Lexique des abréviations - edimark.fr · I. Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde, 5 II....

La Lettre du Rhumatologue

3Lexique des abréviations

EULAR 2013

AAAN : anticorps antinucléairesAc : anticorpsACPA : Anti-Citrullinated Peptide AutoantibodiesADCC : Antibody-Dependent-Cell CytotoxicityADN : acide désoxyribonucléiqueAg : antigèneAINS : anti-inflammatoire non stéroïdienAJI : arthrite juvénile idiopathiqueAPS : antipaludéens de synthèseASAS : Assessment of Ankylosing SpondylitisAZA : azathioprine

BBAFF : B-cell Activating Factor belonging to the TNF FamilyBASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity IndexBASFI : Bath Ankylosing Spondylitis Functional IndexBCR : récepteurs des lymphocytes BBreg : régulateurs des lymphocytes B

CCAPS : Cryopyrin-Associated Periodic SyndromeCASPAR : CLASsification criteria for Psoriatic ArthritisCDAI : Clinical Disease Activity IndexCRP : protéine C réactiveCsA : ciclosporine ACYC : cyclophosphamideCZP : certolizumab pégol

DDAS : Disease Activity ScoreDkk-1 : dickkopf-1DMARD : Disease-Modifying Antirheumatic DrugDMO : densité minérale osseuseDSSS : disease-specific Diary Symptoms Sum Scores

EEI : effets indésirablesEP : épitope partagéESSDAI : EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity IndexESSPRI : EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported IndexETN : etanerceptEVA : échelle visuelle analogique

FFc : fragment constantFR : facteur rhumatoïde

GGLM : golimumabGPA : granulomatose avec polyangéite

HHAQ : Health Assessment QuestionnaireHCQ : hydroxychloroquineHR : hazard-ratioHTA : hypertension artérielle

IIC : intervalle de confianceIFN : interféron IFX : infliximabIg : immunoglobulineIL : interleukineIL-1R : récepteur de l’IL-1i.m. : intramusculaireIMC : indice de masse corporellei.v. : intraveineux

JJADAS : Juvenile Arthritis Disease Activity Score

LLAQ : laquinimodLED : lupus érythémateux disséminéLEF : léflunomideLS : liquide synovial

MMDA : activité clinique minimaleMMF : mycophénolate mofétilMPA : micropolyangéitemTSS : score de Sharp total modifiéMTX : méthotrexatemSASSS : modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score

NNAD : nombre d’articulations douloureusesNAG : nombre d’articulations gonflées

OOR : Odds-Ratio

Pp-a : patients-annéesPAD : peptidyl arginine déiminasePAN : périartérite noueusePBO : placeboPCR : Polymerase Chain ReactionPg : Porphyromonas gingivalisPMA : phorbol myristate acétatePNN : polynucléaires neutrophilesp.o. : per osPR : polyarthrite rhumatoïde

Rr : coefficient de corrélationRANK : Receptor Activator of NF-κBRANKL : ligand de RANKRIC : rhumatismes inflammatoires chroniquesRh Pso : rhumatisme psoriasiqueRTX : rituximab

SSA : spondylarthrite ankylosanteSAPL : syndrome antiphospholipides.c. : sous-cutanéSELENA : Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National AssessmentpSS : syndrome de SjögrenSI : sacro-iliaqueSLEDAI : SLE Disease Activity IndexSNP : Single Nucleotide PolymorphismSpA : spondyloarthriteSRI : SLE Responder IndexSSZ : sulfasalazine

TTCZ : tocilizumabTGFβ : Tumor Growth Factor βTLR : Toll-Like ReceptorTNF : Tumor Necrosis FactorTofa : tofacitinib

VVPN : valeur prédictive négativeVPP : valeur prédictive positiveVS : vitesse de sédimentationvSHS : score de Sharp modifié par Van der Heijde

3

I. Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde, 5II. Épidémiologie, comorbidités et effets des traitements

au cours des rhumatismes inflammatoires chroniques, 21III. Imagerie, 41IV. Thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde, 49V. Spondyloarthrites, 70VI. Maladies systémiques, 93VII. Rhumatologie pédiatrique, 108

Sommaire

La Lettre du RhumatologueLa Lettre du Rhumatologue

Chapitre I

Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde


• Le transfert de splénocytes activés par CD40 (LB producteurs d’IL-10) à des modèles murins d’arthriteau collagène a un effet préventif et curatif !

6

Les Breg existent-ilsdans la PR ?

PR et lymphocytes B régulateurs (1)

• Les LB régulateurs (Breg)– Expriment à leur surface différents

marqueurs phénotypiques : CD1hi, CD5+, CD19hi, CD21hi, CD23low, CD24hi, CD27+

– Produisent de l’IL-10 et/ou du TGFβ

CD4 LB

Apoptose des LT et LB

Treg

Cellule dendritique

Macrophage

Diminution de la capacité àprésenter des antigènes

Induction de Treg

TFGβ1

Breg

IL-10

IL-10, TGFβ1

Anticorps

TGFβ

Clairance des cellules apoptotiques

Th2Th1

IL-1

0, C

D40

Rôles immunosuppresseurs des Breg

EULAR 2013

Les Breg se distinguent des autres populations de lymphocytes B (LB) par leurs phénotypes, déterminés à l’aide de la cytométrie de flux (FACS) et par leur capacité à produire de l’interleukine 10 (IL-10). Les Breg sont spécifiquement activés par des antigènes, soit avec le récepteur des LB (BCR), soit avec le toll-like receptor 4 (TLR4). Ils exercent un rôle immunosuppresseur :• en diminuant la différenciation des LTh0 en LTh1 via l’IL-10 ;• en augmentant la différenciation des LTh0 en Th2 via l’IL-10 et en LTreg via TGFβ ;• en augmentant l’apoptose des LT en exprimant Fas ligand (voie apoptotique Fas/Fas ligand) ;• en diminuant l’activation des cellules présentatrices d’antigènes (cellules dendritiques, macrophages, etc.) via l’IL-10.

6


7

Les Breg sont aussi abondants chez les patients PR que chez les témoins !

EULAR 2013 - D’après C. Immediato-Daien et al., abstr. OP0007, actualisé

• Étude du phénotype des Breg chez 99 PR et 31 témoinsBreg CD24hiCD38hi Breg CD24hiCD27+ Breg CD5+

* Sans ajustement** Après ajustementNS : non significatif

102 103 104 1050

0102

103

104

105

102 103 104 1050

0102

103

104

105

102 103 104 1050

0102

103

104

105

CD

38

CD24

CD

27

CD24

CD

5

CD19

Breg parmi les CD19 (%)

Sujets témoins PR P1* P2**

CD24hiCD38hi 9,1 ± 3,7 7,9 ± 6,4 0,06 NS

CD24hiCD27+ 21,5 ± 14,5 18,4 ± 12,5 NS NS

CD5+ 18,5 ± 11,8 13 ± 8,6 < 0,01 NS


C. Immediato-Daien et al. ont étudié l’abondance des Breg dans le sang circulant à l’aide de 3 phénotypes différents par cytométrie de flux (CD24hiCD38hi, CD24hiCD27+, CD5+) chez 31 sujets témoins (sans rhumatisme inflammatoire) et 99 patients atteints de PR selon les critères ACR/EULAR 2010. Ils recevaient moins de 10 mg de prednisone par jour et n’avaient jamais été exposés au rituximab. Les patients atteints de PR avaient autant de Breg que les sujets témoins après ajustement (âge, sexe, dose de prednisone). Toutefois, les Breg CD24hiCD27+ étaient plus abondants chez les patients avec un DAS28 > 3,2 que chez ceux avec un DAS28 < 3,2 (19,7 ± 12,2 versus 12,1 ± 7,5 ; p < 0,05). Aucune différence n’était observée avec les autres phénotypes des Breg.

7


8

Les patients atteints de PR produisent moins d’IL-10 que les témoins



102 103 104 1050

0

102

103

104

105

IL-1

0

TémoinsCD19

11,8

* p < 0,05 après ajustement (âge, sexe, prednisone)

30

20

10

0Témoins PR

< 5 ansPR

(toutes)PR

> 5 ans

**

LB p

rodu

cteu

rs (%

) d’IL

-10

parm

i les

LB

CD

19+

• Étude fonctionnelle des Breg chez 66 PR et 21 témoins

• La production d’IL-10 est équivalente quel que soit le phénotype des Breg• Les patients atteints de PR récente (< 5 ans) produisent moins d’IL-10

Après tri cellulaire par FACS, les Breg CD24hiCD38hi, CD24hiCD27+ et CD5+ étaient mis en culture pendant 24 heures avec des CpG (séquence d’ADN cytosine-nucléotide-guanine) puis 4 heures avec du PMA (phorbol myristate acétate)/ionomycine et 2 heures avec de la brefeldine (antibiotique). Pour mesurer la production d’IL-10 par les LB, un marquage intracytoplasmique de l’IL-10 a été réalisé par FACS à l’aide d’anticorps dirigés contre le CD19 et l’IL-10.

8


9

L’absence des Breg fonctionnels producteurs d’IL-10 au début de la PRpourrait concourir au développement de la maladie

• L’abondance des Breg producteurs d’IL-10 est corrélée de façon inverse aux FR, au DAS28, à la CRP, surtout pour les PR récentes (< 5 ans)

n = 31PR globales

n = 20PR récentes

0 2 4 60

1

2

3

4

√ IL-10+ (% CD19+)

r = -0,48p = 0,007

log

FR (l

og U

I/ml)

0 2 4 60

2

4

6

8

√ IL-10+ (% CD19+)

r = -0,27p = 0,03

DAS

28

0 2 3 40

2

4

5

8

√ IL-10+ (% CD19+)

r = -0,69p = 0,001

1

DAS

28

0 2 4 6-0,5

0,0

0,5

1,0

2,0

√ IL-10+ (% CD19+)

r = -0,66p = 0,0021,5

log

CR

P (lo

g m

g/l)

ACPAr = -0,44p = 0,02



9


• Exploration de l’interaction gène-environnement en identifiant les polymorphismes ou SNP associés spécifiquement au tabac dans les PR ACPA+ et les PR ACPA-– Étape d’identification des SNP avec la cohorte EIRA (1 590 ACPA+ et 891 ACPA-)

– Étape de validation des SNP avec la cohorte UMEA (614 ACPA+ et 271 ACPA-)

• Après ajustement avec l’EP dans les PR ACPA+

– Identification de 15 SNPassociés spécifiquementau tabac dans EIRA

– Validation de 13/15 SNPdans UMEA

10

Tous les SNP associés spécifiquement au tabagisme étaient situés dans la région codant pour les molécules HLA de classe II

PR et tabac :interaction gène-environnement (1)

EULAR 2013 - D’après X. Jiang et al., abstr. OP0052, actualisé

6,5

5,55,0

4,0

3,0

2,0

1,00,5

1,5

2,5

3,5

4,5

6,0

0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19202122

Chromosone 6

Le tabac et la bactérie Porphyromonas gingivalis sont les 2 facteurs environnementaux les plus fortement associés au développement de la PR. L’épitope partagé (EP) [de façon dose dépendante avec les allèles] et l’exposition au tabac augmentent le risque d’avoir une PR ACPA+. Le tabac est aussi un facteur de mauvaise réponse aux anti-TNFα. Le tabac joue-t-il essentiellement un rôle toxique ou existe-t-il une susceptibilité génétique en rapport avec l’exposition au tabac ?À partir de la cohorte EIRA incluant 1 590 PR ACPA+ et 891 PR ACPA-, X. Jiang et al. ont identifié, parmi les 133 648 SNP (Single-Nucleotide Polymorphism) de l’immunochip utilisée dans cette étude, les biomarqueurs génétiques (SNP) qui étaient associés à une exposition tabagique ancienne ou courante. Dans la population de PR ACPA+, ils ont pu identifier 101 SNP, dont seulement 15 étaient spécifiquement associés au tabagisme après ajustement avec l’EP. À l’aide de la deuxième cohorte suédoise UMEA incluant 885 patients (614 PR ACPA+ et 271 PR ACPA-), ils ont validé leurs résultats. Après ajustement, 13 SNP sur les 15 (HLA-DOB, HLAD-QA1, HLA-DQA2, HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-DRB5, TAP2….)étaient spécifiquement associés au tabagisme. Ces 13 SNP sont tous situés dans la région codant pour les molécules HLA de classe II. Tous ces SNP codaient pour des molécules impliquées dans la présentation antigénique. Aucun SNP n’était retrouvé pour les PR ACPA-. Cette étude conclut à l’existence d’une susceptibilité génétique propre au tabac traduisant l’importance de l’interaction gène-environnement à travers la présentation des antigènes provenant du tabac par les molécules HLA.

10


• Les auto-anticorps (Ac) apparaissent 10 à 15 ans avant l’apparition des premiers symptômes de la PR

• Évaluation du risque de la réactivité vis-à-vis des peptides citrullinésen fonction de l’EP et de l’exposition au tabac – 406 donneurs de sang suivis longitudinalement avant l’apparition des premiers

symptômes (7,4 ± 9,3 ans)– Étude de la réactivité des sérums prélevés au cours du temps vis-à-vis

de 10 auto-antigènes (Ag) citrullinés– Typage HLA pour l’EP– Exposition au tabac collectée

• Avant l’apparition des premiers symptômes– Association de seulement 2 peptides citrullinés avec l’EP (CEP-1 et Fibβ72)– Aucun peptide associé au tabagisme

11PR et tabac :interaction gène-environnement (2)

EULAR 2013 - D’après H. Kokkonen et al., abstr. THU0078, actualisé

Avant l’apparition des symptômes, la présence de l’EP favorise la réactivitévis-à-vis de 2 peptides alors que l’exposition au tabac n’augmente pas la réactivité aux antigènes citrullinés.Dans l’analyse ultérieure (diapositive suivante), les patients réactifs pour un ou plusieurs auto-Ag avant l’apparition des symptômes étaient exclus.Les auteurs ont voulu identifier le risque de devenir réactif aux différents auto-Ag au moment de l’apparition des premiers symptômes en fonction de l’EP ou de l’exposition au tabac.

11


• Risque d’apparition (OR) d’une réactivité dès les premiers symptômes

12

Le risque de réactivité vis-à-vis des auto-Ag citrullinés est favorisé par l’EP seul, par l’exposition au tabac seule ou, parfois, par les 2 paramètres (effet additif et interaction gène-environnement)

Antigènes citrullinés EP Tabagisme EP + tabagismeCCP2+ 2,6 (1,2-5,6) NS 5,4 (1,0-27,4)Filaggrine+ NS 2,4 (1,0-5,7) 8,6 (1,5-48,5)CEP-1+ 2,3 (1,2-4,8) 2,5 (1,2-5,2) NSCitC1III+ NS 8,1 (2,7-23,9) NSFibα591+ NS 4,6 (1,0-20,6) NSFibα573+ NS 2,2 (1,0-4,8) NSFibβ74+ 2,2 (1,0-4,9) NS NSFibβ36-52+ 2,6 (1,3-5,3) 2,3 (1,1-4,7) 5,8 (1,3-26,0)Vim60-75+ 3,6 (1,5-8,7) 2,5 (1,0-6,1) NS

PR et tabac :interaction gène-environnement (3)

EULAR 2013 - D’après H. Kokkonen et al., abstr. THU0078, actualisé

Pour mesurer l’interaction entre les gènes et l’environnement, H. Kokkonen et al. ont étudié le risque de réactivité des patients vis-à-vis des auto-Ag citrullinés en fonction de l’EP, de l’exposition au tabac ou bien des 2. 1. L’EP et le tabac augmentent le risque de réactivité vis-à-vis des auto-Ag citrullinés de façon variable. L’EP augmente ce risque pour CCP2, CEP-1, Fibβ74, Fibβ36-52 et Vim60-75. L’exposition au tabac augmente ce risque pour tous les auto-Ag citrullinés à l’exception de CCP2 et de Fibβ74. L’association EP + tabac augmente le risque de réactivité pour CCP2, filaggrine et Fibβ36-52.2. Quand le risque de réactivité augmente avec seulement soit l’EP, soit le tabac, il n’y a pas d’interaction gène-environnement (CEP-1,CitC1III, Fibα591, Fibα573, Fibβ74, Vim60-75). À l’inverse, pour CCP2, filaggrine et Fibβ36-52, l’EP et le tabac exercent un effet additif sur le risque de développer une réactivité vis-à-vis de ces auto-Ag citrullinés. Cette augmentation du risque traduit une interaction gène-environnement. 3. Ces différents profils de réactivité traduisent ainsi différents mécanismes d’action pour le développement d’auto-Ac.

12


• Étude du risque de développer une PR après exposition au tabac àchiquer par rapport à des sujets n’ayant jamais consommé de tabac

Le tabac à chiquer n’augmente pas le risque de PRCe sont donc les substances inhalées incluant la nicotine qui seraient à l’origine du développement de la PR

Tabac à chiquer, nicotine et PR 13

EULAR 2013 - D’après L. Alfredsson et al., abstr. OP0087, actualisé

Patients exposés ou non au tabac à chiquer (%) OR (IC95)

NON OUI

Témoins 94,9 5,1 1

PR globale 95,6 4,4 0,93 (0,5-1,6)

ACPA - 95,4 4,6 0,96 (0,5-1,9)

ACPA + 96,2 3,8 0,88 (0,4-1,9)

Ce travail a été réalisé à partir de la cohorte suédoise EIRA incluant1 962 patients atteints de PR et 2 247 sujets appariés sur l’âge, le sexe et le lieu de résidence.Le risque de développer une PR a été calculé en comparant la prévalence de la PR chez les sujets consommateurs ou anciens consommateurs de tabac à chiquer à celle des sujets n’ayant jamais consommé de tabac (cigarettes ou tabac à chiquer).Aucune association n’était retrouvée entre le tabac à chiquer et le statut des ACPA.

13


14De nouveaux autoanticorps dans la PR (1)

EULAR 2013 - D’après L. De Winter et al., abstr. OP0182, actualisé

• Identification de nouveaux couples auto-Ag/auto-Ac• Cohorte de 321 patients comprenant

127 PR 97 sujets sains

87 autres rhumatismes (arthrose, Rh Pso, SA, Sjögren)

• 4 clones ou auto-Ag identifiés par la technique « Serological Antigene Selection »

Clones Sensibilité (%) Spécificité (%)UH-RA1 10 97

UH-RA9 4 100

UH-RA14 12 100

UH-RA21 29 95

Panel (1 + 9 + 14 + 21) 30 83

Environ un tiers des patients atteints de PR sont facteurs rhumatoïdes (FR) et anti-CCP négatifs, d’où l’importance de rechercher de nouveaux couples auto-Ag/auto-Ac chez ce type de patients.La technique « Serological Antigene Selection » consiste à élaborer une banque d’ADNc provenant du tissu synovial et à inclure chaque ADNc dans un bactériophage qui va exprimer la protéine correspondante à l’ADNc. Ces phages sont ensuite mis en culture avec les sérums (contenant des auto-Ac) provenant de patients atteints de PR afin de sélectionner les clones exprimant les cibles antigéniques de ces auto-Ac.

14


15De nouveaux autoanticorps dans la PR (2)

EULAR 2013 - D’après L. De Winter et al., abstr. OP0181, actualisé

• Validation dans une seconde cohorte comprenant 292 PR

Ces auto-Ac permettent de repérer 8 % des patients atteints de PR séronégative

Le clone UH-RA21 était associéaux érosions PR globales OR = 2,33 (p = 0,0067)PR séronégative OR = 3,53 (p = 0,0168)

Type de PR Sensibilité UH-RA panel (%)PR globales (n = 292) 26

PR récentes (n = 39/292) 36

PR séronégatives (n = 98/292) 24

FR-CCP-

UH-RACCP+

FR+

FR+CCP+

14,7 %

42,1 %8,8 %

8,4 %

26,0 %

34,4 %

Ces auto-Ac ont été validés dans une deuxième cohorte. Ils permettaient de détecter 26 % des PR globales, 36 % des PR débutantes de moins de 1 an et 24 % des PR séronégatives. Ces auto-Ac réduisaient la fraction de patients sans auto-Ac détectables (de 34 à 26 %). Ils permettaient de détecter environ 8 % des patients sans auto-Ac.Ces auto-Ac, plus particulièrement ceux réagissant avec le clone HU-RA21, étaient associés à l’inflammation (OR = 2,69 ; p = 0,0067) et aux érosions (OR = 3,53 ; p = 0,0168). Cette présentation souligne l’importance de rechercher des nouveaux couples auto-Ac/auto-Ag dans les PR séronégatives. Toutefois, les clones identifiés ont été sélectionnés à partir de sérums tout-venant qui inclaient des sérums contenant des FR et des anti-CCP. L’identification des Ag cibles n’a pas été faite dans cette étude, ce qui signifie que la cible reste inconnue. On ne peut donc pas exclure que les Ag détectés avec les sérums ne soient pas identiques à ceux ciblés par les Ac anti-CARP. Il aurait été plus judicieux de prendre uniquement des sérums de PR séronégative à la phase d’identification des clones afin de gagner en spécificité.

