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Mécanismes physiopathologiques de la thrombose (artérielle / veineuse)

Dr E de Maistre

Hémostase – CHU Dijon

Risque hémorragique

Risque thrombotique

HEMOSTASE

2 buts :- prévenir l’hémorragie- empêcher la thrombose

HEMOSTASE

3 grands acteurs:

-Paroi endothéliale- Plaquettes

-Facteurs de coagulation

Endothélium

• veine, artère, capillaire• 400 m² (���� 5000 m²) de surface • Couche monocellulaire

• Barrière sang – tissu• Réseau vasculaire stable ; très faible

renouvellement (<0,1% par an)• Mais forte activité métabolique

2

Modifications architecturales en fonction de Modifications architecturales en fonction de contraintes mcontraintes méécaniques (forces de cisaillement)caniques (forces de cisaillement)

Cellules endothéliales

TM

TM

TM

GAG (héparane-sulfate)

Thrombomoduline: TM (activation protéine C via thrombine)

Stockage (Willebrand, tPA, PAI …)

Au repos

Endothélium et hémostase

GAG

ENDOTHELIUM= régulation de l’hémostase

Molécules

ProthrombotiquesFacteur tissulaire

Récepteurs (thrombine)F Willebrand

…

Molécules

AntithrombotiquesGAG (héparane)

ThrombomodulineNO…

Activation endothéliale

- Expression mb de récepteurs, molécules d’adhésion

= recrutement de plaquettes, monocytes

- Libération de molécules en réserve (f Willebrand)

= liaison Willebrand - plaquettes

- Expression membranaire de:

- facteur tissulaire

- phospholipides dits PRO-coagulants(anioniques)

���� cascade de coagulation

3

Lésion endothéliale

- Traumatisme (plaie, chirurgie)- Maladie athéromateuse

���� Perte de la protection anticoagulante de surface

���� Exposition du sous-endothélium (fibres de collagène) au contact du sang

Lésion endothéliale ����adhésion plaquettaire

Plaquettes

- Production médullaire (mégacaryocytes)

- Forme discoïde

- Passage sanguin

- 2/3 sang ; 1/3 rate

- Durée de vie = 8-10 jours

- Phagocytose (système macrophagique)

ADHESION PLAQUETTAIRE

vWFPlaquettesAu repos Adhesion

plaquettaire

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ACTIVATION PLAQUETTAIRE

TxA2, ADP, Serotonin, Fibrinogen, Thrombospondin

Activation Libération

AGREGATION PLAQUETTAIRE

Agrégat plaquettaire

Facteurs de coagulation

• Plasma• Nomination : facteur I à XIII + PK, KHPM• Synthèse : FOIE• Zymogènes (pro-enzymes)

���� activation en cascadef. déclenchant= facteur tissulaire

(endothèlium)surfaces pro-coagulantes: plaquettes activées

���� sous contrôle (inhibiteurs de la coagulation)

Complexes de coagulation

- Facteurs de coagulation- Vitamine K (pour certains)- Calcium- Phospholipides procoagulants(plaquettes activées)

Rôle majeur de certains facteurs : - facteur VIII: anti-hémophiliques A- facteur IX: anti-hémophilique B- fibrinogène: substrat final

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Cascade de coagulation

Facteur tissulaire

Facteur Xa

THROMBINE

Fibrinogène Réseau de fibrine

PL,Ca++Va

PL, Ca++

Prothrombine (fII)

Facteur IXPL,Ca++

VIIIa

Phospholipides procoagulants(plaquettes activées)

Réseau fibrino-plaquettaire

Réseau fibrino-plaquettaireFibrinolyse

= �� �� �� �� et D-dimères

����

����

����

�� ��

����

����

�� ��

�� ��

�� ��

����

Produits de dégradation de la fibrine

= D-dimères

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Thrombose

Maladie Thrombotique

Thrombose veineuse- Thrombose (phlébite)

profonde et/ou superficielle du membre inférieur

- Thrombose du membre supérieur

- Thrombose veineuse cérébrale

- Embolie pulmonaire

Thrombose artérielle- Sd coronaire aigü

(infarctus du myocarde)- Accident ischémique

cérébral- Occlusion artérielle

(membrane inférieur, membre supérieur)

