltale au sens que les individus atteins nont pas de descendance (comme par exemple la dystrophie musculaire de Duchenne), la probabilit

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    pour la mre dun cas sporadique dtre htrozygote est de 2/3 (puisquun tiers des cas sont lis des mutations de novo). (cf cours sur la gntique des populations).

    Figure 5 : Maladies lies au chromosome x

    II AJUSTEMENT DU CALCUL DE RISQUE : PROBABILITS BAYESIENNES

    Dcrit au 18 sicle par le rvrend Thomas Bayes sous le nom de thorie des probabilits (doctrine of chances), le thorme qui porte son nom est utilis pour affiner lestimation dune probabilit partir dobservations et des probabilits de ces observations. Ces observations peuvent tre des donnes tires de larbre gnalogique, des connaissances sur lhistoire naturelle de la maladie (pntrance lie lge) ou des rsultats dexamens biologiques, notamment de gntique molculaire.Il est largement utilis pour calculer le risque gntique

    II.1 ON CONSTRUIT 4 NIVEAUX DE PROBABILITS

    Probabilits a priori

    Soit deux hypothses mutuellement exclusives A et (non A). Un individu est soit A, soit . Les probabilits de chacune de ces hypothses, sont les probabilits a priori.

    Probabilit conditionnelle

    Soir un vnement B dont la probabilit est dpendante de chacune des hypothse : Probabilit de B si A ou probabilit de B si .

    Probabilit conjointe de chaque hypothse

    Probabilit de A et B (PA X B si A) ou probabilit de ? et B (P X B si )

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    Probabilit a posteriori de chacune des hypothses de dpart en tenant compte de lvnement

    Probabilit de A si B ou de si B. La probabilit a posteriori de chacune des hypothses est gale la probabilit conjointe de cette hypothse divise la somme des probabilits conjointes des deux hypothses : P A si B = P B si A/ P B si A + P B si

    II.2 PREMIER EXEMPLE : ESTIMATION DU RISQUE DHTROZYGOTIE POUR UNE MALADIE LI LX

    Figure 6 : Risque d'htrozygotie

    Madame X a trois frres atteints dune dystrophie musculaire de Duchenne, maladie rcessive lie au chromosome X. Les antcdents familiaux dmontrent que sa mre est obligatoirement htrozygote (conductrice). Madame A a donc une probabilit a priori de 50% (1/2) de porter elle-mme la mutation a ltat htrozygote. Madame X a deux garons sains. Ceci modifie-t-il son risque ? On peut considrer que le fait davoir deux garons sains est une observation ou un vnement qui peut modifier la dtermination du risque.

    Figure 7 : Risque d'htrozygotie

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    Tableau

    Hypothse Conductrice Non conductrice

    Probabilit priori 1/2 1/2

    Probabilit conditionnelle (avoir 2 garons sains)

    1/2 X1/2 = 1/4

    1

    Probabilit jointe 1/8 1/2

    Probabilit postriori (1/8) / (1/8 + 1/2) = 1/5 (1/2) / (1/2 +1/8) = 4/5

    Probabilits a priori : D'tre conductrice : 1/2 (PA)De ne pas tre conductrice : 1/2 (P ) Probabilits conditionnelles : Probabilit d'avoir deux enfants sains si elle est conductrice : 1/2 X 1/2 = 1/4 (P Bsi A)Probabilit d'avoir deux enfants sains si elle n'est pas conductrice : 1(P B si ) Probabilit conjointe :Probabilit d'tre conductrice ET d'avoir deux enfants sains : (probabilit d'appartenir l'espace Y) = PA X P B si A = 1/2 X 1/4 = 1/8 Probabilit a posteriori : Y 1/8Probabilit d'tre conductrice si elle a deux enfants sains : --------- = ------------- = 1/5 Y + Z 1/8 + 1/2

    II.3 DEUXIME EXEMPLE : ANALYSE BAYESIENNE UTILISANT LES RSULTATS DES ANALYSES MOLCULAIRES

    Soit une maladie rcessive qui atteint un enfant sur 10 000. La probabilit dtre htrozygote dans la population gnrale est donc de 1/50. Il existe une htrognt gntique alllique. On utilise une mthode qui permet didentifier 90% des mutations. Quelle est la probabilit pour un homme issu de la population gnrale dtre htrozygote alors que la recherche de mutations est ngative chez lui ?

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    Figure 8 : Analyse bayesienne

    Probabilits a priori : Dtre htrozygote : 1/2; (PA) : 1/50 De ne pas tre htrozygote : 1/2; (P ) : 49/50 Probabilits conditionnelles : Probabilit quaucune mutation ne soit identifie sil est htrozygote : (P Bsi A) ; 1/10Probabilit quaucune mutation ne soit identifie sil nest pas htrozygote : 1 (P B si ) : 1 Probabilit conjointe : Probabilit dtre htrozygote ET de navoir aucune mutation identifie : (probabilit dappartenir lespace Y) = PA X P B si A = 1/50 X 1/10 = 1/500Probabilit de ne pas tre htrozygote ET de navoir aucune mutation identifie : (probabilit dappartenir lespace Z) = P X P B si = 49/50 X 1 = Probabilit a posteriori : Y 1/500 Probabilit dtre conductrice si elle a deux enfants sains : ------- = ------------------- = 1/491 Y + Z 1/500 + 49/50

    BIBLIOGRAPHIE Ogino S et Wilson RB : Bayesian analysis and risk assessment in genetic counseling

    and testing. J Mol Diagn. 2004; 6:1-9.