15


• Étude du lien entre l’infection chronique à Pg et la PR récente (< 6 mois) – Mesure des Ac anti-Pg chez

• 694/813 patients inclus dans ESPOIR• 70 témoins• 24 patients atteints de parodontopathie

Anticorps anti-Porphyromonas gingivalis (Pg) et PR (1)

16

EULAR 2013 - D’après R. Seror et al., abstr. OP0186, actualisé

– Pas de lien entre Ac anti-Pg et • DAS28• présence ou absence d’anti-CCP• titre des anti-CCP• cytokines : IL-6, TNFα, IFNγ, IL-1β• score de Sharp modifié• présence ou absence d’érosions

Les patients atteints de PR ont moins d’Ac anti-Pg que les sujets ayant une parodontopathie

0

1

2

3

p = 0,03 p = 0,39

p = 0,63

Parodo

ntopa

thie

PR ACPA+

PR ACPA-

Témoin

s

Titr

es d

es A

c an

ti-Pg

(tran

sfor

mat

ion

log)

Parodontopathie

Plaque bactériennevisible sur la dent

La prévalence de la PR est plus élevée dans la population atteinte de parodontopathie (3,9 % versus 10 %).Le risque d’avoir une PR pour un sujet qui a une parodontopathie et qui ne fume pas est plus élevé que pour celui qui a une parodontopathie mais qui fume (hazard-ratio = 8,8 [1,1-68,9] versus 1,3 [0,5-3,6]).Les patients atteints de PR ont plus de parodontopathies que la population générale (OR = 1,82 [1,04 - 3,20]).

16


• Étude du lien entre l’infection chronique à Pg et la PR récente (6 mois) chez les non-fumeurs de la cohorte ESPOIR– Mesure des Ac anti-Pg chez les patients PR fumeurs (n = 333)

et les non fumeurs (n = 361)

17


Pg pourrait avoir un rôle physiopathologique principalement chez les sujets non exposés au tabac

– Les non-fumeurs ont des titres élevés d’Ac anti-Pg associés aux érosions

0

1

2

3 p = 0,01

Fumeurs Non-fumeurs

Titr

es d

es A

c an

ti-Pg

(tran

sfor

mat

ion

log)

Anticorps anti-Porphyromonas gingivalis (Pg) et PR (2)

50

40

10

30

20

0Pg- Pg+

p = 0,01

Scor

e de

Sha

rp é

rosi

on >

1 (%

)

Les titres des Ac anti-Pg des patients non fumeurs (1,51 ± 0,42) étaient plus élevés que ceux des patients fumeurs (1,43 ± 0,43) [p = 0,01].Dans le groupe des patients non fumeurs, le score de Sharp érosion était plus élevé chez les patients ayant des Ac anti-Pg que chez les patients sans Ac anti-Pg. Autrement dit, les patients avec des titres élevés d’Ac anti-Pgavaient davantage d’érosions que ceux dont les titres étaient plus faibles (46,7 % versus 32,4 % ; p = 0,008). Il n’y avait pas de corrélation avec le titre des Ac anti-CCP.Ce travail pose la question de savoir si les Ac anti-Pg sont un bon reflet de l’infection chronique à Pg. En effet, dans le travail de J.U. Scher et al.(Arthritis Rheum 2012;64:3083-94), la concordance entre la présence de la bactérie (détectée par PCR) et la présence d’Ac anti-Pg n’était que de 16 % chez des sujets sains.Par ailleurs, l’association des érosions à des titres élevés d’Ac anti-Pg dans la population non fumeuse suggère un rôle prépondérant de l’infection à Pg. À l’inverse, l’absence d’association entre ces 2 paramètres dans la population fumeuse suggère un rôle prépondérant du tabac dans la physiopathologie de la PR chez ce type de patients.

17


• Nétose : externalisation de l’ADN des polynucléaires neutrophiles sous la forme de NETs (filets) destinés à capturer les microbes pour les tuer en les exposant à de hautes concentrations de peptides antimicrobiens

La nétose existe-t-elle au cours de la PR ?

La nétose dans la PR (1) 18

PNN PNN activés Nétose

• La nétose est associée à la citrullination des histones assurée par la PAD

• La libération des NETs s’accompagne du relargage de la PAD2/4 dans le secteur extracellulaire

EULAR 2013

La nétose correspond à la mort des polynucléaires neutrophiles (PNN) et représente un moyen de défense physiologique contre les microbes.

PAD = peptidyl arginine déiminase.

18


La nétose existe dans la PR et la libération des NETs s’accompagne de la libération de PAD2/4 active

19La nétose dans la PR (2)

EULAR 2013 - D’après J. Splenger et al., abstr. OP0193, actualisé

• Le liquide synovial (LS)de PR contient une forte concentration d’ADN

• L’activation in vitro des PNN par le PMA en présence de DNAse permet le relargage des NETs

0

10

20

30

4050

100

PR Arthrose Goutte PNN

p < 0,0001

NS

p < 0,0001

Con

cent

ratio

n A

DN

(ng/

µl)

PMA

100 000

80 000

60 000

40 000

20 000

0

*****

LS contrô

le LS

LS sujet

sain 1

LS sujet

sain 2

LS sujet

sain 3

DNAse co

ntrôle

+ DNas

e

Sans D

NAse

*** p < 0,001** p < 0,01

Supernageant Supernageant

Lavage x 3Mesure des NETspar fluorescence

+DNase

Inte

nsité

de fl

uore

scen

ce

Le liquide synovial provenant de patients atteints de PR et de patients goutteux contient de fortes concentrations d’ADN.L’abondance des NETs est mesurée à partir de la mise en culture des PNN en présence de PMA et de DNAse.L’ADN décondensé présent dans le liquide synovial provient des NETs.

19


20La nétose dans la PR (3)

EULAR 2013 - D’après J. Splenger et al., abstr. OP0193, actualisé

FcγR

TLR7

Autoanticorps ADNNETose

Enolase, fibrinogène,collagène II, vimentine

PAD2/4

Protéines citrullinées

Ca2+

+ ACPA= complexes immuns

Inflammation

TNFα IL-17 +

In vitro, la colocalisation des NETs et de la PAD4 signifie que la libération des NETs dans le milieu extracellulaire s’accompagne du relargage de la PAD4 dans le liquide synovial des patients atteints de PR.La PAD4 relarguée au cours de la nétose citrullinerait les peptides antigéniques de la PR. Les auto-Ac dirigés contre les Ag citrullinés fixeraient ces auto-Ag pour former des complexes immuns circulants. À leur tour, ces complexes immuns se fixeraient au récepteur du fragment Fc des immunoglobulines situées à la surface des PNN à l’origine du déclenchement de la nétose. Ce mécanisme pourrait ainsi favoriser l’auto-entretien de l’inflammation articulaire locale.

20


Chapitre II

Épidémiologie, comorbidités et effets des traitements au cours des rhumatismes inflammatoires chroniques


22

• Objectif : évaluer le devenir à 5 ans des PR débutantes et identifier les facteurs prédictifs

• Méthode– Arthrite débutante de moins de 6 mois– Suivi annuel– Analyse par régression logistique

• Résultats– 573 PR évalués sur les 813 inclus – DAS28 médian de 2,5 – HAQ médian de 0,3

EULAR 2013 - D’après B. Combe et al., abstr. SAT0044, actualisé

Prise en charge précoce des RIC (1)

Rappel sur la cohorte ESPOIR :813 patients inclus. Âge 48,1 + 12,6 ans, délai avant la prise en charge 103,1 ± 52,4 jours, DAS28 5,1 + 1,3, score HAQ 1,0 + 0,7 ; 44,2 % et 38,8 % avaient des FR ou des anti-CCP2 ; 22 % avaient des érosions aux mains ou aux pieds ; 78,5 % remplissaient les critères ACR/EULAR àl’entrée dans l’étude et 93,8 % au cours du suivi. 573 patients ont été évalués à 5 ans. La maladie a été bien contrôlée avec un score DAS28 médian de 2,5 et un score HAQ médian de 0,3. 47,6 % étaient en rémission et 64,6 % en faible activité de la maladie au cours des 2 premières années.

22


23



Inclusion (n = 813) Mois 60 (n = 573) Inclusion (n = 573)

DAS28 5,1 + 1,3 2,7 + 1,3 5,1 + 13

NAG (n) 7,2 + 5,4 1,2 + 2,5 7,5 + 5,4

NAD (n) 8,4 + 7,0 2,7 + 5 8,4 + 6,9

EVA patient 59,8 + 25,6 25,9 + 25,4 59,3 + 25,6

Score HAQ 1,0 + 0,7 0,5 + 0,6 1 + 0,7

VS (mm/h) 29,4 + 24,6 14,5 + 13,3 28,8 + 24,3

CRP (mg/l) 20,3 + 32,4 6,8 + 11,7 22,0 + 34, 8

Score total de Sharp* 4,9 + 7,1 - 5,3 + 6,8

Score d’érosion 1,4 + 3,6 - 1,6 + 3,4

Critères ACR/EULAR 645 (78,5 %) 532 (92,8 %) 471 (82,2 %)

Données manquantes (%) 0,25 0,65 0,23

Activité de la maladie, évolution fonctionnelle et structurale dans la cohorte ESPOIR à 6 ans

* La progression annuelle radiographique était de 2,9 points du score de Sharp

Résultats présentés en moyenne ± écarts-types (ET). Ces bons résultats peuvent s’expliquer par la prise en charge précoce et adaptée. 82,7 % des patients ont reçu des DMARD au moins une fois et 18,3 % des biomédicaments. Le recours à la chirurgie n’a été observé que rarement : arthroplastie de hanche (n = 4), arthroplastie de genou (n = 3),synovectomie (n = 7), arthrodèse du pied ou du poignet (n = 5), chirurgie de l’avant-pied (n = 5).


24



OR IC95

Progression radiographique à 3 ans• Anti-CCP• Score d’érosion initial

2,162,30

1,37 + 3,401,39 + 3,79

HAQ à 5 ans• HAQ initial• Âge• Sexe féminin• Douleur initiale

2,901,911,601,69

2,00-4,191,32-1,771,02-2,501,17-2,44

Prescription d’au moins un DMARD• Anti-CCP2• Critères ACR/EULAR• Douleur initiale

4,852,522,19

2,46-9,561,58-4,011,37-3,48

Prescription de biomédicaments• Anti-CCP2• NAD• Douleur initiale• FR

3,122,342,16 1,90

1,80-5,431,51-3,611,39-3,341,07-3,35

Facteurs prédictifs (analyse multivariée)

24


25

EULAR 2013 - D’après J. Sørensen et al., abstr. OP0090, actualisé


• Objectif : étudier le délai entre les premiers symptômes et le diagnostic des RIC

• Méthode– Registre DANBIO entre 2000 et 2011– Année et mois des premiers symptômes et du diagnostic de PR, de SA

et de Rh Pso

PR(n = 10 737)

Rh Pso(n = 1 970)

SA(n = 1 334)

Femmes (%) 73,2 56,0 29,2

Âge (années) 58,8 48,7 40,8

Âge lors des 1ers symptômes (années) 49,8 40,5 26,9

Âge au diagnostic (années) 51,7 44,1 34,9

Le mois et l’année des symptômes et du diagnostic ont été enregistrés, de même que le sexe, la date de naissance de patients atteints de PR (n = 10 737), de Rh Pso (n = 1 970) ou de SA (n = 1 334). Les caractéristiques des patients sont récapitulées dans le tableau. Les patients pour lesquels les données étaient disponibles (PR/Rh Pso/SA : 73 %/68 %/65 %) n’étaient pas différents de l’ensemble de la population, àl’exception de données manquantes plus nombreuses dans les premières années.

25


26

Délai entre les premiers symptômes et le diagnostic en fonction du temps

EULAR 2013 - D’après J. Sørensen et al., abstr. OP0090, actualisé

2000• SA• Rh Pso• PR

≈ 68 mois≈ 52 mois≈ 30 mois

2011• PR, Rh Pso, SA ≈ 3-4 mois


Réduction du délai entre les symptômes et le diagnostic des RIC

2000 2001 2002

0

20

50

70

80

60

40

30

10

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Années

PRRh PsoSAD

urée

moy

enne

(moi

s)

La durée entre le début des symptômes et le diagnostic a été modélisée par régression linéaire. Les valeurs prédites par le modèle représentent les durées moyennes ajustées selon l’année de début des symptômes. Le diagnostic des rhumatismes inflammatoires a été fait plus précocement. Cependant, la physionomie des maladies, les critères diagnostiques et les possibilités thérapeutiques ont changé, ce qui peut avoir entraîné un effet sur ces résultats. Le phénomène s’observe quelle que soit l’année de naissance.

26


27Comorbidités et RIC (1)

EULAR 2013 - D’après N. Haque et al., abstr. SAT0262, actualisé

• Objectif : identifier les comorbidités au cours du Rh Pso et les comparer à celles des SpA

• Méthode : bases de données monocentriques – Sexe, âge, éducation, statut professionnel, traitements, comorbidités– Comparaison entre 2 groupes avec le test du Χ2, le test t, le test de Fisher

Total des patients inclus (n = 518)Total des patients inclus (n = 518)

Rh Pso (n = 262)[âge moyen = 55 ans]

Rh Pso (n = 262)[âge moyen = 55 ans]

SpA (n = 256)[âge moyen = 44 ans]

SpA (n = 256)[âge moyen = 44 ans]

Avec comorbidités (n = 164)


Sans comorbidités (n = 98)






Hommes (n = 97)Hommes (n = 97)

Femmes(n = 67)Femmes(n = 67)

Hommes (n = 72)Hommes (n = 72)

Femmes(n = 42)Femmes(n = 42)

Les patients souffrant de Rh Pso étaient plus âgés que les patients atteints de SpA (p < 0,01).

27


28

Fréquence des comorbidités plus élevée au cours du Rh Pso que au cours des SpA

EULAR 2013 - D’après N. Haque et al., abstr. SAT0262, actualisé

• Résultats

Comorbidités Rh Pso (%) SpA (%) p

Maladies cardiovasculaires 84,14 73,68 < 0,05

Maladies métaboliques 63,41 44,73 < 0,05

Cancers 12,19 6,14 < 0,05

Autres 21,19 28,07 > 0,05

Syndrome métabolique 15,85 10,52 < 0,05

Comorbidités et RIC (2)

Les patients atteints de Rh Pso avaient plus de comorbidités (proportion et nombre) que ceux souffrant de SpA. La plus grande différence observée concernait les maladies cardiovasculaires et métaboliques. Il n’y avait pas de relation entre le type de traitement et les comorbidités dans les 2 groupes et il n’y avait pas de différence entre les DMARD et les anti-TNF.

28

La prévalence du syndrome métabolique a été étudiée de façon transversale chez 179 patients souffrant de PR (critères ACR 1987 ou ACR/EULAR 2010) de juillet 2011 à décembre 2012. Trois définitions du syndrome métabolique ont été utilisées : celle du National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III 2005 (NCEP/ATP III 2005), celle de l’International Diabetes Federation 2005 et celle de l’American Association of Clinical Endocrinologists 2003. Une régression logistique multivariée a été employée pour identifier les facteurs prédictifs indépendants.Définition du syndrome métabolique selon le NCEP/ATP III 2005 :• glucose > 1 g/l ou traitement pour hyperglycémie ;• cholestérol HDL < 0,40 mg/l (hommes), < 0,50 mg/l (femmes), ou traitement pour cholestérol HDL bas ;• triglycérides > 1,5 g/l ou traitement pour triglycérides élevés ;• tour de taille > 102 cm (hommes), > 88 cm (femmes) ;• hypertension > 130/85 mmHg ou traitement pour l’HTA.

29


29

EULAR 2013 - D’après S. Mansouri et al., abstr. SAT0048, actualisé

Facteurs prédictifs du syndrome métabolique Odds-ratio IC95 pSévérité de la PR 5 1,96-13,16 0,001

Méthotrexate 0,32 0,12-0,86 0,02

AINS 2,88 1,1-7,48 0,03

Score de risque de Framingham (%) 1,2 1,1-1,3 0,001

Comorbidités et RIC (3)

• Objectif : définir la prévalence du syndrome métabolique dans la PR et les facteurs associés

• Méthode – 179 PR, de juillet 2011 à décembre 2012– Identification des facteurs prédictifs indépendants pour le syndrome

métabolique– Régression logistique multivariée

Le syndrome métabolique est lié à l’activité de la PR


30

• Objectif : étudier l’influence de l’IMC sur le devenir des PR débutantes

• Méthode– 346 PR débutantes de moins de 1 an– IMC à l’inclusion classé en 3 catégories : < 25 kg/m² (poids normal),

25-30 (surpoids) et > 30 (obésité)– Rémission selon le DAS et le CDAI– Modèle de régression logistique

• Résultats– 76,3 % de femmes, âgées de 54,6 ± 14,0 ans– 70,2 % de FR positif, DAS28 initial de 3,6 ± 1,1– Poids normal : 168 (48,6 %), surpoids 135 (39 %), obésité 43 (12,4 %)

EULAR 2013 - D’après E. Gremese et al., abstr. OP0178, actualisé ; L. Eder et al., abstr. SAT0266, actualisé

Obésité et réponse thérapeutique (1)

Les patients étaient traités selon une stratégie comprenant le méthotrexate jusqu’à 25 mg/semaine ± corticoïdes et un anti-TNF si nécessaire avec des visites régulières afin d’obtenir la rémission. La présence des critères ACR/EULAR a été notée à chaque visite.CDAI = Clinical Disease Activity Index.

30


31

• Résultat : les variables indépendantes associées à la rémission à 12 mois étaient le sexe, l’activité de la maladie initiale et le fait d’avoir un poids normal



100

80

60

40

20

0Poids normal Surpoids Obésité

51,7 40,0 27,360,4 49,2 41,2

p = 0,03

p = 0,08T6T12

Rém

issi

on (%

)

À 12 mois, la rémission DAS était atteinte par 60 % des sujets de poids normal et environ 40 % des sujets obèses ou en surpoids. Les variables indépendantes associées à la rémission à 12 mois étaient le sexe féminin (OR = 2,63 [1,33-5,26], l’activité de la maladie initiale (DAS28 > 3,7, OR = 1,85 [1,05-3,23] et le fait d’avoir un poids normal (OR = 2,04 [1,37-3,57]).

31


32

• Résultats

Les patients avec PR débutante obèses ou en surpoids atteignent la rémission plus tardivement que les patients de poids normal



1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0 10 20 30 40 50

Poids normalObésitéSurpoids

Log Rank test :X² : 9,78 ; p = 0,008

Mois

Prob

abili

técu

mul

ée

La durée médiane d’obtention de la rémission était de 9 ± 0,8 mois pour les patients de poids normal, de 15 ± 2,3 pour les patients en surpoids et de 18 ± 3,7 mois pour les patients obèses. De plus, le recours aux anti- TNF à 1 an était 2 fois plus souvent observé chez les patients en surpoids ou obèses que chez les patients de poids normal. Dans une étude sur 557 patients atteints de Rh Pso, une relation a été mise en évidence entre l’obésité et la probabilité de maintenir une activité clinique minimale (MDA). Les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) élevé avaient moins de chances de maintenir la MDA comparativement aux patients d’IMC < 25 (IMC : 25-30 ; OR = 0,64 ; p = 0,001; IMC > 30 ; OR = 0,52 ; p < 0,0001) après ajustement pour les variables confondantes (L. Eder et al. abstr. SAT0266). L’IMC est un paramètre important dans le devenir des patients atteints de rhumatisme inflammatoire sur lequel il faut intervenir.