Maladie Thrombotique

Thrombose veineuse

- coagulation

= thrombine

-stase veineuse

Thrombose artérielle

- paroi vasculaire (endothélium)

= plaque d’athérome- plaquettes

Thrombose veineuse

7

Thrombose veineuse

Incidence : 1/1000

- TV membre inférieur (= « phlébite »)- profonde- superficielle

- plus rarement :TV membre supérieur. TV cérébrale. T abdominale: porte, mésentérique

Gravité par la complication: embolie pulmonaire (20 000 décès par an en France)

par séquelles post-thrombotiques

Embolie pulmonaire

Thrombose veineuse

2/3 TV/EP asymptomatiques(manifestations cliniques tardives)

���� importance de la prévention

� recherche d’une TV asymptomatique d’un membre inférieur dans les tableaux d’EP

� critère de jugement dans les études cliniques avec les nouveaux anticoagulants (phlébographie, échoDoppler)

Thrombose veineuse

���� importance du retour veineux (système valvulaire)

Rôle de la stase veineuse +++

8

Thrombose veineuse

Thrombogénèse:

Triade de Virchow: - stase sanguine- atteinte endothéliale- tr équilibre hémostatique

Difficile de déterminer le constituant initiant un thrombus veineux

En cas de TV, recherche de facteurs favorisants= prise en compte dans la durée du traitement

Thrombose veineuseFacteurs prédisposants:

– temporaires :• immobilisation, plâtre• Traumatisme, chirurgie, catheter• tabac (?)• grossesse, pilule OP

– persistants:• âge• cancer évolutif• obésité• ACTD thrombotiques (Sd post-phlébitique)• Varices+ Thrombophilie biologique

Définition d’une thrombophilie :

• Définition : présence d’une anomalie constitutionnelle (héréditaire) ou acquise de l’hémostase qui peut prédisposer à la survenue un épisode thromboembolique (veineux)

• Domaine en évolution permanente(réponse provisoire +++)

• Dg de thrombophilie fait avant les dosages lorsqu’il existe une histoire thrombotique veineuse dans la famille(arbre généalogique)

décès subit à 18 a(post-appendicect) TVP à 31a

AVK long coursTVP à 22aRécidive àl’arrêt des AVKAVK long cours

TVP/EP à 28a(post-partum)AVK long cours

TVP/EP àrépétitionAVK long cours

TVP/EP Décès subit à 17a(post appendicect)

TVP

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décès subit à 18 a(post-appendicect) TVP à 31a

AVK long coursTVP à 22aRécidive àl’arrêt des AVKAVK long cours

TVP/EP à 28a(post-partum)AVK long cours

TVP/EP àrépétitionAVK long cours

TVP/EP Décès subit à 17a(post appendicect)

TVP

Déficit en antithrombine (III)

ND

ND

Recherche de thrombophilie:Quels tests biologiques ?

Thrombophilie constitutionnelle :– déficit en antithrombine (III)– déficit en protéine C– déficit en protéine S– mutation V Leiden (résistance à la protéine C activée) – mutation II Leiden (prothrombine ↑)- hypodysfibrinogène

Thrombophilie acquise :– anticorps dits antiphospholipides– hyperhomocystéinémie– thrombocytémie essentielle (hyperplaquettose)

Cascade de coagulation

• Elément-clé: génération et libération de thrombine (facteur II activé)

• Sous le contrôle d’inhibiteurs

- antithrombine: inhibiteur direct

- protéine C / protéine S : activation par la thrombine (auto-contrôle)

Déficit en inhibiteur(antithrombine, protéine C et protéine S)