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    Hrdit monogniqueCollge National des Enseignants et Praticiens de Gntique Mdicale

    Dominique BonneauDpartement de Biochimie et Gntique, CHU dAngers

    Date de cration du document 2010-2011

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    Table des matires

    I Gnralits........................................................................................................................................ 4

    I.1 Dfinition.................................................................................................................................... 4

    I.2 Notions fondamentales.............................................................................................................. 4

    I.3 La dominance et la rcessivit des allles................................................................................ 5

    I.4 Larbre gnalogique................................................................................................................ 5

    II Hrdit autosomique dominante................................................................................................. 6

    II.1 Dfinition...................................................................................................................................6

    II.2 Caractristiques gnalogiques des maladies AD................................................................. 7

    II.3 Exemples de maladie AD.........................................................................................................8

    II.4 Particularits de l'hrdit AD............................................................................................... 8

    II.4.1 Pntrance incomplte..................................................................................................... 8

    II.4.2 Expressivit variable........................................................................................................ 8

    II.4.3 Nomutations ou mutations de novo...............................................................................9

    II.4.4 Mosaques germinales...................................................................................................... 9

    II.5 Mcanismes de la dominance ................................................................................................. 9

    III Hrdit autosomique rcessive................................................................................................. 10

    III.1 Dfinition............................................................................................................................... 10

    III.2 Caractristiques gnalogiques des maladies AR..............................................................10

    III.3 Risque de rcurrence............................................................................................................10

    III.4 Exemples de maladie AR..................................................................................................... 11

    III.5 Particularits de l'hrdit AR............................................................................................11

    IV Hrdit lie au chromosome X..................................................................................................12

    IV.1 Hrdit rcessive lie l'X (RLX)..................................................................................... 12

    IV.1.1 Dfinition....................................................................................................................... 12

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    IV.1.2 Caractristiques gnalogiques des maladies RLX ...................................................12

    IV.1.3 Risques de rcurrence (figure 4)..................................................................................12

    IV.1.4 Exemples de maladie RLX........................................................................................... 13

    IV.1.5 Particularits de l'hrdit RLX..................................................................................13

    IV.2 Hrdit dominante lie l'X (DLX).................................................................................. 14

    IV.2.1 Dfinition....................................................................................................................... 14

    IV.2.2 Caractristiques gnalogiques des maladies DLX et risque de rcurrence (figure

    5)..................................................................................................................................................14

    IV.2.3 Exemples de maladies DLX..........................................................................................15

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    I GNRALITS

    I.1 DFINITION

    Les termes d'hrdit monognique, d'hrdit monofactorielle ou d'hrdit mendlienne sont employs indiffremment pour caractriser la transmission des maladies gntiques occasionnes par des mutations dans un seul gne.

    I.2 NOTIONS FONDAMENTALES

    Le noyau des cellules somatiques humaines comporte 46 chromosomes (23 chromosomes dorigine paternelle et 23 dorigine maternelle).

    Les autosomes gonosomes ont les 22 paires de chromosomes identiques dans les deux sexes. Les chromosomes X et Y sont appels gonosomes ou chromosomes sexuels.

    Le gne est l'unit d'information gntique. Le site physique o se situe un gne sur le chromosome est dnomm locus.

    Les allles sont les diffrentes formes que peut prendre un mme gne, un locus donn.

    Les allles diffrent entre eux par variation de squence. Certaines de ces variations entranent un dysfonctionnement du gne : ce sont des mutations. Dautres variations nont pas de consquence sur le fonctionnement du gne : ce sont des polymorphismes.Un allle porteur dune mutation est appel Quand la mutation du gne entrane une maladie, on parle d'allle morbide.

    Un individu possdant deux allles identiques un locus donn est dit homozygote.

    Un individu possdant deux allles diffrents un locus est dit htrozygote.

    Le gnotype dcrit, au sens strict, la constitution gntique de la cellule ou de l'individu. Par simplification, ce terme dsigne la configuration des allles un locus donn.

    Le phnotype dsigne les caractres observs en gntique humaine. Il peut s'agir aussi bien d'un caractre non pathologique (ex : groupes sanguins, groupes tissulaires HLA) que d'une maladie.

    Une maladie congnitale est prsente la naissance; elle peut tre gntique ou non (ex : le virus de la rubole peut tre lorigine danomalies congnitales). A

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    l'inverse, beaucoup de maladies gntiques ne sont pas congnitales et ne s'expriment qu'au cours de la vie; on estime, en effet, que 10% des maladies monogniques ne sont dcouvertes qu' l'ge adulte.

    I.3 LA DOMINANCE ET LA RCESSIVIT DES ALLLES

    Les notions de dominance et de rcessivit sont fondamentales pour comprendre l'hrdit monognique; elles dfinissent les relations entre les deux allles situs au mme locus sur des chromosomes homologues.

    L'allle A est dit dominant sur l'allle B si les phnotypes associs au gnotype homozygote AA et htrozygote AB sont identiques; l'allle B est dit alors rcessif.

    Si le phnotype d'un sujet AB est intermdiaire entre ceux rsultant de AA et de BB, les allles A et B sont dits semi-dominants.

    Si le sujet AB exprime la fois ce qui est observ pour le gnotype AA et pour celui BB, les 2 allles sont dits co-dominants (c'est le cas des groupes sanguins A et B).

    I.4 LARBRE GNALOGIQUE

    La construction de larbre gnalogique utilise les symboles internationaux reprsents sur la figure 1.

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    Figure 1. Principaux symboles utiliss pour la ralisation dun arbre gnalogique

    II HRDIT AUTOSOMIQUE DOMINANTE

    II.1 DFINITION

    Les gnes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique dominant (AD) sont localiss sur les autosomes. L'allle mut responsable de la maladie est dominant sur l'allle sauvage: la maladie s'exprime chez les htrozygotes.

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    En pathologie humaine, les situations o l'on observe des homozygotes pour des allles muts responsables de pathologies dominantes sont trs rares; cette situation peut conduire un phnotype identique ou plus svre.

    II.2 CARACTRISTIQUES GNALOGIQUES DES MALADIES AD

    Les deux sexes sont atteints avec la mme frquence.

    La transmission de la maladie peut se faire par les deux sexes.

