Physiopathologie de lInsuffisance Rénale DCEM1 07/03/06.
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Physiopathologie de
l’Insuffisance Rénale
DCEM107/03/06
Insuffisance Rénale• Syndrome qui exprime l’adaptation de l’organisme à la suppression plus ou moins totale du fonctionnement rénal
• Insuffisance rénale aiguë si l’agression rénale est :– Brutale,
– Quelques heures
• Insuffisance rénale chronique si l’agression rénale est :– Progressive
– Mois, années
Sécrétion d’hormonesEPO, Calcitriol, Rénine-Angiotensine
Rôles essentiels• Sous l’influence d’hormones:
• ADH, aldostérone, Facteur atrial natriurétique , PTH, calcitriol
• régulation des équilibres par adaptation de l’excrétion aux
besoins:
– Hydrique et Électrolytique pression artérielle (NaCl)
– Minéral (Calcium/Phosphore)
– Acido-basique (H+/HCO3-)
• Formation d’hormones:
– Calcitriol
– Rénine/angiotensine
– Erythropoïétine
• Fonctions métaboliques:
– Formation d’ammoniaque à partir de la glutamine
– Néoglucogenèse
– Inactivation des hormones
Rein et équilibre hydrominéral
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Insuffisance rénale aiguë
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IRA obstructive: mécanisme de la diminution du DFG
• = Augmentation de la pression hydrostatique
intra tubulaire
• normalement il existe un gradient de pression
hydrostatique à travers le capillaire
glomérulaire
• pression hydrostatique (πH) capillaire (45
mmHg) > πH capsule de Bowman (10 mmHg)
• en cas d'obstruction, πH Bowman augmente et
vient annuler πH capillaire.
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IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
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IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
2-microscopie
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IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
2-microscopie
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IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés
de l’endothélium: endothéline et NO
Conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux
libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose
Conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:
•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
HYPOXIE
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés
de l’endothélium: endothéline et NO
• Les conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux
libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose
• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:
•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
HYPOXIE
Médiateurs de la vasoconstriction
Système rénine-angiotensine? • Angiotensine induit:
– une constriction des artérioles afférentes et efférentes du glomérule
– une libération locale de prostaglandine vasodilatatrice agissant sur l'artériole afférente
– la persistance de la constriction de l'artériole efférente empêchant la chute de la filtration glomérulaire malgré la diminution du flux sanguin rénal.
• Un déséquilibre entre angiotensine et prostaglandine a donc été incriminé pour expliquer le maintien de la vasoconstriction de certaines IRA expérimentales
• il est actuellement impossible d'affirmer le rôle de l'angiotensine II dans la pathogénie de l'IRA humaine.
Médiateurs de la vasoconstriction Prostaglandines
• Participent au maintien de l'autorégulation de la filtration glomérulaire et du flux sanguin rénal
• Modulation de l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II, de la vasopressine et des catécholamines
• PGE2, vasodilatatrice, ne semble pas intervenir chez l'homme
• Thromboxane TXA2 oui
– puissant constricteur de l'artériole afférente glomérulaire
– synthèse stimulée par les radicaux libres
Médiateurs de la vasoconstriction Facteurs vaso-
actifs dérivés de l'endothélium
• L’altération de la cellule endothéliale est un facteur important dans la perte de l'autorégulation locale induite par l'ischémie.
• L'endothélium des vaisseaux rénaux synthétise des facteurs:
– Vasoconstricteurs: endothéline (ET-1) constriction pré et post-glomérulaire
• contraction des cellules mésangiales qui réduit le Kf.
– Vasodilatateur: monoxyde d'azote (NO)
• dans la médullaire
• régule le flux sanguin médullaire et participe au contrôle de l'hémodynamique glomérulaire.
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés
de l’endothélium: endothéline et NO
• Les conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux
libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose
• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:
•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
HYPOXIE
Vasoconstriction intrarénale
• Diminution du coefficient d'ultrafiltration (Kf):
– surface de filtration du glomérule x perméabilité hydraulique de
la paroi capillaire.
– Cette surface de filtration est régulée par les cellules
mésangiales glomérulaires qui contiennent des myofilaments
contractiles.
– Les produits vasoconstricteurs comme l'angiotensine II entraînent
une contraction des cellules mésangiales, diminuant le Kf.
Vasoconstriction intrarénale
• Diminution du flux sanguin rénal : – de 25 à 50 %: joue un rôle essentiel à la phase
initiale. augmentation de la résistance vasculaire.