32


33

• Objectif : étudier l’association entre l’exposition aux traitements et l’incidence du diabète

• Méthode– Identification des cas de diabète incident selon 5 catégories de traitement– Calcul des taux d’incidence (IR) et d’IRR (incidence rate ratios) et estimation

du risque par un modèle de Cox

• Résultats

Effet des traitements sur les comorbidités (1)

EULAR 2013 - D’après S. Lillegraven et al., abstr. OP0161, actualisé ;M. Movahedi et al., abstr. THU0222, actualisé

Nombre de traitements(n = 21 775)

Durée moyenne

du traitement (ans)

Patients-années

Cas incidents de diabète

(n = 82)

IRCas par 1 000

patients-années (IC95)

IRR brut

Anti-TNF 9 880 2,44 24 063 35 1,46 (1,03-2,00) 0,47 (0,21-1,07)

Autres biomédicaments 1 756 1,49 2 615 4 1,53 (0,51-3,63) 0,50 (0,15-1,70)

MTX 7 441 2,07 15 380 32 2,08 (1,45-2,29) 0,68 (0,30-1,54)

HCQ 1 496 2,07 3 091 4 1,29 (0,43-3,07) 0,42 (0,12-1,44)

Autres DMARD 1 202 1,90 2 280 7 3,07 (1,37-6,03) Référence

Les 5 catégories étaient les suivantes :1. Anti-TNF, ± DMARD ; 2. Autres biomédicaments, ± DMARD ; 3. Méthotrexate (MTX), sans biomédicament ni hydroxychloroquine (HCQ) associé ;4. HCQ sans biomédicament ni MTX associé ; 5. Autres DMARD (par exemple, léfludomide [LEF], ciclosporine A [CsA], sufasalazine [SSZ]) sans-anti TNF, MTX ou HCQ. Étaient exclus les patients qui n’avaient pas eu au moins 1 visite de suivi, les patients diabétiques au moment du traitement, recevant d’autres types de traitements ou ayant un autre diagnostic que la PR. Les cas incidents de diabète étaient confirmés par examen du dossier médical et entretien avec le patient. Le modèle de Cox a été utilisé pour estimer le risque de diabète incident, ajusté pour le score de propension (propensity score) incluant des variables telles que l’âge, l’IMC, l’utilisation de corticoïdes et le CDAI. Les analyses ont été faites en prenant pour groupe comparateur le groupe « autres DMARD ». Le nombre et la répartition des traitements reçus sont présentés dans le tableau. L’âge moyen de début du traitement était de 58 ± 13 ans, la durée moyenne de la maladie de 10 ± 10 ans et le CDAI moyen de 13,4 ± 12,4. Il y avait 76 % de femmes et 30 % des patients prenaient des corticoïdes.La durée moyenne de traitement allait de 1,5 à 2,4 ans. Quatre-vingt- quatre cas de diabète incident ont été confirmés.

33


34

• Résultats

Le risque de survenue d’un diabète diminue de façon significative avec les anti-TNF par rapport à certains DMARD

EULAR 2013 - D’après S. Lillegraven et al., abstr. OP0161, actualisé ;M. Movahedi et al., abstr. THU0222, actualisé

Hazard-ratio IC95 p*

Anti-TNF versus autres DMARD 0,35 0,13-0,91 0,03

Autres biomédicaments versus autres DMARD 0,44 0,08-2,57 0,36

MTX versus autres DMARD 0,67 0,44-1,02 0,34

HCQ versus autres DMARD 0,45 0,13-1,53 0,21

Le modèle incluait un score de propension comprenant le CDAI, l’EVA douleur, la durée de la maladie, l’âge, l’IMC, le sexe, le type caucasien versus non caucasien, protection sociale (« insurance »), l’exercice, les nodules rhumatoïdes, les corticoïdes, le HAQ, les antécédents de biomédicaments ou de DMARD

Relations entre l’exposition aux traitements et le risque de diabète

* Modèle de Cox ajusté pour le score de propension


Le développement du diabète était réduit de façon significative chez les patients recevant un anti-TNF par rapport aux patients ayant reçu les autres DMARD (LEF, CsA, SSZ). L’utilisation de l’HCQ, du MTX et autres biomédicaments était associée à une tendance à la diminution du risque. Des résultats similaires étaient trouvés par des modèles avec ajustement pour l’IMC et par des modèles avec ajustement pour le score de propension en quintiles (« propensity score quintiles »). Les posologies élevées de corticoïdes étaient associées à une augmentation du risque de diabète dans des modèle séparés. L’effet dose-dépendant de la corticothérapie orale sur le risque de diabète au cours de la PR a par ailleurs été observé (M. Movahedi et al., abstr. THU0222).

34


35

• Objectif : mesurer l’effet du tocilizumab (TCZ) sur la fonction ventriculaire gauche dans la PR

• Méthode– 13 PR sans symptôme de maladie

cardiovasculaire, avec une maladie active, et 10 témoins sains

– IRM sans injection de produitde contraste à l’inclusion et à S52. Mesure du « Peak systolic regional radial strain (Err, %) »

EULAR 2013 - D’après H. Kobayashi et al., abstr. OP0313, actualisé

Le TCZ pourrait améliorer la fonction ventriculaire gauche au cours de la PR

• Résultats

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3Témoins PR

avant TCZPR

52 semaines après TCZ

0,695 ± 0,033 0,565 ± 0,029

0,677 ± 0,102

p = 0,032

p = 1,00

Pic

Err (

moy

enne

)

Steel test


Les patients de l’étude, qui étaient en réponse inadéquate aux DMARD et qui n’avaient pas reçu d’anti-TNF, ont reçu 8 mg/kg de TCZ i.v. toutes les 4 semaines. Le paramètre était calculé à partir de l’analyse de 6 segments d’une coupe médiane du ventricule gauche. Les différences de pic Err entre les témoins et les PR avant et après le traitement par TCZ sont présentées dans la figure. Le pic Err était plus faible chez les patients atteints de PR avant le traitement par TCZ que chez les sujets sains (p = 0,03), mais il n’était plus différent des témoins sains à S52. L’augmentation du pic Err moyen était plus importante dans le sous- groupe des patients avec des taux d’ACPA faible (< 30 U/ml) que dans le sous-groupe des patients avec des taux d’ACPA élevés (> 30 U/ml). L’augmentation du pic Err était légèrement associée à l’amélioration de l’activité de la maladie (NAG).

35


36

• Objectif : mesurer l’évolution des arthrites débutantes au cours du temps• Méthode : registre NOAR et évolution du HAQ et du DAS28 au cours du temps• Résultats

EULAR 2013 - D’après J. Diffin et al., abstr. OP0088, actualisé

Cohorte 11990-1994(n = 1 022)

Cohorte 21995-1999(n = 883)

Cohorte 32000-2004(n = 631)

Cohorte 42005-2008(n = 509)

Âge, année 54 [41-67] 55 [44-67] 58 [47-70] 57 [45-68]Sexe, % femmes 64,8 64,9 64,7 63,1Durée des symptômes, mois 5 [3-9] 6 [4-12] 6 [4-11] 6 [4-11]Tabagisme, %

Non-fumeurEx-fumeurFumeur

31,641,526,8

38,936,924,2

31,843,125,1

30,044,825,1

DAS28 3,99 (1,45) 3,68 (1,40) 3,63 (1,27) 3,88 (1,26)Score HAQ 0,75 [0,25-1,37] 0,75 [0,25-1,37] 0,80 [0,38-1,60] 0,88 [0,38-1,00]ACPA positif, % 16,5 18,0 19,6 30,00Critères 2010 de PR, % 60,1 51,6 55,0 60,3DMARD au préalable, % 15,5 29,8 46,1 52,9Corticoïdes au préalable, % 7,8 16,4 27,9 22,2Origine, %

GénéralisteRhumatologue

53,239,8

41,657,1

23,776,3

17,183,1


Le registre NOAR est une cohorte de soin primaire de 3 045 patients adultes ayant une arthrite récente (≥ 2 articulations gonflées pendant plus de 4 semaines). Les informations concernant la maladie (NAD, NAG, HAQ, DAS28, CRP, FR, ACPA) sont collectées. Dans cette étude, les patients ayant des symptômes depuis moins de 2 ans à l’inclusion ont été groupés en 4 cohortes (cohorte 1 = 1 022 ; cohorte 2 = 883 ; cohorte 3 = 631 ; cohorte 4 = 509). L’analyse a consisté à suivre l’évolution du HAQ et du DAS28 en prenant en compte l’année d’entrée dans l’étude comme potentiel prédicteur et, si tel était effectivement le cas, à étudier si l’évolution des scores était dépendante des cohortes. Les variables confondantes étaient le sexe, la présence de FR, la présence d’ACPA et l’âge au moment des symptômes. Analyse selon 3 sous-groupes :1. patients adressés par le médecin généraliste ; 2. patients naïfs de DMARD à l’inclusion ; 3. patients remplissant les critères ACR/EULAR 2010.

36


37

• Résultats

EULAR 2013 - D’après J. Diffin et al., abstr. OP0088, actualisé

6

5

4

3

2

1

01990 1995 2000 2005 2010

DAS281,50

1,25

1,00

0,75

0,50

0,25

0,001990 1995 2000 2005 2010

Patient avec critères 2010

Patients adressés par le MG

Patients naïfs de DMARD

Population totale

HAQ

Épidémiologie et aspects économiques (2)

Diminution du DAS28 avec le temps mais pas de tendance à la diminution du HAQ (et même augmentation pour les critères ACR/EULAR 2010)

L’année d’évaluation de la maladie était prédictive d’un DAS28 plus faible au cours du temps pour l’ensemble des patients (adjß = -0,0007 ; IC95 : -0,001 ; -0,0001) et pour chaque sous-groupe. Pour l’ensemble de la population et pour le sous-groupe des patients naïfs de DMARD, il y avait un effet cohorte significatif et un effet « année » (Calendar year by Cohort) témoignant du fait que l’évolution du DAS28 au cours du temps était différente selon les cohortes. À l’inverse, l’année de mesure de l’activitén’était pas prédictive du score HAQ pour l’ensemble de la population (adjß = 0,0002 ; IC95 : -0,0002 ; 0,001), et était prédictive de l’augmentation du HAQ pour le sous-groupe qui remplissait les critères ACR/EULAR 2010. Ainsi, même si la PR s’améliore du point de vue de l’activité, les patients ne s’estiment pas satisfaits du point de vue de la fonction.

37


38

• Objectif : identifier les facteurs de retraite anticipée durant la première année de prise en charge d’une PR

• Méthode– 573 PR débutantes, patients ≤ 63 ans – Souhait de retraite anticipée durant les 12 mois de leur prise en charge– Modèle multivarié de régression logistique

• Résultats

EULAR 2013 - D’après G. Westhoff et al., abstr. OP0092, actualisé

Âge moyen 47 ± 10

Durée des symptômes (sem.) 13 ± 7

Femmes (%) 66

FR et/ou ACPA+ (%) 67

Critères ACR/EULAR 2010 + (%) 65

DMARD à 12 mois (%) 87


501 employés âgés de 63 ans au plus ont été inclus dans une cohorte de PR récente (< 6 mois). Les auteurs ont analysé leur souhait de retraite anticipée durant les 12 mois de leur prise en charge. Les variables indépendantes étaient analysées dans un modèle multivarié de régression logistique ; sexe, éducation (3 groupes), catégorie d’IMC (< 25, 25-30, > 30), FR et/ou ACPA (negative/low-positive/high-positive), les paramètres biologiques d’inflammation (VS et CRP normales ; VS ou CRP anormale), NAG et NAD (NAG/NAD28 0-3, 4-10, > 10), et présence (oui/non) d’une comorbidité. Ont été analysés la douleur, la raideur matinale, la fatigue (VAS 0-3, 4-6, 7-10), la capacité fonctionnelle et le premier item de la Patient Health Questionnaire Depression Scale (PHQ9) : « Avoir peu de plaisir ou d’intérêt à faire des choses durant les 2 dernières semaines » (pas du tout/quelquefois/plus de la moitié du temps). L’analyse a été ajustée pour l’âge (variable continue) et l’amélioration de l’activité de la maladie en 12 mois (réponse EULAR bonne/modérée/absente).

38


39

• DAS28

EULAR 2013 - D’après G. Westhoff et al., abstr. OP0092, actualisé

Non Éventuellement Demandée Retraite

Pas du toutQuelquesjours

La plupart du temps

41 %

10 %

49 %

< 2,62,6-3,2

3,3-5,1

> 5,1

24 %

56 %

10 %

10 %

82

91

95

94

10

5

4

2

2

3

4

2

3

3

> 5,1

3,3-5,1

2,6-3,2

< 2,6

p = 0,0045

68

85

95

6

10

3

13

3

13

2

La plupart du temps

Quelques jours

Pas du tout

p < 0,001


La dépression est associée de façon importante au souhait de retraite anticipée

• « Avoir peu de plaisir ou d’intérêt à faire des choses durant les 2 dernières semaines »

Le facteur dépression était associé de façon plus importante au souhait de retraite anticipée par rapport à l’activité de la maladie. Dans l’analyse multivariée, les facteurs étaient : l’âge (OR = 1,1 ; p < 0,001), la capacitéfonctionnelle < 70 % de la fonction totale (OR = 3,0 ; p = 0,003) ; la réponse « quelques jours » (OR = 3,4 ; p = 0,002) ; la réponse « la plupart du temps » (OR = 8,7 ; p < 0,001).

39


40

• Objectif : observer l’évolution de l’arthroplastie de hanche au cours du temps dans la SA

• Méthode– Registre NAR (Norwegian Arthroplasty Register) entre 1988 et 2010– Comparaison du nombre de poses de PTH dans la SA (n = 534, 73,8 % d’hommes)

par rapport à l’arthrose au cours du temps (n = 95 094, 31,6 % d’hommes)

• Résultats

EULAR 2013 - D’après T.W. Nystad et al., abstr. THU0362, actualisé

Ralentissement du recours à la PTH dans la SA alors qu’elle progresse toujours pour l’arthrose. Effet possible des traitements

40

30

20

10

0

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

Année de chirurgie

Nom

bre

d’in

terv

entio

ns SA 6 000

4 000

2 000

1 000

0

5 000

3 000

Année de chirurgie

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

Nom

bre

d’in

terv

entio

ns Arthrose


Près de 98 % des prothèses totales de hanche (PTH) après 1987 sont incluses dans le registre norvégien (Norwegian Arthroplasty Register ou NAR). L’identité des patients, le diagnostic et la date d’opération sont enregistrés. Les auteurs ont sélectionné les patients ayant eu une PTH pour une SA entre 1988 et 2010 (n = 534 ; 73,8 % d’hommes) et comparé le nombre de procédures par an à ce qui a été observé au cours de l’arthrose (n = 95 094 ; 31,6 % d’hommes). L’analyse statistique a été faite à l’aide d’un modèle de Poisson. On observe une augmentation dans les 2 groupes jusqu’en 2002 puis une réduction dans le groupe SA bien qu’elle ne soit pas statistiquement significative (p = 0,51). L’âge de la mise en place de la prothèse a augmenté dans le groupe SA, passant de 49,9 à 56,4 ans, entre 1988-2002 et 2003-2010.

40


Chapitre III

Imagerie

Une des questions posées lors de la réalisation d’un examen échographique en mode B et en mode doppler est de savoir si le signal doppler se modifie en cours de journée.


Le signal doppler se modifie-t-il en cours de journée dans la PR ? (1)

• Étude transversale de 21 patients ayant une PR (critères ACR 1987)

• Méthode

Examen • 28 articulations• Matin et après-midi

Grades en doppler

Grade 0 à 3• 0 = absence de signal doppler• 1 < 3 signaux isolés• 2 > 3 signaux isolés ou signaux confluents de moins de 50 %

de la surface synoviale• 3 = signaux importants dans plus de 50 % de la synoviale

Score en doppler• Nombre total d’articulations ayant un signal doppler• 28 articulations : somme totale des signaux doppler de chaque

articulation

42

EULAR 2013 - D’après A.M. Bertoli et al., abstr. OP0172, actualisé


Le signal doppler se modifie-t-il en cours de journée dans la PR ? (2)

• Résultats– Reproductibilité

• Nombre d’articulations avec un signal doppler :ICC à 0,93 ; p < 0,001

• Index doppler : ICC à 0,94 ; p < 0,001

– Modification du signal doppler

Dans cette étude, le signal doppler ne se modifie pas en cours de journée, qu’il s’agisse du nombre d’articulations ou du signal globalCes données ont donc un intérêt pratique majeur lors de la réalisation des échographies

Nombre total d’articulations avec un signal doppler et index total des 28 articulations, obtenus le matin et l’après-midi

Temps de l’examen Matin Après-midi p

Articulations avec un signal doppler (médiane et IC)

5 (9) 5 (8) 0,99

Index des 28 articulations(médiane et IC) 6 (18) 6 (16) 0,85

43

EULAR 2013 - D’après A. Bertoli et al., abstr. OP0172, actualisé

Caractéristiques 81 % de femmes, âgées en moyenne de 46 ans, avec un DAS28 moyen de 4.

ICC : coefficient de corrélation interclasse.IC : intervalle de confiance.

43


Persiste-t-il des anomalies échographiques dans l’AJI en rémission ?

• Méthode– 34 patients âgés de 4 à 16 ans– Échographie en mode B et en mode doppler de 44 articulations

et définition OMERACT de la synovite et de la ténosynovite– 6 mois de rémission selon l’investigateur (avec [n = 23] ou sans [n = 11] traitement)

• Résultats– 13/34 patients (38 %) avec encore au moins 1 anomalie échographique– 37 articulations avec une synovite en mode B, dont 18 (48 %) avec un signal doppler– 5 tendons avec une ténosynovite en mode B, dont 2 avec un signal doppler– Tendance à plus d’anomalies chez les patients sous traitement

Comme chez l’adulte, la considération clinique de la rémission peut s’accompagner de la persistance d’anomalies à l’examen échographique

44

EULAR 2013 - D’après P. Collado et al., abstr. OP0269, actualisé

L’examen échographique ne fait pas encore partie du bilan habituel de prise en charge des enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI). Un travail préalable avait déjà montré qu’un signal doppler pouvait persister, même lors de la rémission clinique. Une équipe espagnole a étudié la présence de synovites et de ténosynovites en mode B et en mode doppler chez des patients ayant une AJI et considérés comme étant en rémission par le clinicien. L’âge moyen des patients était de 9,4 ans avec une durée moyenne de la maladie de 49 ± 35 mois. Les patients n’avaient plus d’articulations gonflées ou douloureuses ; 5 % avaient des FR et 64 % des anticorps antinucléaires (AAN).La reproductibilité de l’examen échographique était de 0,63 en kappa interobservateur pour le mode B et de 0,77 pour le signal doppler.

44

Cohorte suédoise de 105 Sjögren comparés à 56 témoins (10 témoins sains, 17 syndromes secs idiopathiques, 29 autres).

45


• Anomalies échographiques et marqueurs de lymphomes– Cohorte suédoise de 105 Sjögren comparés à 56 témoins– Échographie des glandes salivaires et évaluation des marqueurs

biologiques et cliniques d’activité de la maladie

• Résultats– 54 % des Sjögren ont des anomalies échographiques

et aucun du groupe témoin– Les grades échographiques élevés sont corrélés à la présence

des marqueurs d’activation lymphocytaire prédictifs du lymphome (ESSDAI, parotidomégalie, IgG, anti-SSA, pseudo-centres germinatifs)

Échographie des glandes salivaires dans le syndrome de Sjögren (1)

45

EULAR 2013 - D’après E. Theander et al., abstr. THU0316, actualisé


Échographie des glandes salivaires dans le syndrome de Sjögren (2)

• Amélioration des critères de classification du Sjögren grâce à l’échographie des glandes salivaires

• Méthode– Cohorte prospective de 101 patients, diagnostic d’experts– Valeur diagnostique de l’échographie des 4 glandes

salivaires principales

• Résultats

L’ajout de l’échographie au sein des critères ACR 2012 permet de détecter un plus grand nombre de SjögrenCet examen devra être ajouté à de futurs critères de classification consensuels

46

Aspect normal des glandes

EULAR 2013 - D’après D. Cornec et al., abstr. OP0145, actualisé

Se Sp VPP VPN

Critères ACR 64,4 91,1 85,3 76,1

Critères ACR + écho. 84,4 89,3 86,7 87,7

Les critères de classification du Sjögren sont habituellement ceux de C. Vitali publiés en 2002 après un travail de consensus américano- européen. En 2012, les données d’une grande cohorte américaine, la cohorte SICCA, ont conduit à l’élaboration d’autres critères de classification actuellement non consensuels et qui sont fondés uniquement sur des tests objectifs sérologiques, oculaires et salivaires. Deux tests doivent être positifs sur les 3 suivants : présence d’anti-SSA/B (ou de FR associés à des AAN ≥ 1/320), focus score > 1 sur la biopsie des glandes salivaires et score de coloration ophtalmologique (OSS) ≥ 3 réalisé par le test au vert de lissamine et à la fluorescéine. L’OSS ne peut être réalisé que par des ophtalmologistes contrairement au test de Schirmer.

