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PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, Paris

Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde et thérapeutiques et thérapeutiques médicamenteusesmédicamenteuses

O. MeyerCHU Bichat – 75018 Paris

Présentation du 27/09/2005


P.R. épidémiologieP.R. épidémiologie

1er rhumatisme inflammatoire chronique4F / 1HPic d’incidence : 40-60 ansPrévalence en France : 0,3 à 0,5 %Incidence en France : 12,7/105 F

4,7/105 H


P.R étiologieP.R étiologie

Origine multifactorielleFacteurs endogèneso Génétique : HLA DR et autres locio Hormonaux (grossesse)

Facteurs exogèneso Environnementaux (germes)o Psychologiques


P.R pathogénieP.R pathogénieMaladie immunologique hyperactivité T

hyperactivité BNombreux antigènes pressentis :

endogènes (auto)o Collagène IIo Protéines du cartilage : gp39o Glucose 6P isoméraseo Calpastatineo Protéines citrullinées

exogèneso Agents infectieux. EBV… bactéries (mycobactéries,

Esch. Coli)o Protéines du choc thermique HSPo Superantigènes


P.R conséquences P.R conséquences sociosocio--professionnellesprofessionnelles

1. Évolution progressive 10%polycyclique 70%monocyclique 20%

2. Arrêt d’activité professionnelle à 10 ans : 51 à 72%

3. Patients < 65 ans : 60 à 70% ont d’importantes difficultés professionnelles à 5 ans

Coût indirect élevé


RA is Characterised by RA is Characterised by SynovitisSynovitis and and Joint DestructionJoint Destruction

NORMAL RA

Synovialmembrane

Cartilage

CapsuleSynovialfluid

Inflamed synovial

membrane

Pannus

Major cell types:• T lymphocytes• macrophages

Minor cell types:• fibroblasts• plasma cells• endothelium• dendritic cells

Major cell type:• neutrophils

Adapted from Feldmann M, et al. Ann Rev Immunol. 1996;14:397-440; Pincus T. Drugs. 1995;50(suppl 1):1-14; Tak P, Bresnihan B. Arthritis Rheum. 2000;43:2619-2633.

Cartilage thinning


Synovite rhumatoïde du poignetSynovite rhumatoïde du poignet


Pannus synovial : Pannus synovial : interface synovialeinterface synoviale--osos


Erosions Erosions MCPMCP


PR : Potentiel érosif du PR : Potentiel érosif du pannus pannus synovialsynovial

15 Octobre 2001 15 Mars 2002


Clinical Presentation & Corresponding Clinical Presentation & Corresponding RadiographsRadiographs

Length of disease:1.5 years Length of disease: 5 years Length of disease:12.5 years

SHARP score: 23 SHARP score: 56 SHARP score: 96

ATTRACT Radiographic AnalysisATTRACT Radiographic Analysis


Clinical Presentation &Corresponding Clinical Presentation &Corresponding RadiographsRadiographs

Length of disease: 20 years

SHARP score: 113

Length of disease: 21 years

SHARP score: 123

ATTRACT Radiographic AnalysisATTRACT Radiographic Analysis


P.R mortalitéP.R mortalité

Formes graves (extra-articulaires)Mortalité à 5 ans : 40% versus 12%

Décès 4 à 10 ans plus tôt que dans la population normaleo Risque cardiovasculaire (RR 2,79)o Risque infectionso Risque lymphome


Prise en charge thérapeutiquePrise en charge thérapeutique

MultidisciplinaireMédecinsKinésithérapeute / ergothérapeute / orthésisteChirurgien orthopédiquePsychologueDiététicienneAssistante socialeInfirmièrePodologue


Grands principes du traitementGrands principes du traitement

Information / éducation +Approche médico-psychologique +Traitement médicamenteux général +Traitements locaux +Réadaptation fonctionnelle +Chirurgie


