Une conférence de la Société Française de Lutte contre le Sida pour le DIU de Prise en Charge...

ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES DE L’HÉPATITE VIRALE C

Une conférence de la Société Française de Lutte contre le Sida pour le DIU de

Prise en Charge Multidisciplinaire du VIH-Sida dans la Région des Grands Lacs

Dr Cédric Arvieux – SFLS – CHU de Rennes – Université Rennes1

http://www.sfls.aei.fr

http://www.sfls.aei.fr/

Objectifs

Connaitre les possibilités actuelles de traitement de l’hépatites C Efficacité Limites

Comprendre ce que seront les futurs traitements, et que faire en les attendant

Epidémiologie

Prévalence de la sérologie VHC + et de l’AgHBs+ au Burundi en fonction de l'âge

Prévalence globale (> 12 ans) :

8,2%

Ac VHC

AgHBs12

La progression de la maladie hépatique

Foie Normal Hepatite minime

Hépatite sévère Cirrhose

MÉTHODE D’ÉVALUATION EN 2013 : FIBROSCAN

ContageHépatite

aiguëHépatite

chronique CirrhoseCirrhose

compliquée

transplantation

Guérison spontanée

F0F1 F2 F3F4

Décès lié à la cirrhose

Récidive post TH

+ ++

+

CancerCHC

Délai médian = 38 ansDélai médian =7 à 25 ans

+

Histoire naturelle du VHC et de la co-infection avec le VIH

Prévalence de la cirrhose chez les patients VIHen fonction du nombre de co-infections

(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

VHB VIH seul VHC VHB-VHC VHB-VHD-VHC

Castellares et al., J Viral Hepat 2008;15:165-72

Traitement de l’hépatite C chroniqueLa situation « actuelle » en France et au Burundi

Historique du traitement de l’hépatite C

IFN (6 M) IFN (12 M)_x000d_ IFN/R IFN-Peg/R

30% 30%

51%

65%

6%

16%

41%

54%

Evolution du taux de réponse

Réponse fin de ttt Réponse prolongée

19981990 2001

Traitement « de base » Interféron pégylé

Immunomodulateur

Ribavirine Analogue nucléosidique Mais mécanisme d’action réel « inconnu »

Le traitement de l’hépatite C Objectif = GUÉRISON DÉFINITIVE

≠ VHB et VIH

La réponse initiale est prédictive de la réponse finale Il faut au moins

-1 log après 4 semaines de traitement (S4) - 2 log après à S 12

Ex : 1 000 000 UI 10 000 UI Indétectable à S24

Ce qui influence la réponse au traitement

Le génotype

Le niveau de charge virale

L’état d’avancement de la maladie F0 F4

L’immunité Co-infection VIH : CD4

La génétique

Types de réponses Non répondeurs

Pas ou peu de diminution CV VHC à S4 Arrêt rapide de traitement IFN/RBV

Répondeurs/rechuteurs Diminution CV à S4, > 2log à S12, indétectable à S24 Mais rechute après l’arrêt du traitement

Réponse prolongée Diminution CV à S4, > 2log à S12, indétectable à S24

CV < seuil à S4 prédictif +++ bonne réponse

En l’absence de rechute 6 mois après l’arrêt = GUERISON « Réponse virologique soutenue » (RVS)

Cinétique virale sous traitement

Répondeur LentNon Répondeur

Répondeur Rapide

0 12 24 48 72

HCV

RN

A lo

g

Seuil de détection

Fin du Traitement

ARN (+)

Chute ARN < 2 log

4

Chute ARN < 1 log

Répondeur Précoce

Efficacité du traitement IFN/RBV et Génotype viral

Dose ribavirine optimisée

61 %

48 %

88 %

GlobalGénotype 1Génotype 2,3

Génotype 1 : traitement de 12 moisGénotype 2/3 : traitement de 6 mois

La difficulté : TRES MAUVAISE TOLERANCE de l’interféron, +/- ribavirine

Quasi systématiques Asthénie majeure Anémies parfois sévères Troubles psychiatriques

Dépression +++ Irritabilité

Moins souvent Dysthyroïdies

Au Burundi, il y a des patients traités !