    Les transmissions pre-fils sont pathognomoniques de l'hrdit AD.

    Tout sujet porteur d'un allle morbide AD a un risque de 50% (1/2) de le transmettre ses enfants quelque soit leur sexe. (figure 2)

    Les sujets atteints se retrouvent sur plusieurs gnrations et leur rpartition apparat verticale sur l'arbre gnalogique.

    Figure 2. Reprsentation schmatique de la transmission dune maladie autosomique dominante (lallle morbide est en noir)

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    II.3 EXEMPLES DE MALADIE AD

    Hypercholestrolmie familiale : maladie due une anomalie du gne du rcepteur pour le LDL cholestrol (19p13)

    Achondroplasie : nanisme d une mutation dans le gne FGFR3 (4p16.3).

    Maladie de Marfan: affection touchant notamment le squelette, l'oeil, les gros vaisseaux et due des mutations dans le gne de la fibrilline 1 (15q21).

    Chore de Huntington: maladie neurologique dgnrative de l'adulte (4p16).

    Ostogense imparfaite: maladie avec fragilit osseuse due une anomalie du collagne de type I.

    Neurofibromatose de type I (NF1): maladie pouvant associer de faon trs variable des signes cutans, des tumeurs nerveuses, des signes osseux, des difficults dapprentissage (17q11).

    Certaines prdispositions pour les cancers se transmettent comme des caractres dominants; c'est le cas, par exemple, de 10% des cancers du sein, de certains cancers du colon, des formes familiales de cancers mdullaires de la thyrode et des formes familiales de rtinoblastome (cancer de la rtine de l'enfant).

    II.4 PARTICULARITS DE L'HRDIT AD

    II.4.1 Pntrance incomplte

    Dans certaines maladies, les individus porteurs de la mutation peuvent ne prsenter aucun signe de l'affection ; on parle alors de pntrance incomplte du gne morbide. Dans ce cas, un sujet apparemment sain peut tre porteur du gne mut et transmettre la maladie sa descendance.

    La pntrance d'un allle morbide est dfinie par le rapport suivant : nombre d'htrozygotes malades / nombre total d'htrozygotes.

    La pntrance d'un gne peut aussi varier en fonction d'autres paramtres: l'ge (par ex: la pntrance du gne responsable de la chore de Huntington est de 0 la naissance, de 50% vers 40 ans et de 100% vers 70 ans) ou le sexe.

    II.4.2 Expressivit variable

    Un allle morbide peut sexprimer par des signes cliniques diffrents d'un individu l'autre. Cest le cas, par exemple, de la neurofibromatose de type I dont les signes peuvent varier chez les membres d'une mme famille.

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    II.4.3 Nomutations ou mutations de novo

    Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents non porteurs de la mutation. Ce phnomne est expliqu par l'apparition de l'allle mut dans l'un des gamtes parentaux; il s'agit d'une mutation de novo ou nomutation. Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation, on retrouve les caractristiques de transmission de l'hrdit AD. Pour certaines maladies, la proportion de nomutations est trs leve; c'est le cas, par exemple, de l'achondroplasie (80%), de la NF1 (50%) et de la maladie de Marfan (50%). Ces nomutations sont favorises par lge paternel lev.

    II.4.4 Mosaques germinales

    Le mosacisme germinal est dfini par la prsence d'une double population de gamtes, certains tant porteurs de lallle mut, d'autres de lallle sauvage. Le parent porteur d'une mutation germinale en mosaque peut la transmettre sa descendance. Si cette mutation est absente de ses cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera pas du tout chez lui. Ce concept est d'une grande importance pour le conseil gntique puisqu'il signifie que des personnes, non porteuses en apparence de la mutation, peuvent avoir plusieurs enfants atteints. Le mosacisme germinal a t dcrit dans diverses affections dominantes (ex: la NF1 ou lostognse imparfaite) ou lies au chromosome X (ex: la dystrophie musculaire de Duchenne).

    II.5 MCANISMES DE LA DOMINANCE

    Mutations avec perte de fonction ou haplo-insuffisance

    Un seul allle fonctionne sur les deux, mais la quantit de protine est insuffisante pour assurer une fonction normale.Exemple : dans l'hypercholestrolmie familiale, la prsence de la moiti des rcepteurs LDL ne suffit pas pour obtenir un taux circulant normal de LDL cholestrol.

    Mutation avec gain de fonction

    Dans ce type de mutation, la protine issue de l'allle mut fonctionne diffremment de la protine physiologique. Cette fonction peut tre amplifie, drgule, toxique pour la cellule ou encore compltement nouvelle.

    Mutation dominante ngative

    Dans ce type de mutation, le produit de l'allle mut interfre avec la fonction de la protine normale.

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    C'est par exemple le cas dans l'ostogense imparfaite o la formation du collagne de type I qui est une protine multimrique (assemblage de 3 molcules) est fragilise par la prsence d'une molcule anormale.

    III HRDIT AUTOSOMIQUE RCESSIVE

    III.1 DFINITION

    Les gnes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique rcessif (AR) sont localiss sur les autosomes. L'allle mut responsable de la maladie est rcessif sur l'allle sauvage; les htrozygotes sont sains et la maladie ne s'exprime que chez les homozygotes.

    III.2 CARACTRISTIQUES GNALOGIQUES DES MALADIES AR

    Les deux sexes sont atteints avec une frquence gale.

    Les deux parents sont en gnral sains, mais sont obligatoirement htrozygotes.

    Dans les familles, les sujets atteints se retrouvent le plus souvent dans la mme fratrie donnant une rpartition horizontale sur l'arbre gnalogique.

    III.3 RISQUE DE RCURRENCE

    Un couple d'htrozygotes a un risque de 25% (1/4) d'avoir un enfant atteint chaque nouvelle conception (figure 3).

