Traitements des rhumatismes inflammatoires: application à la polyarthrite rhumatoïde (PR)

Arnaud CONSTANTIN, constant@cict.fr

Alain CANTAGREL

Service de Rhumatologie, Hôpital Larrey, Toulouse

Module Appareil Locomoteur – 25/03/08

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Anti-inflammatoires stéroïdiens

Biothérapies à visée anti-inflammatoire

• cibles cytokiniques

• cibles cellulaires

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Anti-inflammatoires stéroïdiens

Biothérapies à visée anti-inflammatoire

• cibles cytokiniques

• cibles cellulaires

Traitements des rhumatismes inflammatoires: application à la polyarthrite rhumatoïde (PR)

Module Appareil Locomoteur – 25/03/08

rôles physiologiques: estomac, reins, vaisseaux, plaquettes…

conséquences pathologiques: inflammation, douleur, fièvre

Production de prostanoïdes:

Cascade des prostanoïdes

AINS -

rôles physiologiques: estomac, reins, vaisseaux, plaquettes…

conséquences pathologiques: inflammation, douleur, fièvre

Inhibition production de prostanoïdes:

Actions anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique…

Toxicité digestive, toxicité rénale, action antiagrégante…

Mode d’action des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Vane JR 1971

Concept

COX1 COX2

Hla T 1992

COX1: rôles physiologiques: estomac, reins, vaisseaux, plaquettes…

COX2: conséquences pathologiques: inflammation, douleur, fièvre

Balance COX1 COX2:

AINS sélectifs(coxibs)-

AINSnon sélectifs

- -

Préserver la production physiologique de prostanoïdes

Supprimer la production pathologique de prostanoïdes

Coxibs

Actions anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique…

Mode d’action des AINS sélectifs de la COX2 = Coxibs

Toxicité digestive, toxicité rénale, action antiagrégante…

Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR)

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Anti-inflammatoires stéroïdiens

Biothérapies à visée anti-inflammatoire

• cibles cytokiniques

• cibles cellulaires

Module Appareil Locomoteur – 25/03/08

Induction de l’expression de protéines anti-inflammatoires: lipocortine-1, IкB.

Inhibition directe de protéines pro-inflammatoires: AP-1, NFкB

Inhibition de l’expression de protéines pro-inflammatoires: IL-1, IL-6, TNFα, PLA2, COX-2

+ -

Glucocorticoïdes

Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR)

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Anti-inflammatoires stéroïdiens

Biothérapies à visée anti-inflammatoire

• cibles cytokiniques

• cibles cellulaires

Module Appareil Locomoteur – 25/03/08

Cytokines clés dans la pathogénie de la PR Synoviocytes macrophagiques et fibroblastiques de la couche bordante:

Production en grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires (+) ou en plus petites quantités anti-inflammatoires (-) à action autocrine ou paracrine.

• Cellules TH1 de la couche profonde (exprimant CCR5 et CXCR3):

Production en petites quantités de cytokines TH1 (IFNg, IL-17) contribuant à la réponse immunitaire, l’activation des fibroblastes et la destruction osseuse.

+ Cytokines pro-inflammatoires

Cytokines anti-inflammatoires-

PR: déséquilibre de la balance cytokines pro-inflammatoires / anti-inflammatoires en faveur des cytokines pro-inflammatoires.

TNFIL1

IL8

IL1IL6

TNFGM-CSF

IL6

CartilageSécrétion de métalloprotéases

Prolifération des fibroblastessécrétion de métalloprotéases

Prolifération et maturation

des lymphocytes

FOIE

Synthèse des protéinesde l’inflammation

Activation des cellules endothélialesmigration des leucocytes

Activation des leucocytes

MoelleOsseuse

Inhibition de l’érythropoièsestimulation des cellules

myéloïdesproduction de plaquettes

Actions des cytokines pro-inflammatoires sécrétées par les synoviocytes macrophagiques

Différentes méthodes de ciblage d’une cytokine

Imaginez des moyens de blocage des cytokines pour corriger le déséquilibre cytokinique entretenant l’inflammation

articulaire de la polyarthrite rhumatoïde…

Différentes méthodes de ciblage d’une cytokine

Blocage du TNF dans la PR en 2008

Infliximab (ACMC chimérique anti-TNF)

Etanercept (protéine fusion [TNFRII]2FcIg)

Adalimumab (ACMC humain anti-TNF)

Efficacité clinique de l’infliximab chez des patients atteints de PR

active malgré un traitement de fond classique (méthotrexate = MTX)

ACR20, 50, 70: amélioration de 20%, 50% ou 70% de l’activité de la PR sur 2 ans

Efficacité structurale de l’infliximab chez des patients atteints de PR

active malgré un traitement de fond classique (méthotrexate = MTX)

Évolution du score radiographique de destructions articulaires sur 2 ans

Réactions à la perfusions (infliximab)

Réactions aux points d’injection (étanercept, adalimumab)

Complications infectieuses

Infections à germes intra-cellulaires: tuberculose

Infections respiratoires hautes à germes banals

Autres infections opportunistes

Risque tumoral

Syndromes lymphoprolifératifs

Tumeurs cutanées

Autres tumeurs solides

Autres risques potentiels

Affections autoimmunes: lupus induits

Affections démyélinisantes du SNC

Insuffisances cardiaques

Olsen N et al. New Engl J Med 2004;350:2167-79.