Mais… Mauvaise accessibilité à la charge virale

Pas de contrôle à M1 Peu de moyens pour limiter les effets secondaires

Diminution des doses DIMINUTION DE L’EFFICACITÉ

Le coût ! Diminution de la durée des traitements

DIMINUTION DE L’EFFICACITÉ

Les nouvelles moléculesLa trithérapie avec anti protéases

Les « nouvelles » antiprotéases Deux anti - protéases

BOCEPREVIR TELAPREVIR

Toujours en association avec l’interféron et la ribavirine Augmentation des taux de succès

Même chez les patients « graves » Augmentation des effets secondaires

Limite ++ leur utilisation

Trithérapie avec antiprotéaseDonnées d’efficacité

SPRINT-2 – Bocéprévir (BOC) + PEG-IFN + RBV : importance de la réponse précoce

Taux de RVS en fonction de la réponse à S4 après la phase de lead-in

➜ Intérêt de la réponse virologique à S4 pour évaluer les chances de guérison

➜ Corrélation entre la réponse virologique à S4 et la probabilité de sélectionner des variants résistants

AASLD 2010 – D’après Poordad F et al., abstract LB4 actualisé.La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

100

80

60

40

20

0

RV

S (

%)

P/R48

Chute ARN du VHC < 1 log

Chute ARN du VHC ≥ 1 log

BOC/TGR BOC/P/R48

53/62

52121/234

2921/73

82187/228

3931/79

82178/218

ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de l’étude de phase III

Taux de RVS chez les patients traités par télaprévir (TVR)

➜ Le télaprévir (TVR) amélioresignificativement les chances de guérison par rapport à la bithérapie standard

➜ Le traitement par TVR 8 ou 12 semaines donne des taux de RVS comparables

100

P/R

80

60

40

20

0

Pro

po

rtio

n d

e p

atie

nts

aya

nt

un

e

RV

S (

%)

T12P/R T8P/R

7569

44

p < 0,0001

p < 0,0001

Trithérapie avec antiprotéaseLes effets secondaires

SPRINT-2 – Bocéprévir + PEG-IFN + RBV: Effets indésirables

%

ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de l’étude de phase III

Tolérance clinique

Pourcentage de patients avec T12P/R (n = 363) T8P/R (n = 364) P/R (n = 361)

Tous effets indésirables 99 99 98Fatigue 57 58 57

Prurit 50 45 36

Céphalée 41 43 39

Nausée 43 40 31

Rash 37 35 24

Anémie 37 39 19

Insomnie 32 32 31

Diarrhée 28 32 22

Syndrome pseudo-grippal 28 29 28

Fièvre 26 30 24

Rash de grade 3 sous télaprévir

La tolérance médiocre impose une surveillance très étroite des patients : Effets indésirables graves : 45,2 % (TVR), 32,7 (BOC) Arrêt de traitement pour effets indésirables graves : 7,4 % (BOC) et 14,5 % (TVR) Anémie < 8 g/dl : 11,6 % (TVR) et 4,4 % (BOC) Sepsis sévères ; 6,5 % (TVR) et 2 % (BOC)

Facteurs associés aux complications sévères* en analyse multivariée

Thrombopénie et hypoalbuminémie sont prédictives des complications sévères

*Décès, infection sévère et décompensation hépatique (n = 32)

Facteurs prédictifs OR IC95 p

Plaquettes ≤ 100 000/mm3 3,11 1,32-7,73 0,0098

Albumine < 35 g/l 6,33 2,66-15,07 < 0,0001

La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue

PLUS UN TRAITEMENT EST DÉBUTÉ

TARD DANS LA M

ALADIE, MOIN

S IL

SERA TOLÉRÉ

Les (très) nouvelles moléculesUne révolution...

Préclinique

Phase I

Phase II

Phase III

Enregistré

Inhibiteurs de polymérase Nuc

R7128 = Méricitabine(Roche/Pharmasset)

GS-7977 = Sofosbuvir(Gilead)

BI

Japan TobaccoRO622 (Roche)

Medivir/Tibotec

GL59393 (GSK)

PSI93-8 (Pharmasset)

Biocryst

INX189 (Inhibitex)

ACH1625(Achillion)

B/201335 = Faldaprévir(BI)

BM5650032 = Asuprénavir

BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS)

IDX-184 (Idenix)

Filibuvir(PFE)

ABT333 – ABT072(ABT)

IOX375(Idenix/NVS)

VX222(Vertex)

GS9190(Gilead)

ANA598(Anadys)

B/201127(BI)

Inhibiteurs de polymérase

non Nuc

Inhibiteurs de protéase

Télaprévir(J&J/Vertex)

Bocéprévir (MSD)

ABT450/r(ABT)

Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche)

Vaniprévir

MK7009(MSD)

MK5172(MSD)

GS9256(Gilead)

TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec)

Inhibiteurs NS5A

BMS790052 = Daclatasvir

BMS824393 NSSA(BMS)

GS-5885 = Lédipasvir

Enanta

Presidio

AZ07259 NSSA(AZN)