Traitements médicamenteuxTraitements médicamenteux

1. Antalgiques2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens Cox1 /

Cox2/5-Lox3. Corticoïdes4. Traitements de fond / (DMARDS)

o AMSo Oro Sulfasalazineo Thiolso Methotrexate

o Leflunomideo Ciclosporineo Azathioprineo Biothérapies


Coûts mensuels des traitements Coûts mensuels des traitements de fond (€)de fond (€)

Hydroxychloroquine 10,80Sels d’or IM 21,35Sels d’or p.o 52,35D-Pénicillamine 38,02Thiopronine 52,93Sulfasalazine 28,36Novatrex p.o (10 mg/sem) 36,96Methotrexate p.o 35,87

IM 49,63Leflunomide 104,59Ciclosporine 272,03Enbrel® 1160Remicade ® 829,67 à 948,17Humira ® 1300Kineret ® 974,55


Traitement de fond de la PRTraitement de fond de la PR1. Diminue l’inflammation

Scores composites : o ACR 20 – 50 – 70o DAS 28, DAS 44

2. Empêche la détérioration structuraleScore radiologique de Sharp

3. Améliore la fonction / qualité de vieScore HAQ ; SF36 ; AIMS2, …

4. Est bien toléré ratio bénéfice / risque


Quelle stratégie utiliser ? Étude Best StrategyQuelle stratégie utiliser ? Étude Best Strategy

PR < 2 ans

Stratégiesuccessive

Stratégieadditive

Stratégie combinaison

Stratégieanti-TNF

ACR 2003 - D’après Goekoop-Ruiterman (L4)

MTX 15 mg

MTX 25 mg

SSZ

Léflunomide

MTX 15 mg

MTX 25 mg

MTX + SSZ

MTX 7,5 mg+ SSZ

+ prednisone60 mg 7,5 mg

MTX 25 mg+ IFX 3 mg/kg

MTX 25 mg IFX 10 mg/kg

MTX + CsAprednisone

SSZMTX + SSZ+ HCQ


Étude Best Strategy – résultats cliniques comparésÉtude Best Strategy –– résultats cliniques comparésrésultats cliniques comparés

Évolution clinique : rémissions(DAS 44 < 2,4)

Réponse plus rapide :plus de rémission à 6 et 9 mois en stratégies « combinaison » et « anti-TNF »

Pas de différence significativedu taux de rémission entreles 4 bras à 2 ans

100

% a

vec

DA

S 44

< 1

,6

80

60

40

20

00

Temps (mois)

3 6 9 12 15 242118

Stratégie additive Stratégie successive Stratégie anti-TNFStratégie combinaison



Étude Best Strategy – résultats radiographiques comparés à 2 ansÉtude Best Strategy –– résultats résultats radiographiques comparés à 2 ansradiographiques comparés à 2 ans

1009080706050403020100

% s

ans

prog

ress

ion

radi

o

Monothérapie Thérapiesadditives

Combinaisonthérapeutique

Anti-TNFd’emblée

Pourcentage sans progression score > SDD (= 5)

Évolution structurale(score de Sharpmodifié Van der Heijde)

Stratégie successive

Stratégie additive

Stratégie combinaison

Stratégie anti-TNF p

Progression score Sharp modifié 2,0 2,0 1,0 1,0 0,004

Pourcentages non progresseurs 72 73 84 89 0,001



Mécanismes à l’origine des érosions osseuses sont Mécanismes à l’origine des érosions osseuses sont différents de ceux responsables du pincement cartilagineux différents de ceux responsables du pincement cartilagineux

(S. (S. GoldringGoldring ACR 2001; E. ACR 2001; E. GravelleseGravellese ArthritisArthritis RheumRheum 2000; 43: 250)2000; 43: 250)

Cellules du pannus

Jonction

Os CartilageRANK-L (fibroblastes, T IL1 activés)TNFα IL1IL11 TNF αIL15IL17

Stimulation Cytokines StimulationDifférenciation Protéases activité MMPOstéoclastique chondrocytes