    Figure 3. Reprsentation schmatique de la transmission dune maladie autosomique rcessive (lallle morbide est en noir)

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    III.4 EXEMPLES DE MALADIE AR

    La mucoviscidose est la maladie AR la plus frquente en Europe. Elle est due des mutations dans le gne CFTR (7q31).

    La drpanocytose et les thalassmies sont des pathologies gntiques AR de lhmoglobine.

    La plupart des maladies hrditaires du mtabolisme dues des anomalies enzymatiques sont AR. (ex: la phnylctonurie (12q24)).

    III.5 PARTICULARITS DE L'HRDIT AR

    1. La consanguinit La proportion dunions consanguines est plus leve dans lascendance des sujets atteints de maladies AR.On parle dunion consanguine quand les deux membres dun couple ont au moins un anctre commun. Dans cette situation, lhomme et la femme ont un risque plus grand d'avoir reu de leur anctre commun un allle identique un locus donn et d'avoir des enfants homozygotes pour cet allle. Le coefficient de consanguinit dfinit la probabilit que les enfants de cette union soient homozygotes un locus donn. Par exemple pour un couple de cousins germains, ce coefficient est de 1/16. 2. L'htrognit gntique L'htrognit gntique intresse tous les modes de transmission mais est particulirement illustre par les maladies AR. On distingue :

    L'htrognit alllique ou intralocus qui rend compte du fait qu'une maladie peut tre due des mutations diffrentes (allliques) dans le mme gne (Une maladie / plusieurs allles morbides). C'est ainsi que l'on connat actuellement plus de 1000 mutations diffrentes du gne CFTR responsable de la mucoviscidose. Un individu malade portant deux mutations diffrentes au mme locus est appel htrozygote composite.

    L'htrognit interlocus se traduit par le fait qu'un phnotype apparemment identique peut tre produit par des mutations dans des gnes diffrents (une maladie / plusieurs gnes). Par exemple, on a actuellement identifi plus de 150 gnes impliqus dans les rtinites pigmentaires (AD, AR et RLX) qui sont des affections dgnratives de la rtine.

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    IV HRDIT LIE AU CHROMOSOME X

    Les maladies dont le gne est localis sur le chromosome X se transmettent le plus souvent sur le mode rcessif li l'X ; certaines sont transmises sur le mode dominant li l'X.

    IV.1 HRDIT RCESSIVE LIE L'X (RLX)

    IV.1.1 Dfinition

    Dans ce mode d'hrdit, l'allle morbide se comporte comme un caractre rcessif. Les femmes htrozygotes ne sont pas atteintes mais peuvent transmettre la maladie; elles sont dites conductrices de la maladie.La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe masculin (XY) ne possdant qu'une seule copie du gne (sujets hmizygotes).

    IV.1.2 Caractristiques gnalogiques des maladies RLX

    Seuls les garons sont atteints.

    Dans les formes familiales, les sujets mles atteints se retrouvent uniquement dans la ligne maternelle.

    Il n'y a aucun sujet atteint dans la ligne paternelle et l'on nobserve jamais de transmission pre-fils.

    IV.1.3 Risques de rcurrence (figure 4)

    Les risques pour une femme conductrice sont les suivants :

    un garon sur deux est atteint.

    une fille sur deux est conductrice.

    Si un homme atteint se reproduit, aucun de ses enfants n'est malade, mais toutes ses filles sont conductrices.

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    Figure 4. Reprsentation schmatique de la transmission dune maladie rcessive lie lX (le chromosome X portant lallle morbide est en noir)

    IV.1.4 Exemples de maladie RLX

    Dystrophie musculaire de Duchenne : maladie musculaire entranant une atteinte progressive de pratiquement tous les muscles (Xp21).

    Hmophilie A : maladie due la diminution ou l'absence du facteur VIII de la coagulation (Xq27).

    Hmophilie B : diminution ou absence du facteur IX de la coagulation (Xq27).

    Daltonisme : anomalie de la vision des couleurs (Xq27).

    Dficit en G6PD : dficit enzymatique en glucose 6 phosphate dshydrognase qui est une enzyme du globule rouge (Xq27).

    IV.1.5 Particularits de l'hrdit RLX

    Inactivation de l'X

    Dans chacune des cellules somatiques fminines, les allles d'un seul chromosome X sont fonctionnels; ceux ports par l'autre chromosome X sont pratiquement tous inactivs. Linactivation d'un des chromosomes X se fait au hasard, un stade prcoce de lembryogense. Chez une femme htrozygote pour une maladie RLX, l'inactivation peut toucher soit le chromosome porteur de l'allle mut soit celui porteur de l'allle sain. La rpartition alatoire des X actifs dans tous les tissus explique la variabilit d'expression

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    de l'allle mut qui peut entraner des anomalies biologiques voire cliniques, chez les conductrices.

    Dtection des femmes conductrices (htrozygotes)

    Dans une famille touche par une maladie RLX, le dpistage des conductrices est essentiel en raison du risque de transmission et des possibilits ventuelles de diagnostic prnatal. Cette dtection peut se faire:-en recherchant des signes cliniques ou biologiques mineurs de l'affection en cause (ex dosage des enzymes musculaires dans la dystrophie musculaire de Duchenne ou dosage de lactivit du facteur VIII dans l'hmophilie A). Ce type de dtection nest possible que pour certaines maladies et toutes les conductrices nexpriment pas danomalie.-par la biologie molculaire quand le gne ou sa localisation sont connus.

    Mutations de novo

    Comme pour les maladies dominantes, une mutation sur le chromosome X peut survenir au cours de la miose d'un individu totalement sain et non porteur de la mutation. Une mutation survenue au cours de la miose masculine peut donner naissance une fille conductrice.Une mutation survenue au cours de la miose fminine peut donner soit une fille conductrice soit un garon atteint.

    IV.2 HRDIT DOMINANTE LIE L'X (DLX)

    IV.2.1 Dfinition

    Dans la transmission DLX l'allle morbide se comporte comme un caractre dominant et se manifeste aussi bien chez les garons hmizygotes que chez les filles htrozygotes (souvent un degr de gravit moindre).