GSK

Idenix

MSD

Autres Nitazoxanide (Romark)

Inhib. de la capsase (Gilead)

IMO2/25

INF lambda (Zymogen/NovoNordisk)

Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis)

Taribavirin(Valeant)

Combinaisons d’AVD

Gilead

Roche

VertexBMS

ABT-267

GS9451(Gilead)

Les nouvelles molécules

De multiples nouvelles antiprotéases

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RVS des inhibiteurs de protéases de 2ème vague en trithérapie chez les patients naïfs G1

33

Molécule RVS Durée de trt (semaines)

Simeprevir(TMC- 435)

82%75%81%86%

85-96% ( RVRe+: 79-86%)

TMC(75mg/j) 12 /PR24TMC (75mg/j) 24 /PR 24TMC (150mg/j) 12/PR24TMC (150mg/j) 24/PR24

Faldaprevir(BI201335)

71%73%83%

93% ( RVRe+: 87% )

BI (120mg) 24/ PR 24ou 48BI (240mg + PIB) 24 / PR 24 ou 48BI (240mg/j) 24 / PR 24 ou 48 ± PRBI (240 mg ) 24 /PR 24

Vaniprevir (MK-7009)

61%80%78%84%

MK (300mg x2/j) 4/PR44MK (600mgx2/j) 4/PR44MK (600mg/j) 4/PR44MK (800mg/j) 4/PR44

Danoprevir /rito(RG-7227)

86%77%65%

RG/r (200mg/j) /PR24RG/r (100mg/j) /PR24RG/r (50mg/j)/PR24

Asunaprevir 83%83%

Asuno 200mgx2/j /PR 48Asuno 600>200mgx2/j /PR 48

Les anti protéases de 2ème génération ont une activité pan génotype

MK-5172 : Activité pan génotype in vitro

Mono thérapie 7 jours Diminution moyenne ARN VHC :

-5.4 log10 IU/ml G1

-4.4 log10 IU/ml G3

34

G1G3

MK -5172800mg QD

- 5,4

- 4,4

Asunaprevir en trithérapie, génotypes 1 et 4

De Inhibiteurs non nucléosidiques de la polymérase NS5B


RVS des inhibiteurs non-NUC de la polymérase NS5B en trithérapie

37

Molécule RVS Durée de traitement (semaines) Génotype

Filibuvir 30%50%50%

Fili ( 200mgx2/j ) 4 /PR 48Fili ( 200mgx2/j ) 4 /PR 48Fili ( 200mgx2/j ) 4 /PR 48

Naïf G1

Tegobuvir 56% GS (40mgx2/j) 24/PR24-48 Naïfs G1

EASL 2010 – Jacobson I ., Etats-Unis, abstract N°2005 actualiséEASL 2011 – Lawitz E, Etats Unis, Abstract N°445 actualisé

De Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase NS5B


Nouvelles molécules

Préclinique

Phase I

Phase II

Phase III

Enregistré




BI


Medivir/Tibotec

GL59393 (GSK)


Biocryst

INX189 (Inhibitex)

ACH1625(Achillion)




IDX-184 (Idenix)

Filibuvir(PFE)


IOX375(Idenix/NVS)

VX222(Vertex)

GS9190(Gilead)

ANA598(Anadys)

B/201127(BI)


non Nuc



Bocéprévir (MSD)

ABT450/r(ABT)


Vaniprévir

MK7009(MSD)

MK5172(MSD)

GS9256(Gilead)


Inhibiteurs NS5A


BMS824393 NSSA(BMS)


Enanta

Presidio

AZ07259 NSSA(AZN)

GSK

Idenix

MSD



IMO2/25





Gilead

Roche

VertexBMS

ABT-267

GS9451(Gilead)


Molécule RVS Durée de traitement (semaines) Génotype

Sofosbuvir(GS-7977)

88%91%50%

GS (200mg/j ) 12 / PR 24 ou 48GS (400mg/j) 12 / PR 24 ou 48 PR 48

Naïf G1

Sofosbuvir(GS-7977)

90% GS (400mg/j ) 12 /PR 24 Naif G1

Sofosbuvir(GS-7977)

100% GS (400mg/j)12/PR 12 Naïf G2 /3

Sofosbuvir (GS-7977) première molécule pan génotypique en phase II/III (avec le daclatasvir)

41

RVS des inhibiteurs de polymérase NS5B nucléotidiques (NUC) en trithérapie

43

➜ Excellent taux de réponse virologique chez les patients « naïfs »

GS-7977 + Peg/Riba : > 90% succès ?

sans P/R

Time (Weeks)

0 1 2 3 4

Me

dia

n H

CV

RN

A (

log

10IU

/ml)

0

1

2

3

4

5

6

7

8Genotype 1aGenotype 1bGenotype 2Genotype 3Genotype 4Genotype 6

GS-7977 + PR : Pas de différence dans la cinétique de décroissance virale quel que soit

le génotype 1-6

Hassanein T, et al HepDart 2011, abstract # 50 44

GS-7977 + Peg/Riba : plus rien à 2 semaines !

