Problème irrésolu dans prise en charge des TEV :

l’insuffisance rénale du sujet âgé

Bruno TRIBOUT

Médecine Vasculaire

CHU AMIENS

Filtration glomérulaire et vieillissement

Evolution de la FG selon âgejusqu’à 30 ans stabilité30 ↔ 50 ans 4 ml/mn par décennie50 ↔ 75 ans 10 ml/mn par décennie> 75 ans décroissance lente

Evolution discordante [créatinine]p vs FG

Formule de Cockroft = (140 – âge) x poids x 0,85 si ♀

0,814 x Creatinine µmol/l

Facteurs de risque d’insuffisance rénale chroniqueDiabète NIDHypertension artérielle

Mulder WJ Eur J Int Med 2001;12:86-97

Registre ESCORTE : fracture de hanche

France : Registre prospectif

Inclusion 10-11/2002 – suivi : 6 mois

N= 6860

Médiane âge : 82 ans

FG 30 ml/min : 16%

Rosencher N J Thromb Haemost 2005;3:2006-2014

FG et risque IDM : Rotterdam study

Cohorte prospective : N= 4484 - âge ≥ 55 ans

Âge moyen = 70 9 ans ♀ 64%

FG moyenne : 62 15 ml/mn

IR modérée [60 à 90 ml/mn] : 52%

Prévalence insuffisance rénale FG moyenne

1er quartile 43 ml/mn

2ème quartile 57 ml/mn

3ème quartile 66 ml/mn

4ème quartile 80 ml/mn

Brugts JJ Arch Intern Med 2005;165:2659-2665

Pharmacocinétique : Enoxaparine et IRC (1)Enoxaparine 40 mg/j pendant 4 jours

N= 48 4 groupes FG :

> 80ml/mn ; 80 – 50 ml/mn ; 50 – 30 ml/mn ; < 30 ml/mn

FG > 80 ml/mn versus FG < 30 ml/mn

Clearance 39% p= 0,0001

AUC(0-24h) ↑ 65% p= 0,0001

T½ 7h 16h ↑ 29%

Activité anti-Xa H0 : 0,04 0,14 UI/ml

H4 : 0,41 0,56 UI/ml

Exposition accrue Enoxaparine en cas d’insuffisance rénale sévère

Sanderink GJ Thromb Res 2002;105:225-231

Pharmacocinétique : Enoxaparine et IRC (2)

Enoxaparine 1 mg/kg/12h pour 3 doses : activité anti-Xa à H4

N= 18

FG > 30 ml/mn versus FG ≤ 30 ml/mn

Activité anti-Xa 0,91 UI/ml p < 0,05 1,34 UI/ml

Corrélation FG activité anti-Xa

Ajustement dose si FG ≤ 30 ml/mn

Chow SL J Clin Pharmacol 2003;43:586-590

Pharmacocinétique : Enoxaparine et IRC (3)

Enoxaparine 1,5 mg/kg 1x/jour 1 mg/kg 2x/jour

activité anti-Xa à H4 J2 à J3

N= 233

Activité anti-Xa FG > 50 ml/mn versus FG ≤ 30 ml/mn

n= 38 n= 141,1 UI/ml [1 – 1,2] 1,5 mg/kg 1x/j 1,2 UI/ml [0,9 – 1,4]

n = 68 n= 221,1 UI/ml [1 – 1,4] 1 mg/kg 2x/j 1,3 UI/ml [1,15 – 1,4]

Corrélation FG activité anti-Xa

de 10 ml/mn ↑ de 0,03 UI/ml

Risque accumulation 2 injections / j versus 1 injection / jBazinet A Thromb Res in press

Registre d’utilisation HBPM

Toulouse 03/99 registre prospectif

334 patients 72 ± 16 ans

Enoxaparine 61%

Hémorragies FG < 20 ml/mn : RR= 2,8 [1,0 – 7,8]

Hémorragies FG de 10 ml/mn : RR= 1,34 [1,12 – 1,65]

Cestac P Drug Saf 2003;26:197-207

Syndromes coronaires aigus sans ↑ segment STEnoxaparine et Insuffisance rénale (1)

Essais TIMI 11B et ESSENCE Analyse a posteriori

Exclusion si FG < 30 ml/mn ou [créatinine]p 20 mg/l

Inclusion de patients avec IRC : 143/7081 2%

FG moyenne = 25 ml/mn [8 – 30]

Critères d’évaluation

Décès, IDM, revascularisation urgente à 43 j

Hémmorragies majeures

Spinler SA Am Heart J 2003;146:33-41

Syndromes coronaires aigus sans ↑ segment STEnoxaparine et Insuffisance rénale (2)

Essais TIMI 11B et ESSENCE Analyse a posteriori

Hémorragies majeures Enoxaparine HNFpopulation globale 1,3% 1,1%FG > 30 ml/mn 1,2% 1,0%FG ≤ 30 ml/mn 7,5% 5/67 5,8% 4/69

FG ≤ 30 ml/mn FG > 30 ml/mnHémorragies majeures 6,6 % p< 0,0001 1,1%

Insuffisance rénale Risque hémorragique accru pour HBPM et HNF

Spinler SA Am Heart J 2003;146:33-41

Syndromes coronaires aigus sans ↑ segment STEnoxaparine et insuffisance rénale : Adaptation