46


Y a-t-il des érosions chez les lupiques et les Sjögren ? (1)

• Objectifs– Comparer le score et la localisation des érosions chez des patients atteints de lupus

(LED) ou de Sjögren (pSS) et chez des témoins sains et des patients avec PR– 2 types de lecture RAMRIS

T1 coronal T1 axial T1 sagittal

Exemple de foramen vasculaire du lunatum

47

• Résultats– Patients : 30 PR, 21 lupus, 19 Sjögren, 20 témoins sains– Courbe ROC : RAMRIS érosion à 9 discriminant pour la PR/non PR (Se = 68 %, Sp = 84 %)– Tous les patients présentent des érosions selon la définition RAMRIS

LED pSS Témoins sains PR LED/pSS

vs PR, p LED/pSS

vs témoins, pUne rupture corticale dans 2 plans, n (%)

21(100 %)

19(100 %)

20(100 %)

30(100 %) NS NS

EULAR 2013 - D’après F. Gandjbakhch et al., abstr. OP0175, actualisé

L’IRM a démontré une plus grande sensibilité que la radiographie pour détecter des érosions. Le score RAMRIS évalue les lésions inflammatoires de synovite et de ténosynovite, ainsi que les lésions structurales. Ces dernières prennent en considération les érosions qui sont des lésions osseuses nettes de localisation juxta-articulaire visibles dans 2 plans, avec une effraction corticale visible dans 1 plan. Le RAMRIS est un score semi-quantitatif du poignet et des MCP 2 à 5 avec un score d’érosion de 0 à 10 pour chaque site. Deux types de lecture RAMRIS ont été faites : une lecture classique érosion et ostéite et une lecture en éliminant les foramens vasculaires et les érosions liées à d’autres processus pathologiques.Exemple de foramen vasculaire du lunatum (figures) : rupture corticale vue dans 2 plans et aspect typique tubulaire dans 1 plan.Les témoins sains étaient appariés pour l’âge et le sexe.Les malades répondaient aux critères de classification usuels des pathologies concernées, les PR répondaient aux critères ACR 1987 et avaient une durée de la maladie de plus de 2 ans, 87 % avaient des érosions. Les Sjögren secondaires étaient exclus. Aucun patient du groupe Sjögren ou du groupe lupus n’avait d’ACPA ou d’érosions radiologiques. L’IRM était faite avec un ESAOTE Cscan 0,2 tesla, avec des coupes coronales et axiales en T1 et STIR. Deux lecteurs ont effectué les scores RAMRIS érosion et ostéite.

47


Y a-t-il des érosions chez les lupiques et les Sjögren ? (2)

• Résultats : les érosions de la PR sont différentes de celles du lupus ou des Sjögren Les MCP 2, 4 et 5 sont plus fréquentes dans la PR L’association érosion et ostéite ou les érosions de grade ≥ 2 et ostéite sont fortement évocatrices de PR

48

LED (%)[n = 21]

pSS (%)[n = 19]

Témoins (%)[n = 20]

PR (%)[n = 30]

LED/pSS vs témoins

p

LED/pSS vs PR

pSe Sp

Patients (%) avec au moins 1 érosion

Érosion grade > 1 57 68 60 93 1 0,004 0,93 0,38

Érosion grade > 2 43 36 25 69 0,39 0,019 0,68 0,65

Érosion grade > 3 19 5 10 28 1 0,13 0,28 0,88

Patients (%) avec au moins 1 ostéite

Ostéite grade > 1 14 26 25 77 0,74 < 0,0001 0,77 0,78

Ostéite grade > 2 10 10 15 47 0,67 < 0,0001 0,47 0,88

Ostéite grade > 3 5 5 10 37 0,59 0,41 0,37 0,93

Patients (%) avec au moins 1 association ostéite/érosion

Érosion grade > 1 et ostéite grade > 1 14 26 25 69 0,74 < 0,0001 0,69 0,78

Érosion grade > 2 et ostéite grade > 1 10 21 15 62 1 < 0,0001 0,62 0,85

Érosion grade > 3 et ostéite grade > 1 10 0 10 25 0,59 0,019 0,25 0,93

Érosion grade > 2 et ostéite grade > 2 10 5 15 44 0,39 0,0005 0,44 0,90

EULAR 2013 - D’après F. Gandjbakhch et al., abstr. OP0175, actualisé

48


Chapitre IV

Thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde


• Essai contrôlé randomisé mené en ouvert chez des maladesavec PR réfractaire au MTX

• Traitement par tocilizumab initié, 8 mg/kg/4 sem.• MTX poursuivi ou interrompu• Objectif principal : taux de rémission DAS28 à S24• Critère de non-infériorité : 10 % dans l’échantillon en per protocole• Population

– Âge moyen ~ 55 ans– Durée moyenne d’évolution ~ 3,5 à 4 ans– Posologie moyenne de MTX ~ 8,5 mg/sem.

50Tocilizumab : monothérapieou association ? Étude SURPRISE (1)

EULAR 2013 - D’après T. Takeuchi et al., abstr. OP0040, actualisé

50


• Événements indésirables sévères : monothérapie : 9,9 % ; en association : 8,7 %

51

Dans cette population de malades japonais, le maintien du MTX à l'instauration du TCZ chez des patients non répondeurs au MTX aboutit à davantage de malades en rémission DAS28 avec l’association, sans autre différence notable sur les autres critères de réponse

Tocilizumab : monothérapieou association ? Étude SURPRISE (2)

Réponse à S24TCZ monothérapie

(n = 115)TCZ + MTX(n = 118)

p

Rémission DAS28 57,7 % 71,3 % 0,037

Répondeurs ACR 20 66,7 % 64,3 % NS



Rémission ACR/EULAR 20,7 % 20,0 % NS

EULAR 2013 - D’après T. Takeuchi et al., abstr. OP0040, actualisé

Seul critère aboutissant à une différence significative en faveur de l'association du traitement avec MTX : rémission DAS28 à S24 (+ rémission CDAI/SDAI et réponses ACR 20/50 à 4 et 8 semaines). Tous les autres critères sont similaires dans les 2 bras.Tendance à une moins bonne tolérance biologique chez les malades pour qui le MTX avait été conservé : cytolyse hépatique chez 11 des 115 patients traités par association et chez 3 des 111 patients traités en monothérapie.

51


• Patients avec PR récente, naïfs de méthotrexate• Traitement en aveugle par TCZ 4 mg/kg ou 8 mg/kg, seul ou avec MTX• Objectif principal : rémission DAS28 à S24• Objectifs secondaires : progression structurale, amélioration HAQ, tolérance

52Tocilizumab en monothérapieou en association ? (1)

EULAR 2013 - D’après G. Burmester, abstr. OP0041, actualisé

Ran

dom

isat

ion

(1:1

:1:1

)

2e annéeTraitement en aveugle

1re annéeTraitement en aveugle

Screening(3 semaines)

Inclusion S24 S104S52Critère principal :rémission DAS28

Analyseprincipale

Placebo + MTX (MTX)

TCZ 8 mg/kg + MTX (TCZ8 + MTX)

TCZ 8 mg/kg + placebo (TCZ8)

TCZ 4 mg/kg + MTX (TCZ4 + MTX)

Traités(n = 1 157)

52


53

Dans cette population naïve de MTX, meilleurs taux de réponse avec le TCZ en association ou en monothérapie qu'avec le MTX seulDavantage d’infections sévères avec l’association de traitements

MTX(n = 282)

TCZ8 + MTX(n = 290)

TCZ8(n = 292)

TCZ4 + MTX(n = 289)

Infections sévères 6 (2,1 %) 10 (3,4 %) 8 (2,7 %) 11 (3,8 %)

Patients avec événement indésirable grave 24 (8,5 %) 31 (10,7 %) 25 (8,6 %) 29 (10 %)

• Tolérance

1520

45 4939 39

32 34

0102030405060

Patie

nts

(%)

S52

MTX (n = 287)TCZ8 + MTX (n = 290)TCZ8 (n = 292)TCZ4 + MTX (n = 288)

S24

Rémission DAS28

Tocilizumab en monothérapieou en association ? (2)

EULAR 2013 - D’après G. Burmester, abstr. OP0041, actualisé

Durée d’évolution de la PR ~ 6 mois.Patients naïfs de tout traitement de fond ~ 80 %.Corticothérapie chez 33 à 40 % des malades.FR+ chez ~ 85 % des malades.CCP+ chez ~ 90 % d’entre eux.Progression radiographique moyenne à 1 an : • MTX : 1,14 point Sharp/van der Heijde ;• TCZ8 + MTX : 0,08 ;• TCZ8 : 0,26 ;• TCZ4 + MTX : 0,42.

53


• Patients avec PR réfractaire au MTX, randomisés vers TCZ en monothérapie ou en association au MTX

• À 1 an : réponses similaires, meilleure tolérance (notamment hépatique) en monothérapie

• Au cours de la 2e année : possibilité d’arrêter le TCZ en cas de rémission DAS28 à 2 visites trimestrielles consécutives, et de le reprendre en cas de poussée

• Proportion très faible de malades chez qui un arrêt de toute thérapeutique a été possible (d’abord la biothérapie, puis le traitement de fond conventionnel) : 12 sur 277 dans le groupe association, 4 sur 276 dans le groupe monothérapie

54PR – TocilizumabACT-RAY : suivi à 2 ans (1)

EULAR 2013 - D’après T.W.J. Huizinga et al., abstr. OP0042, actualisé

54


55PR – TocilizumabACT-RAY : suivi à 2 ans (2)


Semaines0,0

8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

-2,5

-3,0

-3,5

-4,0

Varia

tion

moy

enne

du

DAS

28 d

epui

s l'i

nclu

sion

Semaine 104 :p = NS

Prob

abili

éd’

inte

rrom

pre

le T

CZ

pour

rém

issi

on

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Temps médian : 9 mois à partir de S52

365 640Jours

Monothérapie (n = 276)Association (n = 277)

Progression radiographique (score de Genant) : 0,35 ± 0,35 (association) versus 0,95 ± 0,32 (monothérapie), p = 0,036

Malades sans progression radiographique : 94 % (association) et 91 % (monothérapie), p = 0,14.

55


• Récidives quasi systématiques à l’arrêt : 86 %, après temps médiande 90 jours

• Bonnes réponses à la reprise du traitement• Tolérance

56

Résultats cliniques et structuraux similaires en association ou en monothérapie, avec une tendance à plus d’intolérance hépatique dans cette population de PR en échec au MTX

Bilan hépatique Tocilizumab+ MTX

Tocilizumab monothérapie

ALAT 1,5-3N 30 % 17 %

ALAT 3-5N 9 % 4 %

ALAT > 5N 4 % 1 %

ASAT 1,5-3N 18 % 8 %

ASAT 3-5N 4 % 2 %

ASAT > 5N 1 % 0 %


PR – TocilizumabACT-RAY : suivi à 2 ans (3)

56


• Patients avec PR, naïfs de biothérapie• À 1 an : résultats similaires avec les 2 molécules

57Biothérapies face-face : MTX + abataceptou adalimumab : étude AMPLE à 2 ans (1)

EULAR 2013 - D’après M. Schiff et al., abstr. OP0044, actualisé

DAS28 à 2 ans Abatacept s.c. Adalimumab

< 3,2 69,3 % 68 %

< 2,6 50,6 % 53,3 %

0,5

-1,0

0,0

-1,5

-2,0

-2,5

-3,0

Adalimumab, n = 245 (74,7 %)

Varia

tion

moy

enne

du

DAS

28 (C

RP)

de

puis

l'in

clus

ion

365 720

Abatacept s.c., n = 252 (79,2 %)

jours

Il s’agit ici des résultats d’extension (en aveugle) de l’étude AMPLE, dont les résultats à 1 an avaient déjà été présentés l’année dernière.Sur les 646 malades initialement randomisés et traités dans cet essai, 318 se trouvaient dans le bras abatacept s.c., 328 dans le bras adalimumab. Après les 2 années d'étude, respectivement 252 patients (79,2 %) et 245 (74,7 %) ont terminé le suivi.

57


58

0,56

0,21

0,35

0,74

0,25

0,50

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

Score total Érosion Pincement

1re année

Varia

tion

moy

enne

du

scor

ede

Sha

rp/v

an d

er H

eijd

e 0,89

0,410,48

1,13

0,41

0,72

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

Score total Érosion Pincement

2e année

Adalimumab, n = 260Abatacept s.c., n = 257

p = NS

Progression radiographique

Biothérapies face-face : MTX + abataceptou adalimumab : étude AMPLE à 2 ans (2)


58


• Tolérance

59

Efficacité similaire des 2 molécules en association au MTXProfil de tolérance plutôt meilleur pour l’abatacept s.c.

Abatacept s.c.(n = 318)

Adalimumab(n = 328)

Événements indésirables graves 44 (13,8 %) 54 (16,5 %)

Infections sévères 12 (3,8 %) 19 (5,8 %)

Infections opportunistes 4 (1,3 %) 4 (1,2 %)

Réactions au site d'injection 13 (4,1 %) 34 (10,4 %)

Biothérapies face-face : MTX + abataceptou adalimumab : étude AMPLE à 2 ans (3)


59


• Malades avec PR réfractaire au MTX– Dose moyenne à l’inclusion : 19,6 mg/sem.

• Essai contrôlé randomisé mené en double aveugle– triple association MTX + SSZ + HCQ– étanercept (ETN) + MTX

• Corticothérapie éventuellement en cours à l’inclusion, maintenue à une posologie inchangée (< 10 mg/j)

• Changement en aveugle de bras de traitementen l’absence de réponse à S24 (ΔDAS28 < 1,2)

• Critère de jugement principal : diminution du DAS28 à S48 (essai de non-infériorité)

60Triple association de traitements conventionnels versus anti-TNF d'emblée (1)

EULAR 2013 - D’après J. O'Dell et al., abstr. THU0224, actualisé

Données publiées dans le New England Journal of Medicine pendant le congrès de l'EULAR (O’Dell J.R. et al., N Engl J Med. 2013 Jun 11. [Epub ahead of print]).~ 50 % des malades sous corticothérapie à l’inclusion.Durée d’évolution de la PR ~ 5 ans.

60


• Résultats– 353 malades inclus et randomisés– Proportions similaires de malades

nécessitant un changement de stratégie à S24 (27 % triple traitement, 26,7 % ETN)

– Réponses comparables à S48 en termes cliniques, radiographiques et selon la perspective du malade (HAQ, EQ-5D)

– Profils de tolérance comparables, davantage d’infections sous anti-TNF : 82/219 (37,4 %) vs 56/222 (25,2 %)

61

Efficacité comparable d’une trithérapie conventionnelle et de l’ETN après échec au MTX, même optimisé

Triple association de traitements conventionnels versus anti-TNF d'emblée (2)

EULAR 2013 - D’après J. O'Dell et al., abstr. THU0224, actualisé

00 24 48

2

4

6

1

3

5

7

Trithérapie maintenueTrithérapie puis rotation pour ETNETN puis rotation pour trithérapieETN maintenu

Semaines

DA

S28

moy

en

134 113 11544 44 39

131 117 11444 44 41

Patients (n)

Tolérance :• un peu plus d’arrêts de traitement pour événement indésirable sous trithérapie : 12/222 (5,4 %) versus 5/219 (2,3 %) sous ETN ;• plus d’infections rapportées sous ETN : 82/219 (37,4 %) versus 56/222 (25,2 %) sous trithérapie.Anomalies biologiques : 29 (13,1 %) sous trithérapie, 26 (11,9 %) sous ETN.

61


• Malades avec arthrite récente à fort risque de chronicité(score de Visser > 6/13), naïfs de traitement de fond

• Randomisés en 3 groupes– A : triple association MTX + SSZ + HCQ + 1 injection de corticoïde retard

(méthylprednisolone 120 mg)– B : triple association + corticothérapie orale avec décroissance progressive

(initialement 15 mg/j)– C : MTX + corticothérapie orale

• Adaptations progressives (stratégie guidée par l’objectif « DAS faible activité »)

• Possibilités d’adjoindre une biothérapie au besoin (adalimumab puis abatacept)

62Triple association de traitements conventionnels vs MTX : étude tREACH (1)

EULAR 2013 - D’après P.H.P. de Jong et al., abstr. OP0177, actualisé

62


• Résultats– 281 malades inclus, durée d’évolution

moyenne ~ 6 mois– Meilleure réponse DAS à 3 mois

puis évolution ultérieure similaire dans les 3 groupes

– Davantage de recours aux biothérapies chez les malades traités avec corticothérapie et MTX seul :• A : 26/91 (29 %)• B : 24/93 (26 %)• C : 42/97 (43 %)

63

En première ligne dans la PR débutante, bénéfice très limitéd’une trithérapie d’emblée (précocité de la réponse uniquement)

0,4

0,2

0,6

0,8

1,0

1,2

0 3 6 9 12 Mois

HAQ

1,5

1,0

2,0

2,5

3,0

3,5

0 3 6 9 12

DAS ABC

Mois

Triple association de traitements conventionnels vs MTX : étude tREACH (2)

EULAR 2013 - D’après P.H.P. de Jong et al., abstr. OP0177, actualisé

Étude de stratégie : tendance vers une meilleure réponse DAS, HAQ et progression radiographique au cours de la première année avec la trithérapie (quel que soit le mode de recours à la corticothérapie) versus MTX + corticothérapie, mais sans démonstration d’une différence significative.

63


• Essai d’équivalence

• Malades traités par ETN ou adalimumab depuis au moins 1 an

• Randomisation « maintien » versus « décroissance »

• Bras décroissance : adaptation tous les 3 mois

• Espacement progressif ou rapprochement des injections en fonction du DAS28

• Objectif principal : activité de la maladie par mesures répétées du DAS28 sur 18 mois

• Objectifs secondaires : HAQ, progression radiographique, risque de rechute clinique, tolérance

64Décroissance thérapeutique après obtention de la rémission : étude STRASS (1)

EULAR 2013 - D’après B. Fautrel et al., abstr. OP0066, actualisé

64


65

Étapes Décroissance(n = 64)

Maintien(n = 73)

Étape 0 (ETN/7 j – adalimumab/14 j) 9 (14,1 %) 69 (94,5 %)

Étape 1 (ETN/10 j – adalimumab/21 j) 6 (9,3 %) -



Étape 4 (arrêt anti-TNF) 17 (26,6 %) -

Sortie d'étude 9 (14,1 %) 4 (5,5 %)

Passage à une autre biothérapie 1 (1,6 %) 1 (1,4 %)

Décroissance thérapeutique après obtention de la rémission : étude STRASS (2)


65


66

Décroissance faisable chez des malades en rémission prolongéeRisque de rechute toutefois majoré par cette stratégie

Risque de rechute (DAS28 > 2,6 et ΔDAS28 > 0,6)

5

4

3

2

1

00 3 6 9 12 15 18

Mois

Décroissance

DAS

28 m

oyen

Maintien

2,7 ± 1,12,2 ± 1,2

p = 0,22

Décroissance thérapeutique après obtention de la rémission : étude STRASS (3)


0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,7

0,9

0,8

0,6

1,0

0 3 6 9 12 15 18Mois

Rechute après médiane de

9 moisRechute après

médiane de18 mois

Surv

ie s

ans

rech

ute

(%) p = 0,009

Dose maximale de prednisone autorisée 5 mg/j.Anti-TNF en monothérapie ou en association.Pas de progression radiographique requise l’année précédant l’inclusion.Investigateurs en aveugle de la stratégie appliquée.Patients non renseignés sur l’objectif précis de l’étude.Adaptation des traitements dans le bras décroissance : augmentation d'environ 50 % de l’intervalle si les malades sont en rémission DAS28. Intervalle inchangé si la rémission est maintenue, mais avec une variation de DAS28 > 0,6 point. Intervalle raccourci (retour à l’intervalle précédent) si activité de la maladie > 2,6 et variation du DAS28 de plus de 0,6 point.Malades inclus : durée d’évolution = 11 (maintien) et 8,3 (décroissance) ans.~ 90 % de malades avec érosion.Pas de différence significative, mais l’équivalence n’est pas démontrée (nombre de malades inclus insuffisant pour conclure).Pas de différence évidente selon que l’anti-TNF était administré en monothérapie ou en association avec un autre traitement de fond.Pas de différence pour la progression radiographique : 69 % (maintien) et 66 % (décroissance) sans variation du score de Sharp-van der Heijde.

