Thrombose veineuse et cancer :

facteurs prédictifs

Docteur Lionel Védrine

Hôpital du Val-de-Grâce

Paris

Le cancer, facteur prédictif de thrombose

veineuse

1865: syndrome de Trousseau

“Dans certains cas, quand l’absence de tumeur visible me faisait hésiter quant à la nature de la maladie gastrique, mes doutes étaient levés par l’observation d’un phlegmasia alba dolens sur une des jambes du patient.”

Trousseau Armand (1865) Phlegmasia alba dolens. Clinique Medicale de l'Hotel-Dieu de Paris

3(94): 654–712

1801 - 1867

Le cancer, facteur prédictif de thrombose

veineuse

1821 - 1902

Rudolph Virchow

Facteurs de risque de MVTE O.R.

Chirurgie récente avec hospitalisation 21.72

Traumatisme 12.69

Hospitalisation sans chirurgie 7.98

Cancer traité par chimiothérapie 6.53

ATCD de cardiopathie ou PM 5.55

ATCD de thrombose veineuse 4.32

Cancer 4.05

Déficit neurologique 3.04

Heit JA et al. Thromb Haemost. 2001;86:452-463

Rétrospectif, 9000 patients, sur 25 ans

Le cancer, facteur de risque indépendant de

thrombose veineuse

Facteurs de risque de thrombose veineuse :

certains cancers en particulier

• Sites « historiques » des études autopsiques:

Pancréas+++ Poumon+++ Estomac+++

Étude plus récente sur 1.2 million de patients hospitalisés pour

cancer

– Les plus fréquents:

» Poumon: 21%

» Colorectal: 18%

» Prostate: 17%

– Plus rares, mais plus thrombogènes:

» Pancréas: 1.2%

» Ovaire: 1.2%

» Tumeurs cérébrales: 1.2%

• Adénocarcinomes (>épidermoïdes)

• Stades IV (atteintes viscérales, compressions ganglionnaires)

Levitan et al. Medicine (Baltimore) 1999

Kakkar AK, et al. Thromb Haemost 2001; 86 (suppl 1): OC1732

Pas de

cancer

N=16,954

Cancer

N=6124 P

EVTE post-op 0.61% 1.26% <0.0001

EP non fatale 0.27% 0.54% <0.0003

EP autopsique 0.11% 0.41% <0.0001

Décès 0.71% 3.14% <0.0001

Facteurs de risque de thrombose veineuse : la chirurgie carcinologique

• Registre @RISTOS de la chirurgie carcinologique WEB Evaluation de l’incidence à 30 jours d’un EVTE

2373 patients

Type de chirurgie

• 52% : générale

• 29%: urologique

• 19%: gynécologique

82% de prophylaxie en période hospitalière

31% de prophylaxie au retour à domicile

• 2.1% d’EVTE à expression clinique

• La majorité survenait à domicile

• Principale cause de décès postopératoire dans les 30 jours

Agnelli, abstract OC191, ISTH 2003

Facteurs de risque de thrombose veineuse :

la chirurgie carcinologique

Facteurs de risque de thrombose veineuse :

les cytotoxiques conventionnels

Blom et al. 2004

Etude observationnelle multicentrique

Risque d’EVTE à l’initiation d’une chimiothérapie: x3

=facteur de risque indépendant

NSABP B14 et B20

Traitements adjuvants du cancer du sein RH+

Incidence = 0.2% (placebo), 0.9% (TAM), 4.2% (CT + TAM)

N+ ménopausées: 10% de thromboses

Survenue uniquement durant traitement, pas le suivi

Blom JW et al. J Thromb Haemost 2006

EVTE- pts sous CT EVTE – tous patients TVP-tous pts EP-tous pts

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

6.0

6.5

7.0

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Tau

x d

’év

ènem

ents

(%

)

P<0.0001

Khorana, Cancer. 2007.

Facteurs de risque de thrombose veineuse : les cytotoxiques conventionnels

> 100.000 patients

• Cisplatine (8,4 à 19% des

TGNS)

• Bléomycine

• L-asparaginase (4,2% des

LAL)

• Alcaloïdes de la pervenche

Facteurs de risque de thrombose veineuse : les cytotoxiques conventionnels

• Tamoxifène 0,9 à 2,4%

• Anti-aromatases 1 à 1,3%

Facteurs de risque de thrombose veineuse : les hormonothérapies

• Estrogènes de synthèse

(diéthylstilbestrol, estramustine) 30%!!!