    IV.2.2 Caractristiques gnalogiques des maladies DLX et risque de rcurrence (figure 5)

    Les deux sexes peuvent tre touchs par la maladie

    En gnral, les filles htrozygotes sont moins svrement malades que les garons.

    Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux enfants des deux sexes avec un risque de 1/2.

    Dans la descendance dun homme atteint, toutes les filles reoivent le gne mut; en revanche, il ny a jamais de garon atteint (pas de transmission pre-fils).

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    Comme pour l'hrdit AD, la pntrance peut tre incomplte et l'expressivit peut varier.

    Figure 5. Reprsentation schmatique de la transmission dune maladie dominante lie lX (Le chromosome X porteur de lallle morbide est en noir)

    IV.2.3 Exemples de maladies DLX

    Syndrome de l'X fragile : cause trs frquente de retard mental (gne FMR1, Xq27.3). Le type de mutation en cause dans cette maladie est trs particulier : il s'agit d'une mutation par expansion de trinuclotides.

    Rachitisme vitamino-rsistant hypophosphatmique par anomalie du rcepteur de la vitamine D (Xq22).

    Dficit en ornithine transcarbamylase (OTC) (Dficit enzymatique sur le cycle de l'ure) (Xp11).

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    Les maladies gntiques "complexes"

    Collge National des Enseignants et Praticiens de Gntique Mdicale

    Dr Francis Vasseur Matre de Confrences en Gntique Praticien Hospitalier

    Clinique de Sant Publique - Ple S3PParc EurasantCHRU de Lille

    Date de cration du document 2010-2011

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    Table des matires

    I Prsentation...................................................................................................................................... 4

    II La maladie gntique "complexe" est plus complexe que prvu............................................... 6

    III Quand voquer une maladie gntique "complexe" ?...............................................................7

    III.1 La maladie prsente un dterminisme gntique................................................................ 7

    III.1.1 La notion d'agrgation familiale................................................................................... 7

    III.1.2 La concordance des jumeaux.........................................................................................7

    III.1.3 L'existence d'ethnies risque........................................................................................ 8

    III.1.4 L'existence de modles animaux....................................................................................8

    III.2 Le mode de transmission ne rpondant aucun des schmas de transmission de

    maladie monognique ou mitochondriale, la maladie est dite "complexe"................................9

    IV Maladie gntique "compexe" et phnotype quantitatif continu........................................... 10

    V Ou s'arrte la variabilit interindividuelle et o commence la maladie multifactorielle, la

    maladie gntique "complexe" ?....................................................................................................... 11

    V.1 Dfinition arbitraire et mathmatique des tats "normaux" et "pathologiques"...........11

    V.2 Les caractres multifactoriels avec effet de seuil.................................................................12

    V.3 Dfinition de la limite pathologique par la survenue de comorbidits..............................12

    V.4 La notion de seuil et l'agrgation familiale.......................................................................... 14

    VI Quleques exemples de maladies gntiques "complexes"....................................................... 15

    VII L'identification des facteurs gntiques multiplesimpliqus dans une maladie gntique

    "complexe".......................................................................................................................................... 15

    VII.1 La stratgie gne candidat..................................................................................................15

    VII.2 L'approche gnome entier (Genome Wide Scan).............................................................17

    VII.3 L'approche "Genome Wide Association Study" (GWAS)..............................................20

    VII.4 Le "Whole Exome Sequencing"........................................................................................ 23

    VIII En finir avec l'hritabilit manquante ?................................................................................ 24

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    IX Conclusions.................................................................................................................................. 26

    X Annexes.......................................................................................................................................... 28

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    I PRSENTATION

    On qualifie de maladies gntiques complexes, les maladies qui possdent un dterminisme manifestement gntique mais dont la transmission ne correspond aucun des modes mendliens classiques de transmission, ni un mode de transmission de type mitochondrial. En effet si l'on peut rsumer la maladie gntique monognique un modle "simple" (par opposition aux maladies gntiques "complexes"):

    l'altration au niveau d'un gne est ncessaire et suffisante pour s'accompagner de l'apparition de la maladie gntique(exception faite des mutations pntrance non complte),

    dans les maladies gntiques complexes il s'agit d'un dterminisme gntique polygnique: de nombreuses altrations aux niveaux de nombreux gnes sont les dterminants multiples de la maladie. On parle aussi de maladie "multifactorielle".

    Figure 1 : Les maladies gntiques complexes

    Chaque effet individuel de chacune des altrations gntiques est lui seul insuffisant pour induire la maladie. C'est la prsence simultane de ces altrations gntiques chez un mme patient qui conduit l'apparition de la maladie.

    Dans ce contexte de maladie multifactorielle on attribue aussi une part non ngligeable l' "environnement" dans le dterminisme de la maladie gntique "complexe". L'environnement tant prendre au sens trs large: ce qui environne ou a environn le patient ainsi que certains aspects du mode de vie du patient. La partie gntique du dterminisme de la maladie peut tre considre comme une susceptibilit, une prdisposition gntique la maladie.