66


Golimumab : étude GO-FORWARD à 5 ans (1)

• PR actives, réponse inadéquate au MTX

• Randomisation initiale en 4 groupes, en double aveugle, 24 semaines– PBO + MTX (n = 133), versés dans GLM + MTX après S24– GLM 100 mg/4 sem. + PBO (n = 133)– GLM 50 mg/4 sem. + MTX (n = 89)– GLM 100 mg/4 sem. + MTX (n = 89)

• Population à l’inclusion : femmes 80 % ; âge moyen 51 ans ; durée moyenne de la maladie : 6 ans ; ACPA+ : 80 % ; DAS28 : 6

• Dose moyenne de MTX : 15 mg/sem.

• Dose moyenne de prednisone : 7,5 mg/j

• Extension à 5 ans

67

EULAR 2013 - D’après E.C. Keystone et al., Ann Rheum Dis 2009;68:789-96

Cette étude de phase III publiée en 2009 pour sa partie randomisée en aveugle a fait l’objet d’une phase d’extension, avec les résultats présentés à5 ans. Levée d’insu après la semaine 52, possibilité d’adaptation des doses de MTX et de corticoïdes, et d’une adaptation de dose du GLM, selon l’avis de l’investigateur.


Golimumab : étude GO-FORWARD à 5 ans (2)

• 313/444 patients continuent le traitement à S252 (71 % de rétention)• 131 sorties (64 EI, 25 perte efficacité, 6 perdus de vue, 3 décès, 33 autres)

EULAR 2013 - D’après E.C. Keystone et al., abstr. AB0267, actualisé

Efficacité à S256

PBO/GLM + MTX GLM 100 mg + PBO GLM 50 mg + MTX GLM 100 mg + MTX

76

47

23

90

4228

55

76

52

29

90

45

23

43

77

5438

89

48

27

6075

47

25

88

46

28

46

0

20

40

60

80

100

ACR 20 ACR 50 ACR 70 DAS28-CRP DAS28-CRP< 2,6

SDAI< 3,3

vSHS< 0

Patie

nts

(%)

Efficacité du GLM maintenue à 5 ans chez les patients avec PR qui continuent le traitement, avec peu de progression radiographiqueProfil de tolérance = celui des anti-TNF

68

Taux de rétention thérapeutique à 70 %, réponse DAS28 CRP entre 88 et 90 %; faible progression radiographique : plus de 50 % des patients sont non progresseurs. Taux d’infections sévères : 11,5 %. Anticorps anti-GLM : 7,7 %.


• TCZ en monothérapie ou en association ?– Pas de supériorité évidente à l'échelle du groupe, mais, ponctuellement, davantage

de réponses thérapeutiques majeures (rémission) en association

– Taux d’événements indésirables plutôt majoré en association • Donc :

• Conserver le MTX s'il est bien toléré• Ne pas hésiter à l’arrêter en cas d'intolérance

ou d’événement indésirable important

69PR : stratégie thérapeutique

EULAR 2013

• Place de la trithérapie de traitements conventionnels ?– Efficacité comparable à celle de l’ETN en échec de MTX,

supériorité par rapport au MTX seul en première intention dans la PR récente

– À évaluer sur le long terme• Tolérance et maintien (acceptabilité, compliance ?)

• Efficacité sur l'évolution radiographique

69


Chapitre V

Spondyloarthrites


• Étude de phase II, contrôlée, randomisée, en double aveugle

• 168 patients atteints de Rh Pso (critères CASPAR)– plus de 3 articulations gonflées et 3 articulations douloureuses – naïfs de biothérapie (49 %) ou en échec de biothérapie (51 %)– poursuite du DMARD antérieurement initié (MTX ou LEF)

• Randomisation – Brodalumab 140 mg s.c./2 semaines– Brodalumab 280 mg s.c./2 semaines– Placebo s.c./2 semaines

• Objectif principal : pourcentage de patients ACR 20 à S12

Nouveaux traitements du rhumatisme psoriasique :brodalumab, anticorps monoclonal de l’IL-17R (1)

71

EULAR 2013 - D’après P.J. Mease et al., abstr. OP0103, actualisé

Le brodalumab est le premier anticorps monoclonal humanisé du récepteur de l’IL-17 utilisé en thérapeutique dans le rhumatisme psoriasique.Dans cette étude, la poursuite du traitement par DMARD conventionnel, MTX (≤ 25 mg/semaine) ou LEF, était autorisée à dose stable, ainsi que les AINS. Le traitement de patients par anti-TNF avec arrêt de plus de 2 mois ou par anti-IL-12/IL-23 (ustékinumab) avec arrêt depuis plus de 3 mois était également autorisé.

71


72Nouveaux traitements du rhumatisme psoriasique :brodalumab, anticorps monoclonal de l’IL-17R (2)

• Résultats

Résultats prometteurs, qui devront être confirmés par l’étude de phase III

Taux de réponse ACR 20 à S12

18,2

36,8 39,3

0

10

20

30

40

50

Placebo(n = 55)

Brodalumab 140 mg s.c./2S (n = 57)

Brodalumab 280 mg s.c./2S (n = 56)

Patie

nts

(%)

* *

* p < 0,05 vs placebo

EULAR 2013 - D’après P.J. Mease et al., abstr. OP0103, actualisé

• Tolérance : fréquence des événements indésirables comparable dans les groupes brodalumab et placebo : infections des voies aériennes supérieures = 12 % (groupes brodalumab) versus 7 % (groupe placebo)

– Taux de réponse identique chez les patients en échec et les patients naïfs d’anti-TNFα

Population 64 % de femmes, 92 % de FR négatif, âge moyen de 52 ans, durée d’évolution moyenne de la maladie de 8,7 ans.Résultats Les taux de réponse ACR 20 à S12 ne différaient pas selon que les patients étaient préalablement traités par biothérapie (n = 86/168) ou non : • 37 %, 42 % et 16 %, respectivement, dans les groupes brodalumab, 140 mg, 280 mg et placebo, déjà traités.• 36 %, 37 % et 20 %, respectivement, dans les groupes brodalumab140 mg, 280 mg et placebo naïfs de traitement.Les taux de réponse ACR 50 à S12 étaient de 14 %, 14 % et 4 % pour les groupes brodalumab 140 mg, 280 mg et placebo, respectivement.ToléranceÉvénements sévères chez 4 patients : 1 cellulite dans le groupe placebo, 1 douleur abdominale dans le groupe brodalumab 140 mg, 1 cellulite et 1 cholécystite dans le groupe brodalumab 280 mg. Il n’y a pas eu de décès ni d’infection opportuniste.

72


Nouveaux traitements du rhumatisme psoriasique : aprémilast, inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (1)

• Étude de phase III, contrôlée, randomisée, en double aveugle (PALACE 3)

• 505 patients atteints de Rh Pso (critères CASPAR)– Avec atteinte articulaire– Et atteinte cutanée (au moins une lésion ≥ 2 cm)– Malgré un traitement par DMARD et/ou biothérapie

• Randomisation – Aprémilast 20 mg x 2/j– Aprémilast 30 mg x 2/j– Placebo p.o. x 2/j

• Objectif principal : taux de réponse ACR 20 à S16

73

EULAR 2013 - D’après C. Birbara et al., abstr. OP0104, actualisé

L’aprémilast est un inhibiteur de la phosphodiestérase qui permet une inhibition de médiateurs inflammatoires tels que le TNFα, l’IL-12 et l’IL-23. Il agit en freinant la dégradation de l’AMP cyclique.Les patients de cette étude se différencient de ceux de l’étude PALACE 1 par le fait qu’ils devaient également avoir des lésions cutanées (au moins une lésion de plus de 2 cm) pour être inclus.Dans cette étude, 60,6 % des patients étaient traités par DMARD (85,6 % par MTX) et 27,9 % avaient été traités préalablement par biothérapie.Le design de cette étude conduit, à S16, au changement de traitement des patients du groupe placebo qui intègrent les groupes aprémilast 20 mg et aprémilast 30 mg. Aussi l’analyse des résultats à S24 est-elle donnée en per protocole.

73

Résultats à S16 (analyse principale), données en intention de traiter ; résultats à S24 exprimés en analyse per protocole du fait des changements de traitement des patients du groupe placebo. En termes de tolérance, les effets secondaires les plus fréquents étaient digestifs (diarrhée, nausées) et rapportés comme légers ou modérés. Il n’y avait ni infection opportuniste ni lymphome.Par ailleurs, les résultats à 1 an de l’étude PALACE 1 ont été rapportés au cours du congrès (A. Kavanaugh et al., abstr. LB0001). Il s’agit également d’une étude de phase III contrôlée, randomisée avec un groupe placebo jusqu’à 16 semaines chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique. Après la semaine 24, tous les patients étaient traités par aprémilast et la réponse ACR 20 à la S52 était respectivement de 63,0 % (aprémilast 20 mg) et de 54,6 % (aprémilast 30 mg).

74


74

Aprémilast 30 mg x 2/jPlacebo Aprémilast 20 mg x 2/j

19

29

43

0

10

20

30

40

50

*

**

n = 164 n = 163 n = 159

Patie

nts

–AC

R 2

0 (%

) * p = 0,0235** p < 0,0001 vs PBO

Nouveaux traitements du rhumatisme psoriasique : aprémilast, inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (2)

Taux de réponse ACR 20 à S16 PASI 50/75 à S24• Résultats

EULAR 2013 - D’après C. Birbara et al., abstr. OP0104, actualisé

– Efficacité comparable de l’aprémilast en monothérapie ou en association à un DMARD– Tolérance comparable dans les différents groupes de traitements

Cette nouvelle étude de phase III confirme l’efficacité de l’aprémilast tant sur le plan articulaire que cutané dans le Rh Pso

Rép

onde

urs

PAS

I (%

)

26

12

36

23

46

27

0

10

20

30

40

50

60

PASI 50 PASI 75

n = 84 87 83 84 87 83

*

**

* p = 0,0088 ** p < 0,0159 vs PBO

Des résultats similaires ont été rapportés dans le registre NOR-DMARD (Fagerli K. et al., Ann Rheum Dis 2013 Jan 3. [Epub ahead of print]).Dans le registre CORRONA, 60 % des patients étaient traités par association (DMARD + biothérapie) et 40 % par biothérapie seule. Le détail des traitements de fond conventionnels et des biothérapies n’a pas étécommuniqué lors de la présentation de ce poster par les auteurs.Les patients traités par association avaient une maladie plus active (NAD, NAG, CDAI) que les patients traités en monothérapie.Les facteurs associés à un changement du traitement biologique étaient :• l’origine hispanique (HR = 0,4) ;• un CDAI élevé (HR = 1,02) ;• un HAQ élevé (HR = 1,7) ;• une biothérapie autre qu’un anti-TNFα (HR = 1,8) ;• un traitement antérieur par DMARD non biologique (HR = 1,8).La durée médiane du maintien du premier biologique était de 14,2 mois dans le groupe association et de 20,5 mois dans le groupe monothérapie après appariement par le score de propension.La durée médiane de survie en faible niveau d’activité était de 16,7 mois et 16,6 mois dans les groupes association et monothérapie, respectivement.

75


L’association d’un DMARD à une biothérapie est-elle nécessaire dans le rhumatisme psoriasique ? Données du registre CORRONA

• Étude des patients atteints de Rh Pso du registre américain CORRONA– 531 patients, inclus à partir de 2005, recevant une première biothérapie – Analyse du maintien thérapeutique et de la réponse clinique de la première ligne

de biothérapie selon l’association ou non de cette biothérapie à un DMARD. Appariement des groupes par score de propension

Le maintien en faible activité de la maladie et le maintien thérapeutique de la première biothérapie ne diffèrent pas qu’un DMARD conventionnel soit associé ou non à la biothérapie

75

EULAR 2013 - D’après P. Mease et al., abstr. SAT0263, actualisé

Durée de maintien d’une faible activité de la maladie1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 8020 40 60

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 8020 40 60

Durée de maintien de la biothérapie initiale

Association DMARD+ biologique

Monothérapie

Mois

Taux

de

surv

ie

76

Il s’agit d’une étude ouverte d’extension à 5 ans, de l’étude GO-RAISE, dont le schéma est rappelé sur cette diapositive. Les patients du bras placebo sont placés sous GLM à partir de S24.


GO-RAISE : schéma de l’étude

EULAR 2013 - D’après R.D. Inman et al., Arthritis Rheum 2008;58(11):3402-12 ;J. Braun et al., EULAR 2009, abstr. SAT0268

Patients avec SA active malgré DMARD ou AINS (n = 356)

SQ injection

Critère de réponse primaire :*ASAS20 à S14

n = 41sauvetage(GLM 50 mg)

GLM 50 mg n = 138

Placebon = 78

GLM 100 mgn = 140

n = 25sauvetage(GLM 100 mg)

n = 33échappement(pas de changement)

S4

S16

S0

S8S12

S20

S14*

S24

Extension en ouvert S256

Injection s.c.

76

La rétention thérapeutique à 5 ans est bonne (71,5 %). Les causes d’arrêt sont les effets indésirables (9,3 %), l’inefficacité (9,8 %), les patients perdus de vue (3,1 %) ou autres (6,2 %).Le niveau d’amélioration à 5 ans est identique avec les 2 posologies de GLM et dans le groupe initialement sous PBO durant les 24 premières semaines.

BL : valeur de l’indice à l’inclusion.

77


GO-RAISE : résultats à 5 ans du golimumab dans la spondylarthrite active (1)

Scor

e

BASDAI à S256 BASFI à S256

• Sur 356 patients randomisés, 71 % continuent le GLM à S256

BASMI linéaire à S256

BL : 6,6 BL : 6,5 BL : 6,9

2 ans : 2,4 2 ans : 2,4 2 ans : 2,9

BL : 4,3 BL : 3,9 BL : 4,1

2 ans : 2,2 2 ans : 2,2 2 ans : 2,5

BL : 5,1 BL : 5,0 BL : 5,2

* Patients randomisés PBO passant au GLM à S16 ou S24 † Patients pouvant recevoir du GLM 50 mg ou 100 mg après S104

77

EULAR 2013 - D'après J. Braun et al., Ann Rheum Dis 2012;71:661-7 ;A. Deodhar et al., abstr. THU0352, actualisé

En moyenne 1 patient sur 2 est en rémission partielle après 5 ans de traitement.

78


GO-RAISE : résultats à 5 ans du golimumab dans la spondylarthrite active (2)

Le profil de tolérance est identique à celui des études préalables avec le golimumab

78

EULAR 2013 - D’après A. Deodhar et al., abstr. THU0352, actualisé

* Patients randomisés PBO passant au GLM à S16 ou S24† Patients pouvant recevoir du GLM 50 mg ou 100 mg après S104

Rémission partielle ASAS à S256Pa

tient

s (%

)

42,651,1

38,8

0

20

40

60

80

100

PBO (n = 61)* GLM 50 mg (n = 94)† GLM 100 mg (n = 98)†


• Première étude contrôlée, randomisée, en double aveugle concernant des spondyloarthrites périphériques indifférenciées (ABILITY-2)– 165 patients répondant aux critères de l’ASAS atteinte périphérique– Exclusion des patients atteints de psoriasis/rhumatisme psoriasique

ou atteinte radiologique axiale– Naïfs de biothérapie

79Spondyloarthrites indifférenciées : efficacité démontrée de l’adalimumab (1)

EULAR 2013 - D’après P. Mease et al., abstr. OP0105, actualisé

• Évaluation à S12– Objectif principal : critère composite PSpARC 40 (évaluation globale, douleur,

atteinte périphérique articulaire/enthésite/dactylite)– Critères secondaires : échelle de qualité de vie (HAQ-S), retentissement

professionnel de la maladie

Adalimumab 40 mg s.c. toutes les 2 semaines

Placebo s.c. toutes les 2 semaines

ABILITY-2 est la seule étude randomisée contrôlée portant sur des patients qui ont une atteinte périphérique sans atteinte axiale répondant aux critères de New York et qui n’ont pas de rhumatisme psoriasique. Si le critère principal d’évaluation était un critère composite d’efficacitéclinique, le PSpARC 40, les auteurs ont davantage insisté sur les résultats de cette étude en termes de qualité de vie ou de bénéfice en termes de productivité professionnelle.Les répondeurs PSpARC 40 sont les patients qui atteignent :•≥ 40 % d’amélioration de l’EVA activité globale de la maladie,•≥ 40% d’amélioration de l’EVA douleur par rapport à l’inclusion,•≥ 40% d’amélioration de l’un des 3 paramètres suivants : nombre d’articulations gonflées et douloureuses, nombre d’enthésites, nombre de dactylites.

79


Placebo (n = 81) Adalimumab (n = 84)

Femmes (%) 52 57

Âge (moy., années) 38,5 42,5

Durée d’évolution de la maladie (moy., années) 6,6 7,7

Traitement concomitant par DMARD (%) 49 45

HLA-B27+ (%) 56 67

Patients avec arthrite (%) 94 93

Patients avec dactylite (%) 30 16

Patients avec enthésite (%) 90 83

80Spondyloarthrites indifférenciées : efficacité démontrée de l’adalimumab (2)

Données démographiques à l’inclusion


80


• Résultats

81Spondyloarthrites indifférenciées : efficacité démontrée de l’adalimumab


Retentissement professionnel S12

Taux de réponse

PSpARC40 à S12

Cette étude démontre l’efficacité d’un traitement anti-TNF dans les formes périphériques « indifférenciées » de spondyloarthrite tant sur le plan clinique que sur celui de la qualité de vie et le retentissement professionnel de la maladie

19,8

39,3

0

20

40

60

80

100

Placebo Adalimumab -25

-20

-15

-10

-5

0Placebo Adalimumab

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8Placebo Adalimumab

1,5-8,5

-19,5

p = 0,003 ADA vs PBO

Var

iatio

n m

oy. d

epui

s l’in

clus

ion

-4,4


Absentéisme Retentissement professionnel

Var

iatio

n m

oy. d

epui

s l’in

clus

ion

Pat

ient

s (%

)

n = 47

n = 41

n = 81 n = 84


n = 81 n = 84

81


• RAPID-axSpA : étude de phase III, randomisée, contrôlée, en double aveugle– 325 patients atteints de spondyloarthrite axiale répondant aux critères

ASAS• Avec ou sans atteinte radiographique• Actif : BASDAI > 4/10, EVA douleur rachis > 4/10, CRP ➚ et/ou sacro-iliite IRM• Exclusion si échec à un anti-TNFα ou traitement par plus de 2 anti-TNFα

Effet du certolizumab pour le traitement des spondyloarthrites axiales (1)

82

EULAR 2013 - D’après R. Landewé et al., abstr. OP0106, actualisé

Évaluation intermédiaire

S12 S24

Évaluation principale

Certolizumab 400 mg à S0, S2, S4 puis 200 mg/2 sem. (n = 107)

Certolizumab 400 mg à S0, S2, S4 puis 400 mg/4 sem. (n = 111)

Placebo (n = 107)

82


Effet du certolizumab pour le traitement des spondyloarthrites axiales (2)

• Tolérance : taux similaires d’effet secondaires sévères dans les groupes CZP et le groupe placebo (4,7 % versus 4,7 %)

• Le CZP est efficace pour le traitement des spondyoarthrites axiales

83

EULAR 2013 - D’après R. Landewé et al., abstr. OP0106, actualisé

SpA axiale non radiographique(n = 147)

Tous les patients (axSpA)[n = 325]

Placebo CZP 200 mg/2 sem. CZP 400 mg/4 sem.

