LA DMLA DEGENERESCENCE MACULAIRE

LIEE A L'AGE

HOPITAL LARIBOISIERE UNIVERSITE PARIS 7

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DU D'IMAGERIE ET PATHOLOGIE RÉTINIENNES

UNIVERSITÉ PARIS 7 DIDEROT

Maculopathie acquise

Survenant après 50 ans

Dans un FO présentant des drusen

Evoluant vers la perte de l’AV centrale

Maculopathie atrophique

Néovascularisation choroidienne

Risque de bilatéralité 35% à 5 ans

Rappel anatomique sur la rétine

lumière

  Optical Coherence Tomography (OCT)   Tomographie en Cohérence Optique

Epithélium Pigmentaire

Rétine

Choroïde

DÉGÉNERESCENCE MACULAIRE LIÉE À L'AGE

Stades précoces

Drusen

Forme atrophique

Forme Néovasculaire Stades évolués

Bird AC. Towards an understanding of age-related macular disease. Eye 2003;17:457-66

EPIDÉMIOLOGIE-PHYSIOPATHOLOGIE

Principale cause de cécité des personnes âgées dans les pays développés

Augmentation prévisible dans les prochaines décennies Causes mal connues : génétique ? facteurs de risque vasculaire ?

Prévalence de la DMLA selon l'âge

Friedman, Arch Ophthalmol 2004

DMLA néovasculaire + atrophique

Prévalence de la DMLA selon l'âge

Prévalence des formes précoces (drusen)

Prévalence des formes évoluées Néovaisseaux et atrophie

EPIDEMIOLOGIE

EPIDEMIOLOGIE

 Prévalence après 65 ans ( en France, 330 000/ 9,3 M de personnes)   DMLA atrophique : 1,2% ( 116 00)   DMLA néovasculaire : 2,3 % ( 214 000)

  Incidence / an après 65 ans   DMLA atrophique : 12 600 / an   DMLA Néovasculaire : 17 500 / an

3,5%

Risque à 5 ans

Risque de bilatéralisation

Séquence pathogénique  Evènement initial :

 Formation des drusen   débris de la phagocytose des articles externes des

photorécepteurs , accumulés entre les cellules de l'EP et leur basale

  Accumulation de drusen

Drusen séreux

Séquence Pathologique

DRUSEN

ATROPHIE NEOVAISSEAUX

Forme néovasculaire ou exsudative

Forme atrophique

Comment passe-t-on des drusen à la forme atrophique ?

 Phagocytose normale des articles externes des PR par l'EP

 Formation de lipofuscine  Débris membranaires  Résidus Vit A

 Autofluorescence en lumière bleue

 Accumulation de LF avec l'âge

1 Phagocytosis 2 Autophagy

Retinal pigment epithelium

Lipo-fuscin

Cell organells

1

2

1 1

 Toxicité pour la cellule de l'EP

 mort cellulaire (EP +PR)

Forme atrophique

Forme atrophique

Forme atrophique: clichés en autofluorescence

Séquence Pathologique

DRUSEN

ATROPHIE NEOVAISSEAUX

Forme néovasculaire ou exsudative

Forme atrophique

Comment passe-t-on des drusen à la forme néovasculaire ?

 Accumulation de débris entre la choroide et l’épithélium pigmentaire

 Hypoxie rétinienne

  Inflammation  Sécrétion de VEGF  Réponse néovasculaire

Comment passe-t-on des drusen à la forme néovasculaire ?

 Les dépots sous l'EP entrainent :  Une hypoxie des PR

  stimulus angiogénique

 Une réponse inflammatoire   Stimulus angiogénique secondaire

A

DMLA forme Néovasculaire

 Neovaisseaux choroidiens (NVC) maculaires, cause de baisse d'AV soudaine au cours de la DMLA   Soulèvent la rétine   Exsudent et entrainent un œdème rétinien   Saignent

DMLA forme Néovasculaire

Macula Normale

DMLA forme Néovasculaire

Symptomes   baisse d'AV de loin et de près

  Métamorphopsies

  Scotome central

Test d'Amsler

Métamorphopsies  S'associent à un scotome central relatif plus ou moins

dense dans la DMLA

AV finale moyenne : 1/20

Différence de prévalence / ethnies Etudes de corrélation familiale Etudes de jumeaux Mutations détectées sur certains gènes :  ABCA4  CFH (Gène régulateur du Facteur H du complément)   Gène du complément C3

FDR GENETIQUES

FDR GENETIQUES

•  Facteurs génétiques – Polymorphisme du gène CFH

(facteur H du complément) •  Le système du complément fait partie des

défenses innées de l'organisme •  Il est constitué d'une trentaine de protéines

impliquées dans une cascade qui lorsqu'elle est activée entraine la sécrétion rapide d'enzymes qui s'attaque à la paroi de corps étrangers telles que les bactéries..

FDR GENETIQUES

•  Facteurs génétiques – Polymorphisme du gène CFH

(facteur H du complément) •  Le Facteur H du complément joue au contraire

un rôle dans l'inhibition de cette cascade. •  Une anomalie du CFH entrainerait dans la

DMLA une activation incontrôlée du complément et une réaction inflammatoire au niveau des drusen.