Facteur tissulaire

Facteur Xa

THROMBINE

Fibrinogène Réseau de fibrine

PL,Ca++Va

PL, Ca++

Prothrombine

PC ���� PC(a)Facteur IXPL,Ca++

VIIIaAntithrombine

PCa / PS

--

-+

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« mutations » II et V leiden(polymorphisme)

Facteur tissulaire

Facteur Xa

THROMBINE

Fibrinogène Fibrine

PL,Ca++Va

PL, Ca++

Prothrombine

Facteur IXPL,Ca++

VIIIa

Polymorphisme 20210 gène de la prothrombine

Polymorphisme 1691 gène du

facteur V

Recherche de thrombophilie:Prévalence

populationgénérale

thromboseveineuse

odd -ratio (*)

déficit antithrombine 1/4000 2 % 10

déficit protéine C 1/300 4 % 6

déficit protéine S ? 4 % 5

résistance protéine Cactivée (mutation V leiden)

5 % 20 % 4

mutation 20210prothrombine

2 % 6 % 2

* : estimation

THROMBOSE

AGE

V LeidenPilule OP

GrossesseTHS

Thrombose veineuse: origine multifactorielle Recherche de thrombophilie:caractère multifactoriel (génétique)

Paris HEGP (Aiach 1995)

% ATCD thrombotiques

Absence V Leiden Présence V Leiden

Déficit enantithrombine

54 % 92 %Déficit enprotéine C

31 % 78 %

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Thrombose artérielle

AthérothromboseEpidémiologie

• 1ère cause de décès pays industrialisés

• maladie multifocale et récidivante - accident vasculaire cérébral (AVC)- syndrome coronaire aigü (SCA): infarctus du myocarde- artériopathie des membres inférieurs

Origine plurifactorielle

- facteurs de risque vasculaire

- conditions rhéologiques

- autres mécanismes évoqués (inflammatoires, infectieux, immunologiques, génétiques …)

Athérothrombose Facteurs de risque athéromateux:

– terrain familial– alcool– diabète– HTA– obésité– tabagisme– sédentarité– Hyperlipidémie– Pilule OP– …

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Rhéologie: modalité de l’écoulement sanguin

• Résistance à l’écoulement du sang dans les vaisseaux (contraintes de cisaillement):- faible dans les gros vaisseaux- élevée dans les artérioles et les capillaires

• Intervention- anatomie: bifurcation, courbure- hématocrite (globules rouges), protéines plasmatiques- déformabilité des cellules sanguines (petits vaisseaux)

Athérosclérose

• Athera: « bouillie »

Scleros: dur, fibreux

• Virchow (1856): « les lésions d’athérosclérose pourraient être liées à une inflammation et à une réponse fibro-proliférative de la paroi artérielle »

• Remaniement des artères de gros et moyen calibre (crosse de l’aorte, bifurcation)

• Développement chronique (début dès l’enfance)

Athérothrombose :

• Plaque d’Athérome (athérosclérose)• Thrombose= complication de la plaque d’athérome

• Altération de la plaque d’athérome

• Rôle des plaquettes ++++ et thrombine���� traitement en 1er lieu: antiplaquettaires

Structure normale de l’artère

- intima (endothélium)

- média (collagène, cellules musculaires lisses)

- adventice (tissu conjonctif)

Propriétés anti-thrombotiques

et relaxantes (vasoD) au repos

Modifications avec l’âge: dysfonction endothéliale, épaississement de l’intima, phénotype secrétoire (et non contractile) des cellules musculaires lisses

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Lésions d’athéroscléroseMaladie de l’ intima au départ

1/ lésions initiales: stries lipidiquesDès l’enfanceModification de la perméabilité endothélialeColonisation de l’espace sous-endothélial par des monocytes

chargés en lipidesLésions réversibles à ce stade

Origine :- mécanique : zones de turbulence- biochimique : facteurs de risque vasculaire (cholestérol,

diabète, HTA)- infectieuse ? (chlamydia, CMV)