Rép

onde

urs

ASAS

20

(%)

38,3

25

57,766,763,6

70,1

0

20

40

60

80

100

S12 S24

36,6 33,3

66,5 67,764,569,6

0

20

40

60

80

100

S12 S24

40

24,0

58,765,262,7

70,6

0

20

40

60

80

100

S12 S24

*#

# # ¥ # #¥¥

# #

* p = 0,004# p < 0,001¥ p < 0,05

SpA(n = 178)

Données démographiques : âge moyen de 39,6 ans, 61,5 % d’hommes, 78,5 % de HLA-B27+, durée moyenne des symptômes de 7,7 ans.L’efficacité ASAS 40 à S24 des groupes certolizumab 200 mg/2 sem. et 400 mg/4 sem. comparativement à celle du groupe placebo était respectivement de 51,4 %, 52,3 % et 15 %. Cette efficacité a été observée dès la première semaine de traitement.Plusieurs autres communications concernant cet essai ont été présentées au cours de l’EULAR 2013 :• effet bénéfique du CZP versus placebo sur le retentissement professionnel et personnel de la SpA (D. van der Heijde et al., abstr. OP0107) ;• effet bénéfique du CZP versus placebo sur la fatigue et la qualité de vie (J. Sieper et al., abstr. THU0360).

83


84Rôle de la CRP initiale dans la réponse thérapeutique de la spondyloarthrite : étude INFAST (1)

Résultat sur le critère principal, la rémission partielle à S28 : 61,3 % IFX + naproxène versus 35,3 % PBO + naproxène, p = 0,002

EULAR 2013 - D’après J. Sieper et al., Ann Rheum Dis 2013 May 21 ; J. Sieper et al., abstr. FRI0424, actualisé

• Étude randomisée contrôlée, double aveugle – Spondyloarthrite axiale (critères ASAS)– Active : EVA douleur rachis et BASDAI ≥ 40/100– Naïfs d’AINS ou traités à moins de 2/3 de la dose recommandée

• Critère d’évaluation : rémission partielle (ASAS) à S28

• Population : hommes : 70 % ; ancienneté de la maladie : 1,8 an ;BASDAI moyen : 64 ; CRP moyenne : 18 mg/l

Infliximab 5 mg/kg i.v. S0, 2, 6, 12, 18, 24 + naproxène 1 000 mg/j (n = 106)

Placebo + naproxène 1 000 mg/j (n = 52)

Cette étude reprend le travail de J. Sieper et al. dans le cadre de l’étude INFAST déjà publiée en ligne (Ann Rheum Dis 2013 May 21. [Epub ahead of print]) montrant, sur cette population, une supériorité de l’association infliximab + naproxène sur l’association placebo + naproxène.

84


85Rôle de la CRP initiale dans la réponse thérapeutique de la spondyloarthrite : étude INFAST (2)

Rémission partielle et CRP

Dans ces formes de SpA axiales récentes, une CRP élevée est associée à une meilleure réponse au traitement par IFX

EULAR 2013 - D’après J. Sieper et al., abstr. FRI0424, actualisé

71,4

40,7

59,1

38,5

0

20

40

60

80

100

IFX + naproxène(n = 106)

PBO + naproxène(n = 52)

CRP élevée CRP basse

Patie

nts

(%)

n = 49 n = 27n = 44 n = 13

Rémission partielle SA vs nr-axSpA

72,2

36

56,446,7

0

20

40

60

80

100

IFX + naproxène(n = 106)

PBO + naproxène(n = 52)

SA nr-axSpA

Patie

nts

(%)

n = 54 n = 15n = 39 n = 25

CRP initiale patients SA

75,866,7

30

60

0

20

40

60

80

100

CRP initiale élevée CRP initiale basse

IFX + naproxènePBO + naproxène

Patie

nts

(%)

n = 33 n = 21n = 20 n = 5

L’analyse en sous-groupes, qui fait l’objet de cette présentation, montre que la réponse à l’IFX est meilleure en cas de CRP initiale élevée (supérieure àla limite supérieure de la valeur du laboratoire), en particulier dans les formes radiographiques de SpA axiales (soit les spondylarthritesankylosantes = SA). Il faut noter que les patients avec SA ont une CRP initiale plus élevée en moyenne. Nr-axSpA = spondyloarthrite axiale non radiographique.

85


86

• Étude observationnelle prospective– 170 patients SA suivis aux Pays-Bas– Évaluation régulière de la réponse clinique

et mesure de l’activité de la maladie jusqu’à S24– Dosage du taux sérique d’ETN a posteriori par ELISA

• Résultats à S24– 57,6 % des patients répondeurs BASDAI 50 – ASDAS moyen de 1,6 chez les répondeurs

versus 2,4 chez les non-répondeurs BASDAI 50(p < 0,001)

– Dosage sérique d’étanercept associé à l’activitéde la maladie selon l’ASDAS à S24, mais pas à la réponse BASDAI

Comme pour la PR, le taux sérique d’ETN est associé à l’activité de la maladie SpA (mesurée par l’ASDAS). Le monitorage du taux sérique d’ETN, en cas de réponse insuffisante, pourrait permettre une adaptation de la dose du médicament

Le taux sérique d’étanercept est associéà l’activité de la SA mesurée par l’ASDAS

EULAR 2013 - D’après E. Kneepkens et al., abstr. THU0364, actualisé

Patients (%) ASDAS < 2,1 et > 2,1 selon le dosage sérique d’ETN

0

10

20

30

Dosage d’ETN (mg/l)< 1,8

Patie

nts

(%)

40

1,8-3,1 3,1-5,0 > 5,0

ASDAS CRP < 2,1 ASDAS CRP ≥ 2,1

Le seuil ASDAS 2,1 permet de définir une maladie inactive ou modérée si la valeur de l’ASDAS est inférieure à ce seuil. Actuellement, aucun anticorps anti-ETN n’a été détecté.

86


87

• Étude observationnelle prospective– 115 patients SA suivis aux Pays-Bas (n = 85)

et à Taïwan (n = 30)– Évaluation régulière de la réponse clinique

et mesure de l’activité de la maladie jusqu’à S24– Dosage du taux sérique d’adalimumab par ELISA

et recherche d’Ac anti-adalimumab

• Résultats à S24– 42,6 % des patients étaient répondeurs BASDAI 50– L’ASDAS moyen était de 1,5 chez les répondeurs

versus 2,6 chez les non-répondeurs BASDAI 50 (p < 0,001)

– Le dosage sérique d’adalimumab était associéà l’activité de la maladie selon l’ASDAS mais pas à la réponse BASDAI

Le taux sérique d’adalimumab est associé à l’activité de la SpA (mesurée par l’ASDAS) et à la présence d’Ac anti-adalimumab. Le monitorage du taux sérique et la recherche d’Ac anti-médicament peuvent être utiles à la décision thérapeutique en cas de réponse insuffisante

Associations du taux sérique d’adalimumab, des Ac anti-médicament et de l’activité de la maladie dans la SpA

Taux sérique d’adalimumab selon la présence ou l’absence d’Ac anti-médicament (p < 0,001)

EULAR 2013 - D’après E. Kneepkens et al., abstr. FRI0426, actualisé

0

2

4

8

Con

cent

ratio

n d’

adal

imum

ab (m

édia

ne, m

g/l)

10

S0

Ac anti-médicament-

6

12

14

S12 S24

Ac anti-médicament+

Étude provenant de la même équipe que l’étude sur l’ETN. Les Ac anti-médicaments sont appelés AdA pour Anti-Drug Antibodies.

87


Perte osseuse au cours des SpA axiales débutantes : effet protecteur des AINS et de l’IMC (1)

Variation de la DMO à 2 ans (n = 265)

• Étude évaluant les variations de la DMO après 2 ans et ses déterminants chez les patients atteints de rachialgies inflammatoires suspects de SpA axiale : cohorte DESIR– 265 patients ayant eu une ostéodensitométrie à l’inclusion et à 2 ans– Faible DMO définie comme un Z-score ≤ -2 sur au moins 1 site– Perte de DMO significative si ≥ 0,03 g/cm2

– Analyse des paramètres démographiques, cliniques, radiologiques, biologiques et thérapeutiques pouvant influer sur la DMO

• Résultats– À 2 ans, 95 patients (35,8 %) ont une perte osseuse significative à au moins 1 site :

59 (22,4 %) au rachis lombaire et 46 (18,0 %) à la hanche

88

EULAR 2013 - D’après K. Briot et al., abstr. OP0219, actualisé

Moyenne (± ET) pRachis +1,3 % (± 6,4) 0,033Hanche - 0,3 % (± 4,0) 0,020

De nombreuses variables ont été analysées dans cette étude :• données démographiques ;• données d’activité de la maladie : BASDAI, ASDAS-CRP, CRP ;• régulateurs de la formation osseuse (sclérostine, DKK-1) ;• présence d’inflammation à l’IRM du rachis ou des SI.

88


89

EULAR 2013 - D’après K. Briot et al., abstr. OP0219, actualisé

Les AINS ont un effet bénéfique sur l’os au cours de la SpA

OR (IC95) p AUC

Perte osseuse au rachis lombaire

Sexe masculin 2,4 (1,13-5,09) 0,023 0,608

Perte osseuse à la hanche

Prise d’AINSIMC à 2 ans (SD)Masse grasse à 2 ans ( 1 kg)

0,09 (0,02-0,50)0,55 (0,37-0,82)1,18 (1,02-1,42)

0,0060,0030,049

0,833

Variables associées à la perte osseuse, patients sans anti-TNFα (n = 176)

• Les patients traités par anti-TNFα dans la période des 2 ans (n = 89/265) ont un gain significatif de DMO au rachis (+3,2 % ; p < 0,001) en analyse univariée

• La prise d’AINS et l’augmentation de l’IMC ont un effet protecteursur la perte osseuse en analyse multivariée

Perte osseuse au cours des SpA axiales débutantes : effet protecteur des AINS et de l’IMC (2)

L’analyse statistique n’a pas permis de mettre en évidence un lien entre les régulateurs de la formation osseuse tels que le sclérostine ou DKK-1 et la perte osseuse.Cet effet bénéfique des AINS sur la perte osseuse est un argument supplémentaire en faveur de leur rôle sur la régulation de la formation osseuse dans la maladie. Les mécanismes de cette action des AINS restent à élucider.

89


• Étude transversale évaluant l’apport diagnostique de l’IRM du rachis entier pour le diagnostic de SpA axiale– 2 cohortes de patients adressés dans un centre tertiaire

• Cohorte A (n = 42) : patients adressés par des rhumatologues et des médecins généralistes pour suspicion de SpA, et complétée par des sujets sains (n = 20)

• Cohorte B (n = 88) : patients adressés par le centre universitaire d’ophtalmologie pour uvéite antérieure aiguë et lombalgie

– Classification diagnostique par un rhumatologue expert après bilan clinique et en tenant compte des données biologiques et radiologiques (données IRM exclues) : spondyloarthrite axiale – forme non radiographique (nr-SpA) et forme radiographique (SA) –, rachialgie mécanique (RM), témoin sain

– Évaluation des IRM par 4 lecteurs indépendants (3 rhumatologues et 1 radiologue), en aveugle des données des patients, selonune procédure standardisée

L’IRM du rachis est-elle utile au dépistage des SpA axiales ? (1)

90

EULAR 2013 - D’après U. Weber et al., abstr. OP0217 et OP0273, actualisés

90


91

Cohorte A (n = 62) Cohorte B (n = 88)

IRM du rachis entier

nr-SpA(n = 19)

SA(n = 9)

RM(n = 14)

Sujets sains(n = 20)

nr-SpA(n = 31)

SA(n = 24)

RM(n = 33)

> 3 coins vertébraux inflammatoires

43,4 61,1 25,0 17,5 25,0 42,7 10,6

> 5 coins vertébraux graisseux

31,6 47,2 32,1 23,8 43,5 54,2 24,2

Patients (%) ayant ≥ 3 coins inflammatoires ou ≥ 5 coins graisseuxsur l’IRM du rachis entier

• Résultats

– Lésions discales dégénératives : 1,6 % dans la cohorte A et 2,0 % dans la cohorte B



RM : rachialgie mécanique

L’âge moyen selon les groupes variait de 30 à 40 ans. Le typage de HLA-B27 n’a pas été effectué pour tous les patients, notamment lorsque le rhumatologue « expert » ne considérait pas le diagnostic de spondyloarthrite axiale comme vraisemblable.La présence de lésions discales dégénératives était peu fréquente au sein de ces cohortes. Dans 50 % des cas, l’atteinte discale intéressait le disque L5-S1.

91


92

Accords (%) entre le diagnostic clinique et le diagnostic IRM

Cohorte A (n = 62) Cohorte B (n = 88)

IRM positive nr-SpA(n = 19)

SA(n = 9)

RM(n = 14)

Sujets sains(n = 20)

nr-SpA(n = 31)

SA(n = 24)

RM(n = 33)

Sacro-iliaques + 76,3 100 7,1 7,5 46,0 100 15,9

Rachis + 51,3 72,2 33,9 26,3 48,4 72,9 28,0

Combinaison des 2 IRM 89,5 100 32,1 25,0 67,7 99,0 24,2

L’IRM du rachis lombaire a une faible spécificité pour le diagnostic de SpA. Son apport pour le diagnostic est discutable

– L’IRM des sacro-iliaques (SI) seule a la meilleure spécificité– L’IRM du rachis, lorsque l’IRM des SI est négative, permet de détecter certaines SpA

non radiographiques (15,8 % dans la cohorte A et 28,0 % dans la cohorte B), mais au prix de nombreux faux positifs (26 % des sujets sains et 34 % des patients avec rachialgie mécanique)



Ces résultats, qui ont une traduction importante en pratique clinique, ont étédiscutés au cours de ces 2 présentations. Ainsi, D. van der Heijde a indiquéavoir le même type de résultats dans la cohorte SPACE.La discussion concernant cette étude réside sur la bonne classification des patients. Celle-ci a été faite sans tenir compte de l’IRM des sacro-iliaques. Par ailleurs, il s’agit d’une étude transversale, et la classification des patients pourrait varier avec un suivi longitudinal. Néanmoins, il faut retenir que 25 % des sujets sains étaient positifs en IRM du rachis en tenant compte du nombre de coins inflammatoires et/ou graisseux.

92


Chapitre VI

Maladies systémiques

Le traitement de la pathologie lupique dépend de la sévérité de la maladie et de la présence d’une atteinte viscérale.Peu de traitements disposent d’une AMM dans le lupus systémique. Aucun nouveau médicament n’avait reçu d’autorisation de mise sur le marchédepuis de nombreuses années.

Le besoin médical pour réduire l’activité de la maladie, notamment les poussées, mais aussi pour diminuer l’utilisation des corticoïdes, voire l’éviter, est pourtant bien présent.Le MMF peut aussi être utilisé en induction dans les néphrites lupiques de classes III et IV, à la dose de 3 g/j.

APS : antipaludéens de synthèse.

94


Traitement du lupus en 2013

• Corticothérapie à doses variables

• Formes articulaires : APS ± MTX

• Formes viscérales : CYC en induction puis AZA ou MMF

• Les biothérapies ?– AMM pour le bélimumab– Essais cliniques non concluants

pour le RTX et l’ABA– Multiples molécules en cours

de développement– Le lymphocyte B = cible privilégiée

94

EULAR 2013

LBLB

BCR

CD40

B7

CD20CD22

BAFFRTACI

BCMA

BAFF

Inhibiteurs du CD20• Rituximab• Ocrélizumab• Veltuzumab• Ofatumumab

Inhibiteurs du CD22• Épratuzumab

Inhibiteurs de BAFF et APRIL• Bélimumab• Atacicept• Blisibimod

APRIL


Bélimumab chez les patients atteints d’un lupus actif avec atteinte viscérale

• Sélection de 1 016 patients des études BLISS-52 et 76 avec une atteinte viscérale et/ou hématologique et des marqueurs immunologiques d’activité

Efficacité confirmée du bélimumab 10 mg/kg sur la population de patients lupiques pour laquelle les possibilités thérapeutiques sont plus restreintes

95

EULAR 2013 – D’après C. Schmitt et al., abstr. OP0115, actualisé

Placebo (n = 327)

Bélimumab 1 mg/kg (n = 342)

Bélimumab 10 mg/kg (n = 347)

SRI à S22 33,6 % 45,9 %** 49,6 %*Délai avant une 1re

poussée (après S24) 93 jours 149 jours 112 jours

Nombre de pousséespar patient-année 4,81 ± 0,23 3,98 ± 0,22** 3,96 ± 0,22**

* p ≤ 0,0001 ; ** p ≤ 0,001

Pour mémoire, SRI = SLE Responder Index, comprenant :• une amélioration > 4 points du score de SLEDAI • ET l’absence de rechute BILAG 1A ou 2B • ET l’absence d’aggravation de l’échelle d’appréciation du clinicien (< 0,3 point).

Le bélimumab est le premier agent biologique à obtenir l’AMM dans l’indication lupus, mais aussi l’un des seuls traitements à obtenir l’AMM dans cette indication depuis de nombreuses années. Toutefois, les cliniciens sont confrontés à plusieurs problèmes :• la définition exacte de la population de patients lupiques qui justifient la prescription de bélimumab ;• le coût de sa prescription pour la structure hospitalière. Jusqu’à présent, les biothérapies administrées par voie veineuse ont toujours été́ facturées « en sus de la T2A », ce qui signifie que l’hôpital facture à l’assurance maladie la journée d’hospitalisation (le GHS : groupe homogène de séjour) d’une part, et la biothérapie d’autre part. Pour le bélimumab, il n’y aura pas de facturation en sus de la T2A, le médicament sera dans la T2A, intégré ́ dans le prix de journée, donc à la charge de l’hôpital. Le prix de la perfusion sera en l’occurrence d’environ 800 €, tandis que le GHS correspondant à une hospitalisation de jour pour l’administration d’une biothérapie est facturé entre 300 et 370 € à l’assurance maladie. Chaque perfusion de bélimumab coûtera donc 500 € à la structure hospitalière.

95

Revoici l’atacicept que l’on croyait perdu depuis l’échec de l’étude évaluant son efficacité en association avec le mycophénolate mofétil dans la néphrite lupique. En effet, cet essai avait dû être arrêté prématurément (inclusion de seulement 6 patients !) devant l’apparition d’une hypo-IgG profonde, compliquée d’une pneumopathie infectieuse sévère chez 2 patients (E.M. Ginzler et al., Arthritis Res Ther 2012;14:R33). En revanche, une étude réalisée dans la PR n’avait pas montré de problème particulier de tolérance (R.F. van Vollenhoven et al., Arthritis Rheum 2011;63(7):1782-92).Dans cette nouvelle étude, les patients avec une atteinte du SNC ou une atteinte rénale modérée à sévère étaient exclus. C’était aussi le cas pour les patients avec un traitement antérieur par biothérapie, MMF ou CYC.Les patients avec un lupus actif (défini par 1 BILAG 1A et/ou 1B) étaient traités par corticoïdes avec une diminution sur 10 semaines. Les patients ayant obtenu une amélioration avec un BILAG C ou D dans tous les systèmes, et stable 2 semaines supplémentaires, étaient randomisés dans 3 bras différents.Deux décès faisant suite à des infections pulmonaires ont justifiél’interruption du traitement chez l’ensemble des patients du bras 150 mg.

96


Atacicept : prévention des poussées lupiques et évolution du taux d’Ig (1)

• L’atacicept est une protéine de fusion recombinante, soluble, contenant le récepteur TACI qui se lie aux cytokines BAFF et APRIL

• Étude de phase II/III dont l’objectif principal était d’évaluer l’efficacitéde l’atacicept vs placebo dans la prévention de nouvelles poussées chez des patients lupiques. La tolérance et l’évolution de plusieurs biomarqueurs faisaient partie des objectifs secondaires

96

EULAR 2013 - D’après D. Wofsy et al., abstr. OP0119, actualisé

AAN et/ou anti-ADN+Durée du lupus ≥ 6 M

J0 S52

Visite de suivi à S4, S12 et S24 après la dernière dose

Atacicept 150 mg (n = 145)

Atacicept 75 mg (n = 159)

Placebo (n = 157)Ran

dom

isat

ion

Prednisone

BILAG 1A et/ou 1B

J0

S12

BILAG C/D

S4

Inj s.c. x 2/sem. Inj s.c./sem.