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    Figure 2 : Maladie gntiques complexes "Multifactorielle"

    Il est possible de relier ces concepts des notions mathmatique et statistique et notamment ce qui est appel la "part de variance explique". Dans une situation idyllique o nous connaitrions la fois tous les lments gntiques qui constituent la composante polygnique ainsi que tous les dterminants "environnementaux" d'une maladie gntique "complexe" il serait possible de construire un modle mathmatique qui relierait de manire univoque la maladie (comme variable expliquer) n variables gntiques et n' variables environnementales (comme variables explicatives). Y (maladie) = f (X1gne1, X2gne2,....Xngne n)

    (X'1environnement1,X'2environnement2,...X'n environnement n) Ce modle ne prsentant plus aucune part d'incertitude, on dit qu'il expliquerait 100% de la variance de la maladie. Cette variance de la maladie se dcompose en deux "sous variances" : la variance rsultant des facteurs "environnementaux" et celle rsultant des facteurs gntiques. Cette variance gntique est plus connue sous le terme d'hritabilit. Il existe des mthodes mathmatiques indirectes pour estimer la valeur de l'hritabilit d'une maladie gntique "complexe" et ainsi avoir une ide du poids de la gntique dans une maladie donne. Quant la variance "environnementale" qui estime le poids de l'environnement dans le dterminisme d'une maladie gntique "complexe" on l'estime gnralement par diffrence:

    Variance environnementale = Variance totale - Hritabilit. Il apparat donc bien que derrire le terme "environnemental" soient regroups tous les dterminants non gntiques dans une maladie gntique "complexe". Le terme "environnemental" est donc bien prendre au sens trs large: la fois dans son sens cologique (l'environnement que subit ou a subit le patient) mais aussi dans un sens plus individuel (ce que le patient vit ou a vcu, compte tenu de son comportement prsent et pass).

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    II LA MALADIE GNTIQUE "COMPLEXE" EST PLUS COMPLEXE QUE PRVU

    On est amen penser que certaines maladies gntiques "complexes" prsenteraient une part imputable la gntique (hritabilit) plus importante que d'autres. Ceci est certainement une ralit mais les choses s'avrent encore plus complexes puisque pour une mme entit clinique les parts respectives de "gntique" et d'"environnemental" sont variables d'un patient un autre. Cette notion transparat bien pour l'obsit qui est reconnue comme une entit clinique et une maladie gntique "complexe" dont les dterminants gntiques peuvent tre multiples et dont au moins une partie de la composante "environnementale" est identifiable sous la forme du mode de vie (activit physique, sdentarit, stress...), du type d'alimentation et du comportement vis vis de la nourriture (dans la mesure o ce comportement n'est pas dtermin par des facteurs gntiques). Il apparat que les contributions gntiques et environnementales dans le dterminisme de l'obsit sont trs variables d'un patient l'autre, allant du "tout gntique" avec des formes monogniques d'obsit transmission autosomique rcessive (mutations du gne de la leptine LEP OMIM164160, du rcepteur de la leptine LEPR OMIM601007, de la pro-opiomlanocortine POMC OMIM176830, de la proprotine convertase1 PCSK1 OMIM162150) transmission autosomique dominante (mutations du gne codant le rcepteur 4 aux mlanocortines MC4R OMIM155541) aux formes d'obsit purement environnementales en passant par des formes monogniques pntrance variable et bien sr les obsits polygniques qui reprsentent les formes gntiques "complexes" de la maladie.

    Figure 3 : Obsit : maladie gntique "complexe"

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    III QUAND VOQUER UNE MALADIE GNTIQUE "COMPLEXE" ?

    Avant d'avancer la nature gntique "complexe" d'une maladie il faut videmment au pralable disposer d'arguments solides.

    III.1 LA MALADIE PRSENTE UN DTERMINISME GNTIQUE

    Les arguments qui font penser un dterminisme gntique sont essentiellement de nature pidmiologique.

    III.1.1 La notion d'agrgation familiale

    La maladie rcidive dans des familles et se prsente chez de nombreux sujets de la famille. La prvalence de la maladie dans la famille est nettement suprieure la prvalence observe dans la population gnrale.

    Figure 4 : La notion d'agrgation familiale

    En savoir plus: Demenais, F., Martinez, M., and Lathrop, M. (1996). Mthodes statistiques pour identifier les gnes dans les maladies multifactorielles. Ann Instit Pasteur, 7(1):3-12. Feingold, J. (2005). Maladies multifactorielles: un cauchemar pour le gnticien. Med Sci, 11(21):927-33.

    III.1.2 La concordance des jumeaux

    Dans le cas de jumeaux monozygotes, quand l'un des jumeaux prsente la maladie, trs souvent le second la dveloppe aussi. La concordance des jumeaux monozygotes atteint 80 90%. Cette concordance est moindre dans le cas de jumeaux dizygotes, de l'ordre de 16 40% ce qui permet de suspecter fortement une composante gntique de la maladie. B. Newman et al., Concordance for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in male twins. Diabetologia 30 (1987), pp. 763768.

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    III.1.3 L'existence d'ethnies risque

    Dans certaines ethnies la prvalence de maladies complexes est nettement plus leve. C'est par exemple le cas du diabte de type 2 chez les indiens Pima d'Arizona o prs de 50% des sujets prsentent un diabte de type 2 et 95% des diabtiques sont obses Prevalence of diabetes in Mexican Americans. Relationship to percent of gene pool derived from native American sources.Gardner LI Jr, Stern MP, Haffner SM, Gaskill SP, Hazuda HP, Relethford JH, Eifler CW. Diabetes. 1984 Jan;33(1):86-92. C'est galement le cas des habitants de l'le de Nauru dans l'ocan Pacifique o prs de 90% de la population souffre d'obsit avec de ce fait une esprance de vie trs faible, de 58 ans pour les hommes et 65 ans pour les femmes. Dans ces deux exemples ont admet que ces populations partagent un patrimoine gntique qui leur confre la susceptibilit la maladie gntique "complexe" en question (diabte de type 2, obsit). On admet galement que ces populations n'ont eu que peu d'apport gntique extrieur mme de "diluer" cette susceptibilit gntique. Il s'agit soit d'un isolat culturel dans le cas des indiens Pima d'Arizona, soit d'un isolat gographique dans celui des habitants de l'le de Nauru.