(1)Patients typiquement exclus des essais TIMI 11B et ESSENCE

pour FG < 30 ml/mn ou [créatinine]p 20 mg/l

111 patients âge : 66 ± 2 ans

Protocole d’administration énoxaparine si FG ≤ 60 ml/mn

Réduction empirique dose initiale

+ Ajustement activité anti-Xa après 3ème injection

But : 0,5 ↔ 1 UI/ml

Collet JP Int J Cardiol 2001;80:81-82

Syndromes coronaires aigus sans ↑ segment STEnoxaparine et insuffisance rénale : Adaptation

(2)FG (Cockroft) Nb Dose Enoxaparine Activité anti-Xa

< 30 ml/mn 28 0,64 mg/kg/12h 0,95 ± 0,07 UI/ml

30 ↔ 60 ml/mn 28 0,84 mg/kg/12h 0,95 ± 0,05 UI/ml

> 60 ml/mn 55 1 mg/kg/12h 1,01 ± 0,05 UI/ml

Collet JP Int J Cardiol 2001;80:81-82

Mortalité 30j ↑ Activité anti-Xa : < 0,5 UI/ml versus 0,5 ↔ 1 UI/ml

Risque x 3 p = 0,004

Hémorragies majeures Activité anti-Xa

Montalescot Circulation 2004;110:392-398

Tinzaparine curative chez sujet âgé (1)Charles Foix Paris 09/99 08/00

Caractéristiques des 200 patients 44 ♂ 156 ♀

âge > 70 ans 85 ± 7 ans [70 – 102]

FG > 20 ml/mn 51 ± 23 ml/mn [20 – 161]

Indications AC/FA ou TEV

Protocole

Dose Tinzaparine 175 UI/kg 1x/j

Durée : 19 ± 10 j [1 – 30] durée > 10j : 72 %

Erreurs de dose absence de pesée récente

dose > 190 UI/kg/j 7%

dose < 160 UI/kg/j 16,5%

Pautas E Drug Saf 2002;25:725-733

Tinzaparine curative chez sujet âgé (2)Charles Foix Paris 09/99 08/00

Décès 6/200 3%

1 lié au traitement anticoagulant

Hémorragies majeures 3/200 1,5%

1 fatale

2 interactions avec antithrombotiques

tinzaparine/warfarine + fluconazole

tinzaparine/warfarine + aspirine

Thrombopénie induite par HBPM 2/200 1%

Activité anti-Xa hebdomadaire : aucune corrélation avec FG

5ème heure 0,8 ± 0,3 UI/ml

modification de dose si aXa 1,4 UI/ml 26/200 13%

Pautas E Drug Saf 2002;25:725-733

Méta-analyse HBPM et IR sévère : risque hémorragique

12 études N= 4971 patientsHémorragies majeuresEnoxaparine curative

FG 30 ml/mn versus FG > 30 ml/mn

5% OR= 2,25 [1,2 – 4,3] 2,4%Dose curative standard Enoxaparine

8,3% OR= 3,9 [1,8 – 8,4] 2,4%activité anti-Xa : (4h après injection)

Dose curative ajustée empiriquement Enoxaparine0,9% NS 1,9%

activité anti-Xa : constante (4h après injection) Lim W Ann Intern Med 2006;144:673-684

Matisse TVP-EP : efficacité et tolérance selon la fonction rénale du patient

Clairance < 50 ml/mn Clairance > 50 ml/mn

Fondaparinux Héparines Fondaparinux Héparines

TVP et EP 19/353 17/356 63/1803 80/1815

n/N 5,4% 4,8 % 3,5 % 4,4 %

Hémorragies majeures

10/352 10/353 16/1795 15/1802

n/N 2,8 % 2,8 % 0,9 % 0,8 %

The Matisse investigators, N Engl J Med 2003 - Büller, Ann Intern Med 2004

Approches HBPM et Insuffisance rénale

Remplacer HBPM par HNF

risque hémorragique accru si IRC pour HNF et HBPM

Réduire dose initiale HBPM

(seule solution pour protocole à 1 injection/j)

modèle de Collet pour syndromes coronaires aigus

intervalle thérapeutique Axa 3ème dose :

mortalité ↑ si < 0,5 UI aXa/ml

risque hémorragique stable si 0,5 ↔ 1 UI aXa/ml

Espacer les doses HBPM (1 injection/j au lieu 2 injections/j)

Monitoring activité anti-Xa au pic d’activité : 3 à 5h après injection

pour viser valeurs moyennes des essais excluant les patients avec IRC

HBPM non interchangeables

Monitoring activité anti-Xa : obtention de valeurs proches des essais

HBPM curatives : 2 administrations de 80-100 UI/kg/jourDaltéparine Fragmine® 0,6 ± 0,25 UI/mlNadroparine Fraxiparine® 1,0 ± 0,2 UI/mlEnoxaparine Lovenox ® 1,2 ± 0,2 UI/ml

HBPM curatives : 1 administration de 175-200 UI/kg/jourNadroparine Fraxodi® 1,3 ± 0,15 UI/mlTinzaparine Innohep® 0,9 ± 0,15 UI/ml

Boneu B STV 2003;15:131-134