FDR GENETIQUES

•  Facteurs génétiques – Polymorphisme du gène CFH

(facteur H du complément) •  hétérozygotes pour la mutation : RR x 2 à 4

homozygotes : RR x 5 à 7 •  Le facteur interviendrait pour 20 à 50% du

risque global de la maladie - Une étude récente contredit cette hypothèse…

FDR GENETIQUES

•  Facteurs génétiques – Des anomalies du gène C3 seraient

impliquées dans la DMLA •  La composante C3 du Complément joue un

rôle central dans l'activation de la cascade du complément

•  Des produits de clivage de C3 sont retrouvés dans les drusen

- Des études récentes suggèrent une association entre mutations du gène C3 et DMLA

FDR ENVIRONNEMENTAUX

  Exposition à la lumière ?   HTA   Tabagisme   Carences en oligo-éléments et en

vitamines ?

DMLA forme Néovasculaire

  Traitements

  laser de photocoagulation ( presque abandonné)

 Thérapie photodynamique

 

La Photothérapie dynamique (PDT)

 Substance photosensibilisante : dérivés purifiés de la benzoporphyrine (BDP)

 Capacité à se fixer dans les cellules endothéliales des néovaisseaux choroidiens

 Excitation par un laser infrarouge  Altération endothéliale : thrombose in-situ  Objectif : Occlusion des NVC rétrofovéolaires

avec conservation de l’acuité visuelle

AV à 24 mois : ensemble du groupe

39.4

52.8

33.0

0.125

0.09

0.23

Anti VEGF(s)

 Les traitements anti VEGF ont révolutionné le traitement de la DMLA

  Deux effets  Antiangiogénique  Antiperméabilité

 Le traitement s'administre par injections intraoculaire   doses très faibles mais efficaces (0.5mg)   peu de risque d'effets systémiques

Les Injections Intra-Vitréennes

Ranibizumab, Lucentis ®

(2007 en France)

Ranibizumab Lucentis ®

-12

-8

-4

0

4

8

12

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

+11.3 +8.5

–9.5

Bénéfice : 20.8 lettres*

Bénéfice : 18.0 lettres *

* p < 0.0001

PDT (n=143) Ranibizumab 0.3 mg (n=140) Ranibizumab 0.5 mg (n=139)

Acu

ité v

isue

lle

Mois

IntroRanibizumab Lucentis ®d Essai vs PDT

Etude Anchor (NVV) contre PDT

Le Problème des réinjections

 Les essais thérapeutiques ont été fondés sur des réinjections mensuelles systématiques   Contrainte difficilement supportable

  par les patients   par le système de soins

  Patients réagissant bien à 1 seule ou 3 injections avec rémission durable

Bevacizumab Avastin ® (2005)

  Utilisé dans le K colo-rectal métastasé   Détourné de son utilisation pour être injecté en

intra-oculaire (1.25mg)   Efficacité semble identique à Lucentis   Pas d’étude randomisée   55% du marché aux US ( coût : 5.5 $)   Genentech / Roche

AV 20/100

EXEMPLE de traitement par Lucentis

LUCENTIS® 1

AV 20/100

AV 20/200

AV 20/200

AV 20/80

LUCENTIS® 2

LUCENTIS® 3

Nouveaux médicaments testés Forme néovasculaire

  Anti VEGFs   VEGF trap (Bayer)   Si RNA ( Allergan, abandonné)   Efalizumab (Genentech)   Vatalanib (Lucentis) voie orale

  Rapamycine (Sirolimus) voie sous conjonctivale   Anti PDGF (Ophthotech)   Anti intégrine Voloxicimab (Ophthotech)   Anecortave (Alcon) injection périoculaire   Anti Facteur C du complément

  Anti C3

  AdGV PEDF (GenVec) thérapie génique intravitréenne

Nouveaux médicaments testés Forme néovasculaire

  PF-04523655 (Pfizer)   TG100801 Eye Drop (TargeGen)

Nouveaux médicaments testés forme atrophique

  Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF). Neurotech   Fenretinide. Sirion   Copaxone. Teva   Anti Facteur C5 du complément. Ophthotech   OT-551 (Antioxydant, collyre) Othera

Nouveaux médicaments testés forme atrophique

 Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF). Neurotech  Fenretinide. Sirion  Copaxone. Teva  Anti Facteur C5 du complément. Ophthotech  OT-551 (Antioxydant, collyre) Othera

À retenir DMLA Fréquente après 75 ans (12 à 15 % de la population) Précurseurs : Drusen Deux formes :

Atrophique , évolution lente Néovasculaire , baisse de vision rapide

Baisse d'AV de loin et de près, scotome central , avec métamorphopsies (forme néovasculaire) et champ visuel périphérique intact

Risque de bilatéralisation : 30% à 5 ans Traitement de la forme néovasculaire

Anti VEGFs en injections intraoculaires: Ranizibumab ( Lucentis)