    Figure 5 : L'existence d'ethnies risque

    III.1.4 L'existence de modles animaux

    Il existe de nombreux modles animaux de maladies humaines. Des souches animales prsentent spontanment des modles gntiquement transmissibles de maladies humaines. C'est le cas par exemple des rats Zucker qui sont des modles animaux d'obsit gntique. C'est d'ailleurs partir de la souche Zucker que fut clon et identifi le gne de la leptine. En effet les rats Zucker prsentent une mutation (appele fa, pour fat) du gne codant la leptine. Les rats fa/fa sont obses et peuvent peser jusqu' un kilogramme, soit le double de la souche sauvage. TW Kurtz, The Zucker fatty rat as a genetic model of obesity and hypertension, Hypertension, vol. 13, no 6, 1989, p. 896901.

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    Figure 6 : L'existence de modles animaux

    Si le rat Zucker est un modle animal d'obsit monognique, il existe des modles animaux de maladies gntiques "complexes" comme le rat Goto-Kakizaki (GK) qui est un modle animal de diabte de type 2. Les travaux raliss chez le rat GK ont permis en 1996 de dmontrer que le diabte de type 2 comportait (au moins chez le rat) un dterminisme polygnique. Galli J et al. Genetic analysis of non-insulin dependent diabetes mellitus in the GK rat. Nat Genet. 1996 Jan;12(1):31-7. De mme la souche de souris KK/Ta reprsente un modle animal de diabte de type 2 associ l'obsit, et il existe des modles murins d'athrosclrose. Roberts A, Thompson JS. Inbred mice and their hybrids as an animal model for atherosclerosis research. Adv Exp Med Biol. 1976;67(00):313-327.

    III.2 LE MODE DE TRANSMISSION NE RPONDANT AUCUN DES SCHMAS DE TRANSMISSION DE MALADIE MONOGNIQUE OU MITOCHONDRIALE, LA MALADIE EST DITE "COMPLEXE"

    On constate une forte agrgation familiale mais la transmission ne correspond aucun grand mode de transmission mendlien (autosomique dominant, autosomique rcessif, rcessif li au chromosome X) ni une transmission mitochondriale.

    Figure 7 : Pas de mode de transmission mendlien

    En effet la maladie gntique "complexe" tant le rsultat des effets combins de trs nombreux variants gntiques, comme chacun d'entre eux considr individuellement se transmet selon les lois de la gntique mendlienne classique et sur un mode rcessif,

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    codominant ou dominant, l'hrdit polygnique est une hrdit mendlienne de multiples loci. Mais globalement la rsultante ne correspond aucun modle mendlien. Concernant l'hrdit polygnique, on admet par simplification que les effets des diffrents loci sont additifs ce qui conduit parler d'hrdit quantitative. Il en rsulte un phnotype trs variable d'un individu l'autre avec une tendance obtenir un phnotype qui suit une distribution normale en population gnrale.

    IV MALADIE GNTIQUE "COMPEXE" ET PHNOTYPE QUANTITATIF CONTINU

    L'hrdit polygnique des maladies gntiques "complexes" est appele hrdit multifactorielle, hrdit quantitative. En dehors d'un contexte pathologique les phnotypes sont gnralement caractriss par une variable numrique continue: par exemple la taille des individus, qui peut se dfinir par une valeur numrique, est un trait (phnotype) polygnique multifactoriel (http://www.uic.edu/classes/bms/bms655/lesson11.html : http://www.uic.edu/classes/bms/bms655/lesson11.html ). La taille des individus en population gnrale peut prendre une infinit de valeurs, c'est donc en termes statistiques une variable alatoire continue qui peut se dfinir par sa moyenne et sa dviation standard (DS) (dans la mesure o sa distribution suit une loi normale). Les situations sont analogues pour d'autres phnotypes comme la couleur de peau et l'indice de masse corporelle.

    Figure 8 : Phnotype quantitatif continu

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    http://www.uic.edu/classes/bms/bms655/lesson11.html

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    V OU S'ARRTE LA VARIABILIT INTERINDIVIDUELLE ET O COMMENCE LA MALADIE MULTIFACTORIELLE, LA MALADIE GNTIQUE "COMPLEXE" ?

    On admet que pour chaque maladie gntique complexe il doit correspondre un phnotype quantitatif continu dont la variation en population devrait permettre de dfinir les tats normaux et pathologiques. Ce phnotype quantitatif tant sous la dpendance d'une hrdit multifactorielle la pathologie est donc bien de nature "complexe", la fois polygnique et environnementale.

    Figure 9 : Maladie multifactorielle

    En savoir plus: Plomin R et al.. Common disorders are quantitative traits. Nature Reviews Genetics 10, 872 (2009). doi:10.1038/nrg2670.

    V.1 DFINITION ARBITRAIRE ET MATHMATIQUE DES TATS "NORMAUX" ET "PATHOLOGIQUES"

    Pour de nombreux caractres multifactoriels il n'existe pas de mthode neutre et objective pour dfinir la limite entre un tat normal et une situation pathologique qui doit en principe dclencher une prise en charge mdicale. C'est le cas notamment des paramtres biochimiques comme la triglycridmie, la cholestrolmie... Dans ces situations le "pathologique" est alors dfini arbitrairement par les valeurs situes en dehors de la fourchette -2DS/+2DS de la distribution du paramtre en population gnrale.

    Figure 10 : Dfinition arbitraire de la limite pathologique

    Dans ce contexte, l'intervalle -2DS/+2DS qui correspond aux valeurs normales du paramtre, regroupe par dfinition mathmatique et statistique, 95% de la population, le corollaire de

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    cette dfinition tant que 5% des sujets sont systmatiquement dans la zone dite pathologique.

    V.2 LES CARACTRES MULTIFACTORIELS AVEC EFFET DE SEUIL

    Pour certains caractres multifactoriels une situation pathologique vidente se dclare au del d'un seuil sans qu'il soit besoin de dfinir des valeurs normales en population gnrale. C'est le cas de la stnose du pylore qui est le rtrcissement au niveau de la jonction estomac - intestin, stnose rsultant de l'hypertrophie du muscle qui entoure cette zone. Le dveloppement de ce muscle est sous hrdit multifactorielle et on peut admettre que son paississement suit une certaine distribution (loi normale ?) en population gnrale. Le seuil pathologique correspond au maximum d'hypertrophie du muscle et donc au maximum de rtrcissement du pylore compatible avec une fonction physiologique non altre.