Facteurs de risque de thrombose veineuse : les anti-angiogéniques

• Bevacizumab (19,4%)

• Thalidomide (5 à 28%)

Domaine extracellulaire

Membrane cellulaire

Domaine intracellulaire

Iressa

Tarceva

Tyverb

HER1 HER2 VEGF-R IGF-R KIT/PDGF-R

Erbitux

Vectibix Herceptin

Tyverb Sutent

Nexavar

(1 à 3%)

Glivec

Sutent

MABs

NIBs

Facteurs de risque de thrombose veineuse : les anticorps monoclonaux et les TKI

Facteurs de risque de thrombose veineuse : la radiothérapie

• Irradiation pelvienne

(col de l’utérus,

vessie, prostate,

rectum) 6,8 à 7,5%

• Irradiation

médiastinale

• Irradiation mammaire

avec CMI

• Cathéters centraux – Thromboses symptomatiques : 4 à 14%

– Favorisées par : • Dysfonction endothéliale (chimiothérapie, RT…)

• Malposition du cathéter

• Tumeurs médiastinales

• Antécédents de thrombose sur cathéter

• Facteurs de croissance hématopoïétiques (EPO+++) 1 à 22%

• Corticoïdes?

Facteurs de risque de thrombose veineuse : les soins de support

• Co-morbidités RR x2 en cas de co-morbidités multiples (Alcalay

2006)

• Antécédents de MTEV RR x2 en cas d’antécédent de MTEV (Kröger 2006)

• Antécédents familiaux de MTEV Facteur V Leiden : RR x6 (Mandala 2004)

Mutation prothrombine : RR x4 (Blom 2004)

Facteurs de risque de thrombose veineuse : le patient !

Facteurs de risque de thrombose veineuse Evaluation du risque global par Khorana

• Etude prospective de patients ambulatoires

• Initiation d’une chimiothérapie

• Suivi : 1 à 4 cycles

• 3196 patients sur 115 centres (USA)

• 2002-2004

• EVTE symptomatiques

Khorana, Cancer, 2005

Caractéristiques No. (%)

Tous patients 3,196

Age > 65 1,243 (39)

Femme 2,136 (67)

Stade IV 1,150 (37)

PS 0-1 2,912 (91)

Plaquettes pré-CT >

350,000/mm3 691 (22)

Khorana, Cancer, 2005

Facteurs de risque de thrombose veineuse Evaluation du risque global par Khorana

Site of Cancer No. (%)

Sein 1,137 (36)

Poumon 612 (19)

Colon 353 (11)

Ovaire 225 (7)

Gastrointestinal 91 (3)

LMNH 287 (9)

MH 53 (2)

Autres 438 (14)

Khorana, Cancer, 2005

Facteurs de risque de thrombose veineuse Evaluation du risque global par Khorana

EVTE / 2.4 mois EVTE/mois EVTE /cycle Taux cumulé

(95% CI)

1.93% 0.8% 0.7% 2.2% (1.7-2.8)

0

0.5%

1.0%

1.5%

2.0%

2.5%

3.0%

Baseline Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3

Tau

x d

’EV

TE

(%

) Facteurs de risque de thrombose veineuse

Evaluation du risque global par Khorana

Caractéristiques patient Score

Site du cancer

•Très haut risque (estomac, pancréas)

•Haut risque (poumon, lymphome, gynécologique,

vessie, testicule)

2

1

Taux de plaquettes > 350,000/mm3 1

Hb < 10g/dL ou EPO 1

Leucocytes > 11,000/mm3 1

BMI > 35 1

Score prédictif de Khorana

Score total (de 0 à 6) Catégorie de risque Risque de thrombose

0 Faible 0.3%

1-2 Intermédiaire 2.0%

> 3 Élevé 6.7%

Risque 0 1 2 3 4

N 1,352 974 476 160 33

EVTE(%) /2.4 mois 0.8 1.8 2.7 6.3 13.2

Inci

den

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es E

VT

E s

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2.4

mo

is

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

18%

0 1 2 3 4

Incidence observée

Incidence estimée

95 % IC

Score prédictif de Khorana : validation prospective

Risque faible(0) intermédiaire (1-2) haut (>3)

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

Tau

x d

’ E

VT

E s

ur

2.5

mo

is (

%)

n=734 n=1627 n=340

0.8%

1.8%

7.1%

Cohorte d’étude

0.3%

2.0%

6.7%

Cohorte de validation

n=374 n=842 n=149

Khorana, Blood 2008

Score prédictif de Khorana : validation prospective

Ay C et al. Blood 2010

Étude CATS :

Score de Khorana

+D-Dimères

+P-sélectine

819 patients

7,4% de MTEV

Facteurs de risque de thrombose veineuse

L’étude CATS, un score prédictif amélioré ?

Facteurs prédictifs de thrombose veineuse : vers de nouveaux biomarqueurs

MPs

Brick, Nejm, 2003

Merci

Docteur Lionel Védrine

Hôpital du Val-de-Grâce

Paris