Erosions Dégradation matrice ⇑Synthèse ⇓ Pincement


Anti-inflammatory

ProinflammatoryTGF-βIL-6

IL-1Ra sIL-1R1

mAb to TNF

Restoration of Equilibrium in Restoration of Equilibrium in Rheumatoid Rheumatoid SynovitisSynovitis

IL-1 TNF-αGM-CSF IFN-γ

IL-8IL-15 IL-16IL-17 IL-18

sTNF-R IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 IL-18 BP

Adapted from Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 45:101-106.

Autoimmune diseases

Potential TherapeuticTargets


Localisation de l’IL1 alpha et de l’IL1Localisation de l’IL1 alpha et de l’IL1--R1 à la R1 à la jonction cartilage/jonction cartilage/pannuspannus

Deleuran B. Brit J Rheumatol 1992; 31: 801


HumanisationHumanisation des des AnticorpsAnticorps


Agents bloquant le TNFAgents bloquant le TNFαα actuellement disponibles actuellement disponibles et en det en dééveloppementveloppement

E. Toussirot. Reflexions rhumatologiques 2004; 72: 13-16

Cimzia UCB

PR & thérapeutiques médicamenteuses O. Meyer, CHU Bichat, ParisBresnihan B. BioDrugs. 2001;18:87-97; Dinarello C. Blood. 1996;87:2095-2147.

ILIL--1Ra Blocks Cellular Activation1Ra Blocks Cellular Activation

IL-1Ra = interleukin-1 receptor antagonist; IL-1RI = IL-1 receptor type I; IL-1RAcP = IL-1 receptor accessory protein

ACTIVATIONBLOCKED

ACTIVATIONNucleus Nucleus

Signalling No signalling

IL-1RI IL-1RIIL-1RAcP IL-1RAcP

IL-1 IL-1Ra

Activated macrophage


Inconvénients des drogues Inconvénients des drogues biologiques cibléesbiologiques ciblées

1. Administration parentérale2. Toxicité liée au mode d ’administration3. Efficacité clinique transitoire4. Efficacité clinique inconstante : 30% non

répondeurs5. Tachyphylaxie6. Effets secondaires retardés : infections,

syndromes lymphoprolifératifs, manifestations auto-immunes

7. Coût = 14 000 euros/an/malade


Survie des thérapies antiSurvie des thérapies anti--TNFTNFαα dans la PRdans la PR

Flendrie M et al. Ann Rheum Dis 2003; 62 suppl II; ii30-ii33


PR et biothérapies en PR et biothérapies en développementdéveloppement


Cellules et Cellules et médiateurs médiateurs

impliqués dans impliqués dans l’Inflammation l’Inflammation RhumatoideRhumatoide

FMC hebdo 1999; n°24: 36-37


PR et biothérapies (1)PR et biothérapies (1)1. Interaction leucocytes / endothélium

Anti-sélectineshm anti-L-selectinehm anti-P-selectineGlycomimétiques (sPSGL-1)

Anti-intégrines et récepteurs d’intégrinesAnti-ICAM-1hm anti(LFA1)-CD11a = αL Efalizumab Raptiva®Anti-CD2 = LFA3-Ig Alefacept (Biogen)hm anti-αvβ3 (Medi-522)

2. Angiogénèse / chemokinesAnti-VEGF Bevacizumab, TSP-2 (thrombospondine), anti-VEGF-RIAnti-IL8Antagoniste CCR1 (récepteur de MIP1 α, MIP1 β et RANTES)Antagoniste de Fractalkine


PR et biothérapies (2)PR et biothérapies (2)3. Médiateurs / récepteurs cytokiniques / inhibiteurs

naturelsAnti-TNFα - TNF α-RII/p55) PEG (CDP870) (Amgen)

- Variant (inactif) de TNF α- TNF α BP (viral)