    Figure 11 : Les caractres multifactoriels avec effet de seuil

    V.3 DFINITION DE LA LIMITE PATHOLOGIQUE PAR LA SURVENUE DE COMORBIDITS

    Pour certaines maladies gntiques "complexes" comme l'obsit ou le diabte de type 2 la valeur en soi du paramtre quantitatif sous jacent (l'indice de masse corporelle, IMC, la glycmie) ne possde pas de rel seuil physiologique au del duquel le sujet aurait un ressenti pathologique qui l'amnerait consulter, ce ne sont pas des caractres multifactoriels effet de seuil. Pour ces maladies gntiques "complexes" la communaut d'experts mdicaux n'a pas opt pour la dfinition statistique du pathologique sur la base de la dviation standard (DS) mais sur des seuils consensuels au del desquels l'exprience a montr la survenue de comorbidits ou l'exacerbation des comorbidits. Pour l'obsit qui peut se dfinir comme un excs de masse grasse gnralement estime indirectement par la dtermination de l'indice de masse corporelle (IMC), un excs de masse grasse ne dclenche pas automatiquement un tat pathologique mais les tudes pidmiologiques ont pu montrer la survenue de comorbidits (diabte de type 2,

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    hypertension, dyslipidmie, problmes osto-articulaires, cancers...) au del d'un IMC de 27 qui est admis comme seuil de surpoids. Au del d'un IMC de 30 la frquence des comorbidits augmente, et ce seuil de 30 dfinit l'obsit. Au del d'un IMC de 40 la frquence des comorbidits devient si grande que le pronostic vital peut tre terme compromis, d'o la dfinition du seuil de 40 comme celui de l'obsit morbide.

    Figure 12 : Dfinition de la limite pathologique

    Pour le diabte de type 2, la glycmie jeun est le paramtre numrique continu dont l'hrdit est multifactorielle. Ce paramtre suit une certaine distribution en population gnrale. Dans l'absolu on peut considrer qu'une hyperglycmie n'est pas en soi pathologique mais que ce sont les comorbidits et les complications (coronaropathie, neuropathie, nphropathie, atteintes rtiniennes...) rsultant d'une hyperglycmie chronique qui constituent la pathologie. Dans ce contexte il avait t tabli un seuil de glycmie de 1.4g/l au del duquel le sujet "devenait" un patient diabtique qu'il convenait de traiter afin d'quilibrer sa glycmie pour prvenir les comorbidits. Des tudes pidmiologiques de grande ampleur ont rvl par la suite que le risque de mortalit coronarienne, d'atteintes rnales et rtinienne tait multipli par deux chez les sujets dont la glycmie jeun se situait au del de 1.26g/l. Ces donnes ont amen en 1998 la communaut mdicale rabaisser le seuil pathologique 1.26g/l.

    Figure 13 : Dfinition de la limite pathologique

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    Cet exemple montre toute la difficult dfinir parfois un seuil pathologique dans les maladies gntiques "complexes". En savoir plus: D. Chevenne, F. Trivin, Le diabte sucr : propositions de nouvelles normes de diagnostic et de classification. Annales de Biologie Clinique. Volume 56, Numro 4, 463-70, Juillet - Aot 1998, Pratique quotidienne, http://www.jle.com/fr/revues/bio_rech/abc/e-docs/00/00/C5/9C/article.phtml .

    V.4 LA NOTION DE SEUIL ET L'AGRGATION FAMILIALE

    Les sujets apparents partagent de nombreux facteurs gntiques y compris les facteurs de susceptibilit une maladie gntique "complexe". Dans une famille qui prsente au moins un sujet atteint de maladie gntique "complexe", la frquence des variants gntiques de susceptibilit la maladie est en gnral plus leve que dans la population gnrale. Les sujets de cette famille auront donc une probabilit plus leve de prsenter ces variants gntiques. Comme ces variants gntiques dterminent la valeur du trait quantitatif sous jacent la pathologie, les apparents prsenteront des valeurs augmentes du trait quantitatif, au prorata du nombre d'allles de susceptibilit. Dans ces familles la distribution du paramtre quantitatif sera dplace vers les valeurs leves et de ce fait compar la population gnrale, une plus grande proportion de sujets seront au del du seuil pathologique.

    Figure 14 : La notion de seuil et l'agrgation familiale

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    http://www.jle.com/fr/revues/bio_rech/abc/e-docs/00/00/C5/9C/article.phtmlhttp://www.jle.com/fr/revues/bio_rech/abc/e-docs/00/00/C5/9C/article.phtml

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    VI QULEQUES EXEMPLES DE MALADIES GNTIQUES "COMPLEXES"

    Il existe un trs grand nombre de phnotypes quantitatifs dterminisme polygnique multifactoriel, chacun pouvant tre priori associ une pathologie: la fente labiale et palatine, la luxation congnitale de la hanche, certains cancers, les cardiopathies congnitales, les anomalies de fermeture du tube neural, certaines pilepsies, le glaucome, l'hypertension, les cardiopathies ischmiques, la maladie de Crohn, l'ostoporose, des maladies mentales comme la schizophrnie et la psychose maniaco-dpressive, toutes les pathologies qui reposent sur l'anomalie d'un paramtre biochimique (HDL LDL cholestrol, glycmie...) ... On peut penser que les maladies multifactorielles constituent la grande majorit des pathologies en dehors des maladies infectieuses. Nanmoins comme une certaine variabilit inter individuelle de la susceptibilit aux infections est dterminisme polygnique, mme si la cause de la pathologie reste malgr tout l'agent infectieux, la prsentation, la svrit et l'volution de la maladie infectieus