Tolérance des anti-TNF dans la PR

Blocage de l’IL-1 dans la PR

Anakinra (sIL-1Ra humain recombinant)

IL-1=> signal

(AcP=Accessory Protein)

IL-1ra=> pas de signal

Blocage de l’IL-6 dans la PR

Tocilizumab (ACMC humain recombinant anti-IL-6R)

RCT évaluant l’efficacité et la tolérance du tocilizumab (2, 4 ou 8 mg/kg/mois) en monothérapie, ou en traitement combiné au MTX, en comparaison au MTX seul, à 16 semaines, chez 359 PR actives, d’origine européenne, ayant répondu de façon inadéquate au MTX.

**p<0.05 vs MTX

**p=0.001 vs MTX

Maini R et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817-29.

Efficacité clinique du tocilizumab dans la PR

Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR)

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Anti-inflammatoires stéroïdiens

Biothérapies à visée anti-inflammatoire

• cibles cytokiniques

• cibles cellulaires

Module Appareil Locomoteur – 25/03/08

Rituximab

IL-6 Tocilizumab = MRA

Biothérapies moléculaires commercialisées ou en

voie de commercialisation dans la PR

Rationnel du ciblage des lymphocytes T dans la PR

Rôle des lymphocytes T activés dans la pathogénie de la PR

• Promotion de la néoangiogénèse

• Formation des structures lymphoïdes

• Stimulation de la prolifération synoviocytaire

• Différenciation et activation des ostéoclastes

Outil du ciblage des lymphocytes T dans la PR

Impact de l’abatacept sur les lymphocytes T dans la PR• Blocage du signal de co-stimulation• Blocage de l’activation optimale• Blocage de la prolifération• Blocage de la production de cytokines (TNFa, IFNg, IL-2…) par les λT effecteurs• Blocage de la génération de lymphocytes T mémoire

CTLA4

++

+

Abatacept:protéine fusion CTLA4 humain recombinant et FcIg

RCT évaluant l’efficacité et la tolérance de l’abatacept (10 mg/kg/mois IV) en association au MTX, en comparaison au MTX seul, à 1 an, chez 652 PR actives, répondant de façon inadéquate au MTX.

Kremer J et al. Ann Inter Med 2006;144:865-76.

73.1

39.7

48.3

18.2

28.8

6.1

63.7

39.3

P<0.001

P<0.001

P<0.001

P<0.001

Efficacité clinique de l’abatacept dans la PR

Rationnel du ciblage des lymphocytes B dans la PR

Rôle des lymphocytes B dans la pathogénie de la PR

• Présentation d’antigènes

• Initiation et régulation des réponses cellulaires B et T.

• Production de cytokines pro-inflammatoires (TNFa et IL-1 notamment), activant les macrophages et amplifiant la réaction inflammatoire.

• Production d’IL-10 favorisant:

- différenciation et activation des cellules dendritiques (présentation d’antigènes)

- différenciation des lymphocytes B en plasmocytes (production d’autoanticorps).

Outil du ciblage des lymphocytes B dans la PR

Mécanismes d’action du rituximab sur les lymphocytes B dans la PR

• Lyse des lymphocytes B exprimant le CD20 par apoptose, ADCC et CDCC.

• Modulation de l’activité des cellules exprimant les FCGR activateurs ou inhibiteurs.

Rituximab:ACMC chimérique anti-CD20

Cohen S et al. Arthritis Rheum 2006;54:2793-2806.

RCT évaluant l’efficacité et la tolérance du rituximab (1gx2 IV), en association au MTX, en comparaison au MTX seul, à 6 mois, chez 517 PR actives, en échec d’au moins un anti-TNF (REFLEX).

P<0.0001

P<0.0001

EULAR criteria

Efficacité clinique du rituximab dans la PR

Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR)

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Anti-inflammatoires stéroïdiens

Biothérapies à visée anti-inflammatoire

• cibles cytokiniques

• cibles cellulaires

• nouvelles cibles potentielles…

Module Appareil Locomoteur – 25/03/08