– topographie hétérogène :• cortex pâle, médullaire hypertrophique, congestionnée
– les capillaires sont obstrués par des hématies, des plaquettes et des leucocytes, du fait de:• la vasoconstriction prédominante dans cette région
• du fait d'une réaction inflammatoire engendrée par l'ischémie
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés
de l’endothélium: endothéline et NO
• Les conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux
libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose
• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:
•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
HYPOXIE
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• ATP :
– l'ATP du cortex rénal diminue par hydrolyse de 60 à 90%, quelques minutes après l'ischémie
– inhibition des transports actifs (Na/K ATPase et Ca2 ATPase),
– modifications du potentiel de membrane et du volume cellulaire :
• la cellule gonfle,
• le contenu cellulaire en Na+, Cl- et Ca2+ augmente,
• le K+ sort de la cellule
• Adénosine :
– produit de l'hydrolyse de l’ATP
– augmente les résistances vasculaires,diminue le Kf glomérulaire
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Calcium :
– la déplétion anoxique en ATP entraîne une augmentation de la concentration du calcium intracellulaire
– responsable d'une activation de diverses protéases et des phospholipases altérant la perméabilité membranaire
– cette accumulation est à l'origine de lésions cellulaires intéressant:
• le cytoplasme,
• la chromatine,
• les mitochondries
• réseau du cytosquelette.
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Acidose :
– l'accumulation de protons dans les tissus ischémiques
entraîne une acidose :
• modérée, peut avoir un effet protecteur :
– effet stabilisateur de membrane,
– maintien de la composition électrolytique intracellulaire
– diminution de l'activité des phospholipases
– Inversement, la correction rapide du pH
intracellulaire qui suit la restauration de l'apport
d'oxygène (reperfusion) contribue aux lésions
cellulaires de cette reperfusion.
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Radicaux libres :
– produits lors de la reperfusion d'un organe ischémique
– Origine: intracellulaire (voie de la xanthine oydase) ou extracellulaire (polynucléaires neutrophiles).
– Principales formes actives de l'oxygène: anion superoxyde (O2), le peroxyde d'hydrogène (H202), et le radical hydroxyle (OH-).
– Effets:
• peroxydation des phopholipides de la membrane plasmique dont la perméabilité augmente,
• perturbations des systèmes de transport membranaire
• lésions des organelles subcellulaires
• favorisent la synthèse de thromboxane vasoconstricteur
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Altérations du cytosquelette :
– L'ischémie altère ce cytosquelette:
• redistribution des Na et K-ATPase basolatérales qui
viennent en situation apicale: anomalies dans le
transport du sodium.
• Les intégrines, qui sont des protéines transmembranaires
assurant l'adhésion des cellules aux membranes basales,
sont altérées par l'ischémie: détachement des cellules
épithéliales
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Rôle des neutrophiles :
– source de radicaux libres
– peuvent créer des lésions de l'endothélium
directement ou par la production de cytokines.
• Apoptose :
– observée dans certains protocoles expérimentaux
de reperfusion après hypoxie :
– Ces données introduisent le concept que le
travail des cellules en éyat d'hypoxie active
certains gènes régulant l'apoptose.
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés
de l’endothélium: endothéline et NO
• Les conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux
libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose
• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:
•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
HYPOXIE
Dysfonctionnement tubulaire
• Desquamation cellulaire:
– débris dans les lumières tubulaires, pouvant obstruer le tube
proximal et l'anse ascendante large de Henle.
– Cette obstruction entraîne une diminution de la pression
d'ultrafiltration par augmentation de la pression
hydrostatique dans la capsule de Bowman
• Modification du rétrocontrôle tubulo-glomérulaire :
– le tube proximal lésé ne peut plus réabsorber le filtrat
glomérulaire:
• une augmentation de l'apport de sodium au niveau de l'anse
ascendante large corticale, d'où une
• stimulation de la macula densa et une vasoconstriction du
glomérule.
• Rétrodiffusion de l'ultrafiltrat glomérulaire :
– l'ultrafiltrat peut diffuser à travers la membrane basale
mise à nu et être repris par la circulation péritubulaire
Conséquences de l’ischémie rénale
Clinique• Premiers jours = phase oligurique
– Élimination urinaire faible ou nulle
– Urine peu concentrée
– Créatinine urinaire basse et plasmatique élevée
• Phase polyurique
– Augmentation graduelle de la filtration
glomérulaire
– Réabsorption tubulaire encore altérée
• Guérison totale: restitution ad integrum de
la fonction rénale
Phase de récupération
• L'IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique
est:
– le plus souvent totalement réversible
– parfois partiellement si les lésions épithéliales ont
été suffisamment importantes pour rendre impossible la
régénération de l'unité néphronique:
• cicatrisation sous forme d'une foyer de fibrose focale,
responsable des séquelles possibles après IRA.
Phase de récupération• Cette régénération :
– se fait par hyperplasie - et non hypertrophie
compensatrice comme après une néphrectomie unilatérale
-, impliquant un accroissement du taux de division des
cellules tubulaires : les cellules épithéliales restées
intactes aux extrémités d'un segment tubulaire nécrosé
prolifèrent, migrent le long de la membrane basale, et
vont reconstituer la structure tubulaire.
– implique l'intervention de facteurs locaux :
• facteur de croissance épidermique (EGF) dont les segments
distaux du néphron sont l'un des principaux lieux de
synthèse, et qui possède une puissante activité mitogène
• insuline like growth factor (IGF-1)
• Références:
– Maladies Rénales, D. Fries et P. Druet
Ed. Herman
– Atlas de poche de Physiopathologie, S.
Silbernagl et F. Lang Ed. Flammarion
– www.nephrohus.org