Inhibiteurs de la NS5A



Préclinique

Phase I

Phase II

Phase III

Enregistré




BI


Medivir/Tibotec

GL59393 (GSK)


Biocryst

INX189 (Inhibitex)

ACH1625(Achillion)




IDX-184 (Idenix)

Filibuvir(PFE)


IOX375(Idenix/NVS)

VX222(Vertex)

GS9190(Gilead)

ANA598(Anadys)

B/201127(BI)


non Nuc



Bocéprévir (MSD)

ABT450/r(ABT)


Vaniprévir

MK7009(MSD)

MK5172(MSD)

GS9256(Gilead)


Inhibiteurs NS5A


BMS824393 NSSA(BMS)


Enanta

Presidio

AZ07259 NSSA(AZN)

GSK

Idenix

MSD



IMO2/25





Gilead

Roche

VertexBMS

ABT-267

GS9451(Gilead)


Daclatasvir (BMS-790052) : première démonstration de l’efficacité antivirale d’un inhibiteur NS5A (3)

L’addition d’un inhibiteur NS5A (10 ou 60 mg) à la bithérapie pégylée augmente les taux de RVS à plus de 80 %

47

Daclatasvir x 1/j + PegIFN + RBV 48 semaines

Pa

tie

nts

(%

)

RVR eRVR RVS12

8

25

42 42 42

92 83 9283 75 83

Placebo 3 mg 10 mg 60 mg

5/12 11/12 10/121/12 5/12 5/12 11/1210/12 10/129/123/121/12

8

0

20

40

60

80

100

www.hepatonews.comEASL 2011 – Pol S., France, abstract LB1373 actualisé

http://www.hepatonews.com/

Daclatasvir : Réponse virologique à S12 chez les patients de génotype 4

48

Week 4 Week 1212 12 6 12 12 6n =

0102030405060708090

100

75

100

33

58

100

5050

25

67

33

LLOQ, lower limit of quantitation = 25 IU/mLUndetectable, < 10 IU/mL

Pat

ien

ts a

chie

vin

g

end

po

int

(%) Daclatasvir 20 mg + peg-alfa/RBV

Daclatasvir 60 mg + peg-alfa/RBV

Placebo + peg-alfa/RBV

HCV RNA < LLOQ and detectable

HCV RNA undetectable

www.hepatonews.comHézode C, et al. AASLD 2011. Abstract 227.

http://www.hepatonews.com/

Se-ries1

IFN + RBV

Antiviraux directs + IFN + RBV

Antiviraux directs ± RBV

Demain : les associations

Etude « Aviator », la mort programmée de l’interféron ?

Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirinechez les patients naïfs G1, G2, ou G3

➜Près de 90 % des RVS…

52

Génotypes 2 et 3 : réponse virologique

Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirinechez les patients naïfs G1, G2, ou G3

➜… et 100 % de RVS chez les génotypes 1 !

53

Génotype 1 : réponse virologique

* Malade réinfecté à S12 par un virus différent…

En attendant, retarder la survenue des complications

Mesures de base Obtenir arrêt de l’alcool Limiter / éviter les hépatotoxiques

Excès paracetamol AINS

Traiter la maladie VIH Vacciner contre HBV en l’absence d’immunisation Utiliser un traitement efficace sur HBV en cas de triple infection

C’est pour quand, au Burundi Réflexion sur une politique de mise à disposition proche

de celle du VIH

Mais la réflexion ne paraît pas très avancée…

Importance +++ de la pression des associations

Importance des ONG (MSF etc…)

En conclusion On approche les 100 % d’efficacité

Avec des traitements simples Trithérapie en un seul comprimé par jour ?

Avec des durées courtes Traitements inférieurs à 12 semaines

Sans interféron

Guérison définitive

VERS LA FIN D

E

L’EPID

ÉMIE D’H

ÉPATITE

C ?

La SFLS Des formations

Des informations

Des diaporamas

Des téléchargements pour les étudiants du DIU (guide des paramédicaux, cours du DIU etc…)

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MURAKOZE !

Remerciements au Pr. Dominique Guyader, La lettre de l’hépatologue, La lettre de l’infectiologue.

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