Arrêt prématuré suite à 2 décès


97Atacicept : prévention des poussées lupiques et évolution du taux d’Ig (2)

• Pas d’efficacité de l’atacicept 75 mg versus placebo

• Analyse post-hoc : efficacité de l’atacicept 150 mg en termes de réduction du nombre de poussées et du délai avant une 1re poussée

• Tolérance de l’atacicept 150 mg : chute du taux d’Ig et 2 décès dus à des infections sévères

EULAR 2013 - D’après D. Wofsy et al., abstr. OP0119, actualisé

Placebo

20

40

10

50

30

60

70

Atacicept75 mg

Atacicept150 mg

p = 0,002p = 0,543

0

Patie

nts

qui p

rése

ntai

ent

une

pous

sée

(%)

1

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Placebo (n = 111)Atacicept 75 mg (n = 112)Atacicept 150 mg (n = 62)

Dim

inut

ion

des

IgG

sér

ique

s (m

édia

ne e

n g/

l)

1

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

2

3

4

Mod

ifica

tion

(%) d

es a

nti-A

DN

db

Semaines

Une analyse post-hoc suggère une efficacité de l’atacicept 150 mg en termes de réduction du nombre de poussées et du délai avant une 1re

poussée (D. Isenberg et al., abstr. THU0276), mais la chute du taux d’Ig et les données de tolérance n’incitent guère à l’optimisme quant à la poursuite du développement de cette molécule dans le lupus.L’apparition de 2 infections pulmonaires fatales a justifié l’arrêt du traitement dans le bras atacicept 150 mg. Toutefois, les données dans ce bras correspondaient à 80 % du temps d’exposition obtenu avec les bras placebo et 75 mg, permettant ainsi l’analyse post-hoc.

97


L’apparition d’une nouvelle molécule : le blisibimod

• « Peptibody » comportant – 4 domaines peptidiques de liaison à BAFF (bleu)– Un fragment Fc humain d’IgG1 (vert)– Sous forme dimérique (liaison covalente

par des ponts disulfures) [rouge]

• Affinité importante pour le BAFF humain (KD = 1 pM)

– Bélimumab Ki = 250-350 pM– Tabalumab Ki = 120 pM

• Reconnaît le BAFF soluble et membranaire

• Demi-vie sérique prolongée (8-12 jours)

98

EULAR 2013 - D’après R. Furie et al., abstr. OP0116, actualisé

H2N NH2

FcP

eptid

e se

lia

nt à

BA

FF

Un peptibody est une molécule chimérique constituée de polypeptides spécifiques d’une molécule donnée et d’un fragment Fc d’anticorps, conférant ainsi à ces peptides à la fois une demi-vie plus longue, une meilleure solubilité et une éventuelle réaction d’ADCC (Antibody-Dependent-Cell Cytotoxicity).

98

SRI-5 (SLE Responder Index) :• amélioration > 5 points du score de SLEDAI

et• absence de rechute BILAG 1A ou 2B

et• absence d’aggravation de l’échelle d’appréciation du clinicien (< 0,3 point).

Caractéristiques des patients à l’inclusion :• âge = 37,5 ans ;• 94 % de femmes ;• 25 % de Caucasiens, 19,7 % d’Asiatiques, 8,4 % de Noirs, 46,8 % d’autres origines ;• recrutement : Asie/Pacifique = 19 %, Amérique latine = 71,1 %, Amérique du Nord = 9,9 % ;• durée de la maladie = 6,1 ans ;• SELENA-SLEDAI = 10,1 ± 3,6 ;• BILAG 1A ou 2B = 50,3 % ;• protéinurie > 1 g/j = 9,9 % ;• AAN > 1/80 = 78,8 % ;• anti-ADN db ≥ 30 UI = 68,4 % ;• dose de prednisone = 12 g/j ;• traitement immunosuppresseur = 45 % ;• hydroxychloroquine = 70,9 %.

99


99Blisibimod dans le lupus (1)

• Étude de phase IIb, injection s.c. de blisibimod • Critère principal : comparaison du nombre de patients atteignant une réponse

SRI-5 à S24 entre les groupes placebo et les 3 groupes blisibimod poolés

• Méthode– 547 patients – SELENA-SLEDAI > 6– AAN et/ou anti-ADN positif– Traitement spécifique stable– Pas d’atteintes sévères

rénales, vasculaires ou du système nerveux central


Critère principal de jugement SRI-5

S24

Blisibimod 200 mg/mois (n = 92)

Placebo mensuel (n = 89)

Blisibimod 100 mg/sem. (n = 93)

Placebo hebdomadaire (n = 88)

Blisibimod 200 mg/sem. (n = 92)

Placebo hebdomadaire (n = 92)

Ran

dom

isat

ion


100Blisibimod dans le lupus (2)

• Critère principal non atteint, mais efficacité de la plus forte dose, notamment sur le SRI-8 ou chez les patients les plus sévères à l’inclusion

• Tolérance comparable dans les différents groupes


SRI-5 à S24

Placeb

o poolé

(n = 26

9)

Blisibim

od poolé

(n = 27

7)

200 m

g/mois

(n = 92

)

100 m

g/sem.

(n = 93

)

200 m

g/sem.

(n = 92

)0

10

20

30

40

50

p = 0,64p = 0,93

p = 0,60p = 0,15

Rép

onde

urs

(%)

SRI-5 SRI-850

40

30

20

10

00 4 8 12 16 20 24

Semaine d'étude

50

40

30

20

10

00 4 8 12 16 20 24

Semaine d'étudeR

épon

deur

s (%

)Placebo de la dose 200 mg/sem.Blisibimod 200 mg/sem.Placebo poolé

*

* ** ***

* p < 0,05 (vs placebo poolé)** p < 0,01 (vs placebo 200 mg)*** p < 0,001 (vs placebo 200 mg)

Critère principal non atteint du fait de la faible réponse avec les 2 plus faibles doses.En revanche, efficacité de la plus forte dose (200 mg/sem.) versus placebo à S20 et S24 seulement si on utilise le SRI-8 comme critère de réponse.La variation du SRI-5 est de 8,7 % entre le placebo et la dose 200 mg/sem. à S24, de 17,4 % pour le SRI-8, et même de 31,1 % pour le SRI-8 si on se concentre sur une population de patients plus sévères à l’inclusion, avec un SELENA-SLEDAI ≥ 10 et traités par prednisone.Les patients traités par la plus forte dose faisaient moins de poussées sévères que le placebo, mais avec une différence non significative (p = 0,22).Enfin, les auteurs ont noté une amélioration significative de la protéinurie et des marqueurs immunologiques standard (R. Furie et al., abstr. OP0129).Concernant la protéinurie, la différence était encore plus marquée chez les patients avec un taux de C3 abaissé et des taux d’anticorps anti-ADN fortement positifs.Une étude de phase III étudiant l’efficacité du blisibimod 200 mg/sem. est prévue.L’intérêt de cette molécule est évoqué dans la néphrite lupique, la néphropathie à IgA, le purpura thrombopénique immunologique, les vascularites…

100


Laquinimod dans la néphrite lupique (1)

• Le laquinimod (LAQ) a montré son efficacité dans un essai de phase III dans la sclérose en plaques

101

EULAR 2013 - D’après D. Jayne et al., abstr. LB0003, actualisé

• Méthode– AAN et/ou anti-ADN positif– NL classe III, IV ou V– RPC ≥ 1, ou ≥ 2 si classe V– Pas d’atteinte du SNC

• Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de 2 doses de LAQ (0,5 et 1 mg/j), en association avec un traitement standard par MMF (2 g/j) et corticoïde, chez des patients avec une NL

J0 S28S24Prednisone de 40 à ≤ 10 mg/j à S20

500 mg i.v. méthylprednisolone donné à J1 puis J2 et J3

Poursuite du MMF

Réponse rénale

PBO + MMF + corticoïde (n = 15)

LAQ 0,5 mg + MMF + corticoïde (n = 16)

LAQ 1 mg + MMF + corticoïde (n = 15)

Ran

dom

isat

ion

NL = néphrite lupique, RPC = rapport protéinurie/créatinurie, SNC = système nerveux central, MMF = mycophénolate mofétil.Le laquinimod (LAQ) a montré son efficacité dans un essai de phase III dans la sclérose en plaques (nombre de rechutes, lésions IRM, séquelles tissulaires).Réponse rénale = diminution du RPC d’au moins 50 % par rapport àl’inclusion et dans tous les cas < 3 g/g à S28, et pas d’augmentation de plus de 25 % de la créatininémie (ou même diminution).Pour mémoire, efficacité démontrée du laquinimod lors de l’ACR 2012, en traitement préventif ET curatif dans un modèle murin de lupus (souris BWF1 femelles avec protéinurie).Impact sur les cellules présentatrices d’antigène en orientant les lymphocytes T vers un phénotype anti-inflammatoire. Le LAQ réduit la production de cytokines pro-inflammatoires et l’infiltration leucocytaire (TNFα, IL-12, IL-17, IFNγ, IL-6, et autres). Diminution de l’expression de plusieurs gènes impliqués dans l’inflammation et la présentation antigénique.

101


Laquinimod dans la néphrite lupique (2)

• À la 24e semaine – Diminution du RPC, par rapport à l’inclusion, de 23,1 % (± 74,7) sous placebo,

de 49 % (± 62,1) sous LAQ 0,5 mg et de 46,7 % (± 37) sous LAQ 1 mg– Réponse rénale chez 46,7 % des patients sous placebo, 62,5 % sous LAQ 0,5 mg

et 60 % sous LAQ 1 mg

Données encourageantes sur un petit échantillon. Une étude sur un échantillon plus important est envisagée

102

EULAR 2013 - D’après D. Jayne et al., abstr. LB0003, actualisé

Placebo (n = 15)LAQ 0,5 mg (n = 16)LAQ 1 mg (n = 15)

0

10

20

30

40

50

60

70

S0 S12 S20 S24 S28

Washout

Rép

onse

réna

le (%

)

Diminution du RPC (%) Patients avec une réponse rénale (%)

Placebo (n = 15)LAQ 0,5 mg (n = 16)LAQ 1 mg (n = 15)

-120

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

S0 S12 S20 S24 S28

Washout

RPC

(%)

Description de la population :• âge = 33,8 ans (± 10,6) ;• 74 % de femmes ;• 58,7 % de Caucasiens, 17,4 % d’Afro-américains, 6,5 % d’Asiatiques, 15,2 d’Hispaniques ;• durée de la maladie = 6,8 ans (± 6,2) ;• clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) = 61,9 (± 24) ;• RPC = 3,5 mg/mg (± 2,9) ;• anti-ADN positif = 97,8 %.

Tolérance comparable dans les 3 groupes. On notera 1 décès dans le groupe LAQ 1 mg dû à une trachéobronchite compliquée d’une pneumopathie bilatérale et d’un sepsis.

102


Modification de l’infiltrat inflammatoire des glandes salivaires sous bélimumab (1)

• La cytokine BAFF pourrait être exprimée par les cellules épithéliales et par l’infiltrat lymphoïde des glandes salivaires

• Étude BELISS : étude ouverte de phase II visant à évaluer l’efficacitédu bélimumab dans le syndrome de Sjögren

• Objectif : étudier la modification de l’infiltrat inflammatoire au niveaudes glandes salivaires de 15 patients biopsiés à l’inclusion et à S28


S0 S28

Coloration HES

Disparition chez 5 patients

À l’inclusion À S28

Score de Chisholm > 1 12 (80 %) 7 (47 %) p = 0,07

103

Les patients inclus dans l’étude devaient répondre aux critères AECG et être positifs pour les anti-SSA/SSB et, à l’inclusion, avoir :• une atteinte systémique ou une parotidomégalie, • ou un syndrome de Sjögren récent (< 5 ans du début des symptômes) avec EVA > 50/100 mm pour les 3 EVA (sécheresse, fatigue et douleur), • ou un marqueur d’activation B (augmentation des IgG, augmentation des chaînes légères, augmentation de la β2-microglobuline, diminution du C3 ou C4, présence de cryoglobuline ou présence d’un composé monoclonal). Le bélimumab était administré à 10 mg/kg à S0, S2, S4 puis toutes les 4 semaines jusqu’à S24 et, pour les répondeurs, jusqu’à S48. Il était possible de poursuivre les AINS, l’HCQ et les traitements immunosuppresseurs non biologiques à doses stables. Le critère d’évaluation principal portait sur l’amélioration à S28 de 2 des 5 critères de réponse : amélioration de 30 % des EVA sécheresse, fatigue et douleur, ainsi que de l’activité systémique d’après le médecin, et amélioration de 25 % des marqueurs d’activation B.


Modification de l’infiltrat inflammatoire des glandes salivaires sous bélimumab (2)


S0 S28

• Diminution du ratio B/T chez 5 patients. Stable chez les 10 autres patients

• Les cellules NK sont localisées préférentiellement au niveau de l’interstitium, mais le bélimumab n’impacte pas sur leur localisation

Après traitement par bélimumab, une diminution de l’infiltrat lymphocytaire est observée chez 1/3 des patients, ainsi qu’une diminution significative de l’expression de BAFF au sein des glandes salivaires

S0 S28Médiane de cellules BAFF + (%) 27,5 % 5 % p = 0,03

S0 S28Cellules BAFF + 78,6 % 50,0 % p = 0,07

104

La diminution de l’expression de BAFF mise en évidence par immunohistochimie pourrait correspondre :• à un effet du bélimumab sur les cellules exprimant BAFF à leur surface (lymphocytes T) ;• à une diminution du nombre de lymphocytes B (exprimant le récepteur de BAFF) qui retiennent le BAFF soluble et sont donc marqués par l’Ac anti-BAFF utilisé pour l’immunohistochimie.

104

L’évaluation à S24 portait sur le critère principal de jugement suivant : 30 % d’amélioration sur 2 des 3 EVA (sécheresse, douleur, fatigue). Les critères secondaires de jugement étaient l’ESSDAI/ESSPRI, le test de Schirmer, le flux salivaire non stimulé. Les patients inclus avaient des syndromes de Sjögren répondant aux critères AECG. Étaient exclus de l’étude les patients ayant eu un traitement antérieur par HCQ ou ayant des manifestations systémiques sévères.Pour mémoire, ESSDAI : EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index, et ESSPRI : EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index.On ne retrouve pas d’efficacité si on effectue une analyse en sous-groupes (anti-SSA/SSB, IgG élevé, atteinte articulaire).L’observance du traitement n’est pas mise en cause dans cet échec, car des dosages d’HCQ étaient réalisés (tous les patients avaient un taux détectable).L’HCQ est un modulateur de l’immunité innée en modifiant le pH du compartiment endosomal. Il pourrait ainsi moduler la signature IFNαrapportée dans le syndrome de Sjögren. Les auteurs ont donc doséCXCL10 et CCL19, 2 chimiokines induites par l’IFNα. Ils ont observé une diminution significative de CXCL10 par rapport au placebo.


Échec de l’hydroxychloroquine : étude JOQUER

• Étude randomisée, contrôlée versus PBO visant à évaluer l’efficacitéde l’HCQ dans le syndrome de Sjögren

• 120 patients randomisés : 56 sous HCQ et 64 sous PBO• Évaluation à S24 et poursuite de l’HCQ en ouvert

EULAR 2013 - D’après J.E. Gottenberg et al., abstr. OP0114, actualisé

Pas d’efficacité de l’HCQ sur la fatigue, les douleurs, les paramètres de sécheresse et les manifestations systémiquesProbable inhibition de certaines voies de signalisation induite par l’IFNα

Patie

nts

(%)

OR = 1,07 (IC95 : 0,4-2,9) ; p = 0,9

PBO HCQ

120100

80

6040

200

RépondeursNon-répondeurs

PBO HCQ

100

120

80

60

40

20

0

p = 0,1

Données à 6 mois Données à 1 an

105


Étude MAINRITSAN : rituximab en entretien des vascularites à ANCA (1)

• MAINtien de la rémission sous RITuximab pour les atteintes Systémiques des vascularites à ANCA : suivi à 38 mois

– 117 patients : âge > 18 ans et < 75 ans, 56 % d’hommes et 44 % de femmes– Vascularite à ANCA (GPA [80 pts], MPA [24] et atteinte rénale seule [5]) en rechute

après une première rémission ou rechutes ultérieures– 59 patients dans le groupe AZA, 58 patients dans le groupe RTX

Phase d’entretienPhase d’induction

GPA ou MPA sévèresAnti-PR3 ou anti-MPO GPA ou MPA sévèresAnti-PR3 ou anti-MPO

1 g x 3 i.v. méthylprednisolone1 g x 3 i.v. méthylprednisolone

Prednisone (1 mg/kg/j) puis 20 mg à 3 moispuis 10 mg à 6 mois

Prednisone (1 mg/kg/j) puis 20 mg à 3 moispuis 10 mg à 6 mois

CYC i.v.(0,6 mg/m2 x 3 puis 0,7 mg/m2 x 3)

CYC i.v.(0,6 mg/m2 x 3 puis 0,7 mg/m2 x 3)

2 sem. 5 mois+ 2 sem.

6 mois 6 mois

R R R R RAZA 2 mg/kg/j

puis diminution22 mois

Évaluation28 mois

R = 500 mg de RTX

EULAR 2013 - D’après B. Terrier et al., abstr. OP0213, actualisé

106

Étude déjà présentée à l’ACR 2012, mais son intérêt principal étant le maintien de la rémission à distance, il est particulièrement intéressant d’analyser les données à 38 mois (versus 28 mois à l’ACR).Un des enjeux du traitement des vascularites à ANCA est la prévention des rechutes. L’étude MAINRITSAN avait pour objectif d’évaluer l’intérêt du rituximab (RTX) en traitement d’entretien des vascularites à ANCA en première rechute ou lors des rechutes ultérieures comparativement àl’azathioprine (AZA) à la dose de 2 mg/kg/j pendant 22 mois. À l’induction, les patients avaient 3 bolus de méthylprednisolone (1 g i.v.) avec un relais per os à la dose de 1 mg/kg, puis un objectif de décroissance rapide (20 mg à 3 mois puis 10 mg à 6 mois). Tous les patients avaient un traitement immunosuppresseur i.v. par cyclophosphamide (CYC) [3 perfusions de 0,6 mg/m² puis 3 perfusions de 0,7 mg/m²]. Cent dix-sept patients ont été inclus dans l’étude (59 dans le groupe AZA, 58 dans le groupe RTX). La dose de 500 mg de RTX dans le traitement d’entretien a été choisie pour maintenir la rémission, tout en limitant le risque d’effets indésirables, infectieux en particulier.Dans la nomenclature actuelle, GPA = granulomatose avec polyangéite (par exemple, Wegener), MPA = micropolyangéite (par exemple, PAN microscopique).

106


Étude MAINRITSAN : rituximab en entretien des vascularites à ANCA (2)

• Résultats – Durée moyenne de suivi : 38,6 mois

[33,5-45,2]– AZA : 26/54 rechutes majeures (48,1 %)– RTX : 7/55 rechutes majeures (12,7 %)

• Tolérance– Décès : 3/54 groupe AZA versus 0/55

groupe RTX

Le RTX (500 mg x 5) reste supérieur à l’AZA pour le maintiende la rémission dans les vascularites à ANCA

Survie sans événement

EULAR 2013 - D’après B. Terrier et al., abstr. OP0213, actualisé

0 10 20 30 40 50 600

20

60

80

40

100

Temps depuis l’inclusion

HR = 0,20 (IC95 : 0,11-0,45) ; p < 0,0001

Étude initiale Extension

RTX AZASurv

ie s

ans

rech

ute

(%)

107

Le critère de jugement principal initial était le nombre de rechutes majeures à 28 mois après l’inclusion (données ACR 2012).Par rapport à l’ACR 2012, 8 patients ont été exclus du suivi du fait de violations majeures du protocole. Quatre patients supplémentaires ont rechuté dans le groupe RTX, et 11 dans le groupe AZA.Les 3 décès du groupe AZA sont dus à 1 infection, 1 cancer et 1 épisode ischémique.La dose de corticoïde maintenue semble être semblable dans les 2 groupes. En outre, les patients, depuis la fin de l’étude initiale, ne sont plus traités par RTX ou AZA.La définition de la rechute majeure selon les recommandations EULAR (2007) correspond à :• l’apparition de manifestations cliniques déjà présentes avant la rémission ou d’un nouveau symptôme ; score BVAS > 0 ;• une manifestation clinique pouvant mettre en danger une fonction d’organe ou pouvant entraîner un risque vital.