Anti-IL1 - IL1-TRAP (Regeneron)- IL1-RII- Thérapie génique IL1-Ra

Anti-IL6 - hm-IL6-R MRA (Sugai) (Roche)- sgp130

Anti-IL15 hm IL15 Humax (Genmab A/S)Anti-IL17 IL17-R-IgAnti-IL18 IL18-BPAnti-RANK-L OPG (Amgen)

hm anti-RANK-L (AMG162)IL4, IL10, IL13 Thérapie génique


Les Les voies voies de costde costimulations imulations : cellule : cellule présentatrice de l’antigène (CPA)présentatrice de l’antigène (CPA)--lymhocyte lymhocyte

T (LT)T (LT)

CPA LT

B7-1 (CD80)

B7-2 (CD86)

CD40

LFA3

ICAM1

CD28

CTLA-4

CD40L

CD2

LFA1

HLA TCR


Blocage des coBlocage des co--signaux d’activation (2)signaux d’activation (2)

Efalizumab (hu1124) anti-LFA1 (Raptiva®) Genentech - Xoma

Bloque le signal LFA1-ICAM2Alefacept : molécule hybride Fc IgG1-LFA3

Bloque le signal CD2-LFA3

(AMM dans le psoriasis cutané)


Blocage du récepteur de l’IL6Blocage du récepteur de l’IL6

IL6 Rα

GP130

IL6

mH IL6 R

MRA

MRA

Transduction


Molécules «Molécules « TRAPTRAP »»

a = IL6 TRAP a = IL6 TRAP d = configuration en tandemd = configuration en tandem

Economides AN Nature med 2003; 9: 47-52


PR et biothérapies (3)PR et biothérapies (3)4. Anti-protéases

Inhibition de TACEInhibition de ICEInhibition MMPs

5. Activation lymphocytaire et fibroblastiqueLymphocytes T anti-CD52 Campath-1H

anti-CD4 Humax-CD4 (Genmab)CTL4-Ig (Bristol Myers Squibb)hm anti-Fas

Lymphocytes B anti-CD20 Rituximab Mabthera®(Roche)anti-CD19anti-Blys Belimumab

Fibroblastes Cadherine 11-Ig


Abatacept Abatacept (CTLA4Ig) + MTX : résultats à 6 (CTLA4Ig) + MTX : résultats à 6 moismois

Selective costimulation modulators : rheumatoid arthritis management. CME certified monograph. Bristol-Myers Squibb Company; 2004


Effet de Effet de l’abatacept l’abatacept (CTLA4 Ig) sur les PR (CTLA4 Ig) sur les PR résistantes aux antirésistantes aux anti--TNFTNFαα (ATTAIN)(ATTAIN)

Genovese MC et al. New Engl J Med 2005; 353: 1114-23


Rôle des Rôle des lymphocytes B dans lymphocytes B dans

la synovite la synovite rhumatoïderhumatoïde


Effet du Effet du rituximab dans la rituximab dans la

PRPR

Edwards JC N Engl J Med. 2004 ;350 :2546-8.


PR et biothérapies (4)PR et biothérapies (4)

6. Régulation voies de signalisation et facteurs de transcription

Inhibiteurs MAP-kinase p38Inhibiteurs NFKB

7. Régulation post-transcriptionnelleAnti-sens TNF αiRNA TNF α


Transduction et Transduction et voie du NFKBvoie du NFKB

Principaux gènes Principaux gènes stimulésstimulés

Gomperts et al. Signal transduction, Elsevier 2002;345-357


ConclusionsConclusions

1. Des thérapeutiques basées sur des schémas physiopathologiques de plus en plus affinés

2. Des cibles cellulaires à l’échelle moléculaire

3. Des domaines d’utilisation en rhumatologie de plus en plus vastes : PR, ACJ, SPA, rhumatisme psoriasique, LED, SAPL, sclérodermies, arthroses, ostéopathies, …

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