Plusieurs étapes vers la plaque d’athérosclérose

- Accumulation de cholestérol LDL (transfert passif)

- Oxydation LDL- Recrutement des monocytes : diapédèse- Captation des LDL oxydés par les récepteurs

éboueurs= transformation monocytes en cellules spumeuses (scavenger)

Monocytes / macrophages

• Réactions immunitaires: phagocytose, élimination des bactéries, déchets, cellules âgées …

• Monocytes: sang

DDV: 2-3j

• Macrophages: tissus

DDV: plusieurs mois

Recrutement par diapédèse- Capture GB par l’endothélium activé: sélectines

- Rolling avec adhésion transitoire : sélectines

- Ralentissement puis adhérence fermesurexpression de molécules d’adhérence: ICAM1 (intercellular), VCAM1 (vascular cell)

- Migration trans-endothéliale des GB

From Gawaz M, Langer H, May A

JCI 2005,115:3378-84

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Lésions d’athérosclérose

2/ Plaque d’athérosclérose simple- nécrose de cellules spumeuses (macrophages+LDL)

= cœur lipidique (riche en cholestérol, phospholipides)- migration des cellules musculaires lisses (CML)

depuis la média, vers la plaque- synthèse de protéines conjonctives par CML

(collagène, élastine)���� cicatrisation: chape fibreuse

- saillie dans lumière - enfoncement dans la média

La plaque d’athérome

� épaississement focal au niveau de l'intima

�� zone centrale: athzone centrale: athééromerome

−− lipides, macrophageslipides, macrophages

�� zone pzone péériphriphéérique: rique: calotte fibreusecalotte fibreuse

−− CML, collagCML, collagèènene

�� endothendothéélium intact mais lium intact mais fragilefragile

� morphologie variable

�� plaque dure / plaque molleplaque dure / plaque molle

Cytokines pro-inflammatoires: IL1, IL6, TNFαααα, IFNγγγγ …(monocytes/macrophages)

Facteur tissulaire

Apoptose(mort cellulaire)

MMP

métalloprotéasesMolécules d’adhérence

(ICAM, VCAM)

Chemokines

(chimiotactisme)

Erosion / rupture

Recrutement monocytes, lymphocytes

ThromboseDéveloppement de la lésion athéroscléreuse

Lésions d’athérosclérose

3/ Erosion, rupture de la plaqueContact entre sang et centre lipidique= séquence «ulcération-thrombose-incorporation»

agrégation plaquettaire, thrombuspuis réparation ( ↑ volume plaque = sténose) ���� risque d’occlusion artérielle aiguë���� risque d’embol, de thrombose

= hémorragie intraplaque (���� brutale du volume)���� risque de dissection

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Conséquences thrombogènes

jobin 148 149

Facteurs de vulnérabilité(d’après F Jobin)

- peu de thrombine formée- AAP inhibe l’activation plaquettaire collagène dépendante

- thrombine (FIIa) formée +++- AAP n’inhibe pas l’activation plaquettaire IIa dépendante

Fissure cicatrisée

Augmentation de la plaque

Thrombusmural

Risqued’embolisation

Thrombusocclusif

Ischémie

Evolution de la rupture de la plaque dEvolution de la rupture de la plaque d’’athathééromerome

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Marqueurs de l’inflammation

RR d’IDM hommes asymptomatiques

Ridker N Engl J Med 2000, 342:836

FibrinogènesICAM1IL 6

0 1 2 4 6

CRPCRP + chol LDL

Origine de l’ INFLAMMATION ??

Infection, inflammation et athérothrombose

Rôle infectieux ??