En conclusion, le RTX est supérieur à l’AZA pour le maintien de la rémission dans les vascularites à ANCA, avec une posologie de 500 mg tous les 6 mois.


Chapitre VII

Rhumatologie pédiatrique


Adalimumab dans l’AJI (1)

• Registre allemand BIKER– 329 AJI, soit 410 patients-années (p-a)– Adalimumab en première ligne (43 %,141/329) ou après switch de l’ETN

• Indication : forme systémique (2,7 %), oligoarthrite persistante (10,0 %), oligoarthrite étendue (23,1 %), polyarthrite FR- (34,4 %), polyarthrite FR+ (9,1 %), enthésite avec arthrite (12,5 %), Rh Pso (7,0 %), forme indifférenciée (1,2 %)

• Résultats– Efficacité : bonne réponse thérapeutique en première intention ou après un switch– Tolérance

• Infections : 19/100 p-a dans le groupe total, 28,4 p-a dans le groupe adalimumab en première ligne et 12 p-a dans le groupe switch

• Aucun cancer• Pathologies auto-immunes

– 3 psoriasis, 1 diabète,1 maladie de Crohn – 18 uvéites (soit 4,4 p-a) : 13 récidives (5,5 p-a) et 5 uvéites de novo (2,8 p-a)

EULAR 2013 - D’après H. Schmeling et al., abstr. OP0063, actualisé

109

L’adalimumab a obtenu une AMM dans les formes polyarticulaires d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) en 2008, mais, depuis peu, des données de tolérance au long cours ont été publiées. À partir du registre allemand BIKER, les auteurs ont étudié la tolérance et l’efficacité de l’adalimumab chez les enfants atteints d’AJI, en essayant également d’évaluer l’impact dûà l’exposition préalable à l’ETN, dont l’AMM date de 2000. Au total, les données ayant été rapportées jusqu’au 31 décembre 2012, 329 AJI, soit 410 patients-années ont été inclues ; 57 % avaient été traitées au préalable par ETN. L’efficacité de ce traitement a été confirmée ; les événements indésirables, notamment infectieux, étaient en accord avec les chiffres habituellement obtenus dans cette pathologie. Le développement de plusieurs pathologies auto-immunes a été rapporté, dont certaines sont favorisées par la pathologie sous-jacente, notamment en ce qui concerne les uvéites.

109


Adalimumab dans l’AJI (2)

Nombre (%) Total(n = 329)

Adalimumab1re ligne(n = 141)

Switch(n = 188)

Total 68 (20,6) 25 (17,7) 43 (22,9)

Inefficacité 34 (10,3) 8 (5,7) 26 (13,8)*

Événements indésirables 16 (4,9) 9 (6,4) 7 (3,7)

Rémission 13 (4,0) 6 (4,3) 7 (3,7)

Souhait du patient 33 (10,0) 12 (8,5) 21 (11,2)

Autres 5 (1,5) 3 (2,1) 2 (1,1)

* Parfois, plusieurs raisons à l’arrêt chez un même patient ; p = 0,01

Résultats : arrêts de traitementTemps avant arrêt (années) :

médiane : 0,57 ; moyenne : 0,96 (IC = 0,05-5,39)

Résultats : réponse ACRPed

Adalimumab 1re lignet : 6 mois

0

20

40

60

80

Patie

nts

(%)

Switcht0

Switcht : 6 mois

ACRPed 30

ACRPed 50

ACRPed 70

ACRPed 90

EULAR 2013 - D’après H. Schmeling et al., abstr. OP0063, actualisé

110

Les patients sous adalimumab en première ligne avaient une durée d’évolution de leur maladie plus courte (3,9 ans) que ceux du groupe switché après l’ETN (5), p < 0,05. L’efficacité de ce traitement a étéconfirmée ; les événements indésirables, notamment infectieux, étaient en accord avec les chiffres attendus. Le taux était de 19/100 patient-années dans le groupe total, de 28,4 dans le groupe adalimumab en première ligne et de 12 dans le groupe switch vers l’adalimumab. Le développement de plusieurs pathologies auto-immunes a été rapporté (18 uvéites : 13 chez des patients ayant déjà présenté des uvéites et 5 de novo ; 3 psoriasis, 1 diabète et 1 maladie de Crohn).

110

L’adalimumab ayant une AMM pour les enfants de plus de 4 ans, peu de données sont disponibles avant cet âge dans les formes modérées àsévères d’AJI polyarticulaires.Les patients ont été inclus dans une étude ouverte internationale, de phase IIIB. Les enfants ont été traités par de l’adalimumab à la dose de 24 mg/m2 (maximum = 20 mg/dose). Toutes les 2 semaines + MTX pendant 96 semaines. Les enfants arrêtaient l’étude lorsqu’ils avaient plus de 4 ans ou un poids ≥ 15 kg. Tous les événements indésirables ont été répertoriés pendant cette période et l’efficacité définie selon les critères ACR pédiatrique 30/50/70/90. Les résultats ont été présentés à S60.


Adalimumab chez des enfants de moins de 4 ans

• Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’adalimumab chez des enfants âgés de 2 à 4 ans, ou ≥ 4 ans mais avec un poids < 15 kg

• Durée de 96 semaines• Résultats

– 32 patients randomisés : 2 sorties d’étude pour une poussée et 2 pour une autre raison– Tolérance : 91 % d’événements indésirables, 16 % d’événements graves,

78 % d’infections et 9 % d’infections sévères– Pas de décès, de cancer ou d’infections opportunistes– Amélioration de la courbe de croissance

Malgré le jeune âge des patients, l’adalimumab a été efficace et bien toléré

Répondeurs à S24n = 30, n (%)

Répondeurs à S60n = 20 n (%)

ACRPed 30 27 (90,0) 18 (90,0)ACRPed 50 25 (83,3) 16 (80,0)ACRPed 70 22 (73,3) 14 (70,0)ACRPed 90 11 (36,7) 10 (50,0)

EULAR 2013 - D’après D. Kingsbury et al., abstr. SAT0436, actualisé

111

111


Efficacité de l’étanercept dans l’oligoarthrite extensive, l’arthrite avec enthésite et le rhumatisme psoriasique (1)

• 1 678 patients issus du registre allemand BIKER

• Début du traitement entre 2001 et 2012

• 238 enthésites avec arthrite (ERA), 315 oligoarthrites extensives (OAExt),127 Rh Pso, 160 polyarthrites FR+ et 534 polyarthrites FR-

ACRPed 30

ACRPed 50

ACRPed 70

ERA0

20

40

60

80

Rép

onde

urs

(%)

Rh PSo OAExt FR- FR+

EULAR 2013 - D’après D. Windschall et al., abstr. OP0062, actualisé

112

Au sein du vaste registre allemand BIKER, les auteurs ont évalué l’efficacitéde l’ETN dans les différents sous-types d’AJI (l’AJI regroupe 7 entités différentes : la maladie de Still ou AJI systémique, les AJI oligoarticulaires en lien avec la présence d’AAN et qui peuvent évoluer vers des formes plus sévères d’oligoarthrites extensives, les formes polyarticulaires avec ou sans facteurs rhumatoïdes, les arthrites avec enthésites proches des spondyloarthrites, le rhumatisme poriasique et les arthrites indifférenciées). Ils ont regardé en particulier l’efficacité dans les formes ne répondant pas directement à l’AMM de l’ETN : enthésites avec arthrite (ERA), oligoarthrites extensives, rhumatisme psoriasique et formes polyarticulaires selon la présence du FR.Il s’agissait de maladies relativement actives répondant aux caractéristiques habituelles de chaque sous-type. Au total, le traitement par ETN a étéefficace dans tous les sous-types pour tous les paramètres de l’activité de la maladie (dérouillage matinal, NAG, NAD, EVA, CRP ou CHAQ). L’ACR pédiatrique était amélioré dans les 3 sous-types d’AJI. Le JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score), un autre score composite d’évaluation de l’activité de l’AJI, était également amélioré quel que soit le sous-type de l’AJI. En termes de tolérance, il a été rapporté plus d’uvéites ou de pathologies inflammatoires intestinales dans les groupes Rh Pso, OAExt et ERA que dans les polyarthrites.

112

Deux cancers ont été rapportés, 1 cancer thyroïdien et 1 cancer du sac vitellin germinal chez 2 garçons, âgés de 18 et 16 ans, respectivement.

MICI : maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.

113


• Survenue de 2 cancers (déjà déclarés à la FDA en 2009), considérés comme probablement non liés à l’ETN

• L’efficacité semble donc identique dans ces sous-types d’AJI et quel que soit le statut vis-à-vis du FR

• Une attention particulière doit être portée au risque d’uvéite ou de pathologie inflammatoire intestinale

Type d’AJI FR- FR+ ERA Rh Pso OAExtNombre 534 160 238 127 315

Exposition (années) 1 132,94 372,13 406,19 211,83 682,29

Uvéite/100 p-a (n, IC95)1,3

(0,8-2,2)0,3

(0,05-0,7)2,7

(1,5-4,9)3,3

(1,6-6,7)2,8

(1,8-4,3)

MICI/100 p-a (n, IC95)0,26

(0,1-0,55)0

(0-0,51)0,49

(0,1-1,8)0,47

(0,09-0,89)0,73

(0,3-1,7)

Maladie de Crohn (n) 2 0 2 2 2

Colite ulcéreuse (n) 1 0 1 0 2

Uvéite et maladie inflammatoire du tube digestif

Efficacité de l’étanercept dans l’oligoarthrite extensive, l’arthrite avec enthésite et le rhumatisme psoriasique (2)

EULAR 2013 - D’après D. Windschall et al., abstr. OP0062, actualisé

113


Les vaccinations dans l’AJI

• Objectif : analyse post hoc du suivi vaccinal et de sa tolérance chez des patients issus de 3 études randomisées concernant l’adalimumab

• Méthode– Enfants âgés de 2 à 17 ans – Traitement par adalimumab + MTX– Vaccinations de routine administrées à la discrétion de l’investigateur

• Résultats– Au total, 40/171, 20/25 et 20/32 patients ont été vaccinés dans chaque étude– Les vaccins étaient principalement l’influenza et le pneumocoque– 12 patients ont reçu plus de 5 vaccins– Aucune poussée n’a été rapportée

La vaccination par des vaccins inactivés est bien tolérée chez l’enfant sous immunosuppresseurs. Cependant, plus de la moitié des patients n’ont pas bénéficié du schéma vaccinal recommandé. Il existe donc probablement une réticence des médecins à vacciner les enfants atteints d’AJI

EULAR 2013 - D’après N. Mozaffarian et al., abstr. SAT0444, actualisé

114

Les patients étaient issus de 3 études différentes et âgés de 2 à 17 ans.

114

1. Design de l’étude CHERISH :• première période de 16 semaines en ouvert, l’ensemble des patients recevant le TCZ (posologie de 8 mg/kg toutes les 4 semaines pour les patients de plus de 30 kg, posologie de 8 ou 10 mg/kg toutes les 4 semaines, de manière randomisée, pour les patients de moins de 30 kg) ;• deuxième période de 24 semaines, dans laquelle les patients sont randomisés, en double aveugle, soit dans le bras TCZ, soit dans le bras placebo. Lors de cette période, les patients présentant une poussée définie par l’ACRPed 30 par rapport à la semaine 16 poursuivent dans l’étude d’extension en ouvert ;• troisième période d’extension en ouvert de 64 semaines.Analyse en intention de traiter.Les résultats présentés ici se limitent aux périodes 1 et 2.

2. Variables du score d’activité de l’AJI :• évaluation globale du clinicien (0-100 mm) ;• évaluation globale du parent ou du patient (0-100 mm) ;• nombre d’articulations présentant une limitation de mouvements ;• nombre de synovites ;• VS ;• questionnaire d’évaluation du handicap de l’enfant.

115


Efficacité et tolérance du tocilizumab dans les formes polyarticulaires d’AJI : résultats de l’étude CHERISH (1)

• Des taux élevés d’IL-6 sérique sont corrélés à l’activité de la maladie dans les AJI

• Étude CHERISH– Étude multicentrique sur 104 semaines (38 centres dans 15 pays)– Patients de 2 à 17 ans présentant une forme polyarticulaire d’AJI (FR+ ou FR-)– Formes actives en échec au MTX– TCZ ou PBO/4 semaines (poursuite du MTX et de la corticothérapie possible)

• Critères de jugement– Principal : différence dans la proportion de poussées (définie par une modification ACR30 du score d’activité de l’AJI)

sous TCZ versus PBO entre S16 et S40 (référence = S16)– Secondaires : réponse ACR 30/50/70/90, tolérance

Partie 1Ouverte(n = 188)

Poids > 30 kgTCZ 8 mg/kg/4 sem.

Poids < 30 kgTCZ 8 mg/kg ou10 mg/kg/4 sem.

Partie 2Randomisée

(n = 166)

Placebo (n = 81)

TCZ (n = 82)

(Poussée selon ACRPed 30)Traitement de secours TCZ

Partie 3Extension en ouvert

(n = 160)

Poids > 30 kgTCZ 8 mg/kg/4 sem.

Poids < 30 kgTCZ 8 mg/kg ou10 mg/kg/4 sem.

64 semaines24 semaines16 semaines

EULAR 2013 - D’après F. de Benedetti et al., abstr. OP0060, actualisé

115


Résultats sur l’objectif principalRépondeurs ACR 30/50/70 et 90 parmi les patients

traités par TCZ de la semaine 0 à 40• Résultats

Influence de la prescription antérieure d’un agent biologique Influence de la coprescription de MTX

48

26

0

10

20

30

40

50

60

Placebo (n = 81)

TCZ(n = 82)

p = 0,0024

Pous

sée

AC

RPe

d 30

,pa

tient

s (%

)

74 73 65

45

0

20

40

60

80

100

ACRPed 30 ACRPed 50 ACRPed 70 ACRPed 90

TCZ (n = 82)

Rép

onde

urs

(%) A

CR

Ped

67,2

47,853,3

33,3

0

20

40

60

80

100

ACRPed 70 ACRPed 90

Rép

onde

urs

(%) A

CR

Ped

TCZ sans MTXTCZ avec MTX

48,1

18,5

72,758,2

0

20

40

60

80

100

ACRPed 70 ACRPed 90

Rép

onse

AC

RPe

d,pa

tient

s (%

)

TCZ sans agent biologiqueTCZ avec agent biologique

EULAR 2013 - D’après F. de Benedetti et al., abstr. OP0060, actualisé

Efficacité et tolérance du tocilizumab dans les formes polyarticulaires d’AJI : résultats de l’étude CHERISH (2) 116

Résultats significatifs sur l’objectif principal avec 48 % de poussées ACR 30 dans le bras PBO contre 26 % de poussées dans le bras TCZ (p = 0,0024).Excellente réponse au traitement chez les patients traités par TCZ de la semaine 0 à la semaine 40 avec un taux de répondeurs ACR 70 de 65 %.La prescription antérieure d’un agent biologique semble influencer de manière négative la réponse au traitement, à l’inverse de la coprescription de MTX.Les résultats de l’étude suggèrent également une meilleure efficacité du schéma à 10 mg/kg toutes les 4 semaines chez les patients de moins de 30kg, objectivée par une meilleure réponse ACR 70 dans ce sous-groupe de patients.5) Pas de signes d’alerte en ce qui concerne la tolérance du traitement. Taux d’infections sévères pour 100 patients-années supérieure dans le groupe TCZ (6,7 versus 3,1). Perturbations du bilan biologique (élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie, augmentation du LDL-cholestérol et neutropénie transitoire) dans des proportions superposables àcelles rencontrées chez l’adulte.

116

Le terme CAPS (Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome) regroupe 3 maladies auto-inflammatoires présentant une symptomatologie proche : l’urticaire familiale au froid, le syndrome de Mückle-Wells et le syndrome CINCA. Ces syndromes héréditaires sont extrêmement rares et associés dans environ la moitié des cas à une mutation du gène NRLP3 qui code pour la cryopyrine, protéine de l’inflammasome régulant la production d’IL-1B. Le canakinumab a obtenu l’AMM dans la prise en charge des CAPS en 2009, à la suite d’un essai randomisé contre placebo.Design de l’étude : première période de traitement de 3 mois dans les suites de l’inclusion, avec visite à 1 et 3 mois. Seconde période d’interruption du traitement pendant une période allant jusqu’à 1 semaine. Troisième période de traitement au long cours avec visite semestrielle.Posologie initiale de 1 à 2 mg/kg puis augmentation progressive selon la réponse.5 ans de recul ou plus sur le traitement pour 22 patients.Score DSSS (disease-specific Diary Symptoms Sum Scores) = somme quotidienne des symptômes les plus fréquents de la maladie : fièvre, éruption, arthralgies, vomissements et céphalées.

117


Efficacité de l’anakinra dans le traitement des CAPS

• Résultats– Efficacité sur les symptômes (p < 0,0001)– Doses d’entretien comprises entre 3 et 4 mg/kg– Normalisation des marqueurs de l’inflammation– Diminution des signes de méningite aseptique

(IRM, PL)– Ralentissement de l’évolution des troubles visuels

et auditifs ?– Bonne tolérance du traitement– Immunogénicité sans conséquences cliniques– Interruption du traitement lors d’un épisode

infectieux dans 1 seul cas

Variation du score composite DSSS

117

0

2,0

Scor

e D

SSS

1,81,61,41,21,00,80,60,40,20,0

1 3 6 12 18 24 30 36 42 48 6054Visites (durée du traitement en mois)

Dose d’entretien : 3-4 mg/kg/j

FièvreRashArthralgiesVomissementsCéphalées

p < 0,0001

EULAR 2013 - D’après H. Olivecrona et al., abstr. OP0061, actualisé

• Étude prospective, en ouvert, évaluant l’efficacité et la sécurité d’utilisation à long terme de l’anakinra dans les formes les plus sévères de CAPS– 43 patients (7 adultes et 36 enfants)– Évaluation de l’efficacité du traitement sur la variation du score

de symptômes DSSS– Adaptation de la posologie d’anakinra à la symptomatologie


Déclaration publique de liens d’intérêts

• Le Pr Daniel Wendling déclare avoir des liens d'intérêts avec : ABBVIE, AMGEN, BMS, PFIZER, MSD, ROCHE-CHUGAI, SOBI, UCB et NORDIC

• Le Pr Valérie Devauchelle déclare ne pas avoir de liens d'intérêts

• Le Pr Thierry Lequerré déclare avoir des liens d'intérêts avec : UCB, PFIZER, MSD, ROCHE-CHUGAI, SOBI et BMS (interventions ponctuelles)

• Le Dr Cédric Lukas déclare ne pas avoir de liens d'intérêts

• Le Pr Denis Mulleman déclare avoir participé, au nom de son institution, à des essais cliniques sponsorisés par ABBOTT, ROCHE, BMS, PFIZER, UCB et MSD. Son hôpital a reçu un financement d’ABBOTT pour un projet de recherche en 2004.Il a été consultant et a donné des conférences au nom de son institution pour MSD et PFIZER. Il a été personnellement invité à assister à des congrès internationaux par MSD, ROCHE, BMS et ABBOTT

• Le Dr Stephan Pavy déclare avoir des liens d'intérêts avec : MSD, ROCHE, CHUGAI, PFIZER, ABBVIE, BMS, UCB (interventions ponctuelles)

• Le Dr Christophe Richez déclare avoir réalisé des expertises pour les laboratoires ROCHE-CHUGAI, UCB et PFIZER ainsi que des communications ponctuelles pour UCB, BMS, PFIZER, MSD, ABBOTT, ROCHE et NORDIC PHARMA

118

EULAR 2013

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