Travaux avec Chlamydia Pneumoniae, Helicobacter Pylori

En cause, le germe lui-même ?

la réaction immune, la réaction inflammatoire

Traitements antithrombotiques

• Anti-agrégants plaquettaires– Aspirine

– Plavix®

– Anti-IIb/IIIa (ReoPro®)

• Anticoagulants– Héparines

– AVK

• Fibrinolytiques

Maladie Thrombotique

Thrombose veineuse

- coagulation

= thrombine

-stase veineuse

Thrombose artérielle

- paroi vasculaire (endothélium)

= plaque d’athérome- plaquettes

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Maladie Thrombotique

Thrombose veineuse- coagulation

= thrombine

-stase veineuse

Traitement :

ttt anticoagulant

+ contention élastique

Thrombose artérielle- paroi vasculaire

= plaque d’athérome

- plaquettes

Traitement :

ttt anti-agrégant plaquettaire

+ mesures hygiénodiététiques

TXA2

thrombine ADPcollagène

TXA2ADP

Récepteurs plaquettaires

Récepteurs

Signalisation plaquettaire

(mobilisation Ca++, synthèse Pgl)

� aspirine et AINS

TXA2

thrombine ADPcollagène

TXA2ADP

�1

Cible des antiplaquettaires

Signalisation plaquettaire

(mobilisation Ca++, synthèse Pgl)

� Thiénopyridines : Plavix, Efient

TXA2

thrombine ADPcollagène

TXA2ADP

�2

Cible des antiplaquettaires

Signalisation plaquettaire

(mobilisation Ca++, synthèse Pgl)

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Antiplaquettaires (aspirine, Plavix®)

- pathologie cardiovasculaire (pas de place dans la thrombose veineuse)- blocage d’une voie d’activation plaquettaire- per os- aspirine en premier lieu (ttt Plavix: coûteux)parfois en association (angioplastie + stent)- posologie validée par des études (pas d’adaptation au poids, tableau clinique)- effet prolongé (DDV plaquettes = 8-10 jours)- absence de surveillance biologique

Traitement anticoagulant: héparinesLésion tissulaire

(libération de facteur tissulaire)

Facteur X(a)

Facteur II

Libération de thrombine (IIa)Réseau de

fibrine

Héparine non fractionnée

Héparine de bas poids moléculaire

Anticoagulants: héparines

• Héparine:- non fractionnée (HNF) IV et SC: Calciparine®

- bas poids moléculaire (HBPM) SC: Lovenox® Arixtra ®

- origine animale (porc) ou de synthèse (Arixtra®)

- en curatif (phase aiguë) et en préventif

- pathologie veineuse et artérielle

- surveillance biologique: - activité anticoagulante: HNF +++

- plaquettes (thrombopénie induite par l’héparine = thrombose)

Traitement anticoagulant: Antivitamine K (AVK)

Lésion tissulaire (libération de facteur tissulaire)

Facteur X(a)

Facteur II

Libération de thrombine (IIa)Réseau de

fibrine

AVK

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Traitement anticoagulant: antivitamine K (AVK)

• Antivitamine K (AVK ):ex: Sintrom®, Préviscan®, Coumadine®

- en pathologie veineuse (et prothèse valvulaire cardiaque)

- blocage du cycle régénération de vit K réduite- per os

- suivi biologique +++ : INR (dérivé du TQ)fenêtre thérapeutique étroite

- antidote: vitamine K, PPSB (concentrés en facteurs vit K dépendants)

- A ré-évaluer tous les ans (sauf si valves cardiaques)

Prévention athérothrombose

Contrôle des fdr athéromateux:

sédentarité, tabagisme, obésité, diabète, dyslipidémie …

Traitement médicamenteux:

En prévention secondaire (après un épisode )

Exceptionnellement en prévention primaire

= antiplaquettaire, statines, anti-chol, anti-HTA

Prévention de thrombose veineuse

Prise en compte de:- situations à risque (chirurgie, plâtre mb <, alitement

prolongé, grossesse)- patients à risque (ATCD personnel ou familial,

thrombophilie, obésité ..)

Et discussion de mesures préventives:- contention élastique- héparine (faible dose)

Maladie thrombotique

Thrombose artérielle ≠ Thrombose veineuse

- mécanisme physiopathologique- facteurs déclenchants- conséquences cliniques- traitement