Physiopathologie de lInsuffisance Rénale DCEM1 07/03/06.

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Physiopathologie de l’Insuffisance Rénale DCEM1 07/03/06

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Physiopathologie de

l’Insuffisance Rénale

DCEM107/03/06

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Insuffisance Rénale• Syndrome qui exprime l’adaptation de l’organisme à la suppression plus ou moins totale du fonctionnement rénal

• Insuffisance rénale aiguë si l’agression rénale est :– Brutale,

– Quelques heures

• Insuffisance rénale chronique si l’agression rénale est :– Progressive

– Mois, années

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Sécrétion d’hormonesEPO, Calcitriol, Rénine-Angiotensine

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Rôles essentiels• Sous l’influence d’hormones:

• ADH, aldostérone, Facteur atrial natriurétique , PTH, calcitriol

• régulation des équilibres par adaptation de l’excrétion aux

besoins:

– Hydrique et Électrolytique pression artérielle (NaCl)

– Minéral (Calcium/Phosphore)

– Acido-basique (H+/HCO3-)

• Formation d’hormones:

– Calcitriol

– Rénine/angiotensine

– Erythropoïétine

• Fonctions métaboliques:

– Formation d’ammoniaque à partir de la glutamine

– Néoglucogenèse

– Inactivation des hormones

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Rein et équilibre hydrominéral

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Insuffisance rénale aiguë

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IRA obstructive: mécanisme de la diminution du DFG

• = Augmentation de la pression hydrostatique

intra tubulaire

• normalement il existe un gradient de pression

hydrostatique à travers le capillaire

glomérulaire

• pression hydrostatique (πH) capillaire (45

mmHg) > πH capsule de Bowman (10 mmHg)

• en cas d'obstruction, πH Bowman augmente et

vient annuler πH capillaire.

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IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique

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IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique

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IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique

Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés

de l’endothélium: endothéline et NO

Conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal

Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux

libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose

Conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:

•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire

Chute du débit de filtration glomérulaire

VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE

HYPOXIE

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IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique

Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés

de l’endothélium: endothéline et NO

• Les conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal

Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux

libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose

• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:

•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire

Chute du débit de filtration glomérulaire

VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE

HYPOXIE

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Médiateurs de la vasoconstriction

Système rénine-angiotensine? • Angiotensine induit:

– une constriction des artérioles afférentes et efférentes du glomérule

– une libération locale de prostaglandine vasodilatatrice agissant sur l'artériole afférente

– la persistance de la constriction de l'artériole efférente empêchant la chute de la filtration glomérulaire malgré la diminution du flux sanguin rénal.

• Un déséquilibre entre angiotensine et prostaglandine a donc été incriminé pour expliquer le maintien de la vasoconstriction de certaines IRA expérimentales

• il est actuellement impossible d'affirmer le rôle de l'angiotensine II dans la pathogénie de l'IRA humaine.

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Médiateurs de la vasoconstriction Prostaglandines

• Participent au maintien de l'autorégulation de la filtration glomérulaire et du flux sanguin rénal

• Modulation de l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II, de la vasopressine et des catécholamines

• PGE2, vasodilatatrice, ne semble pas intervenir chez l'homme

• Thromboxane TXA2 oui

– puissant constricteur de l'artériole afférente glomérulaire

– synthèse stimulée par les radicaux libres

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Médiateurs de la vasoconstriction Facteurs vaso-

actifs dérivés de l'endothélium

• L’altération de la cellule endothéliale est un facteur important dans la perte de l'autorégulation locale induite par l'ischémie.

• L'endothélium des vaisseaux rénaux synthétise des facteurs:

– Vasoconstricteurs: endothéline (ET-1) constriction pré et post-glomérulaire

• contraction des cellules mésangiales qui réduit le Kf.

– Vasodilatateur: monoxyde d'azote (NO)

• dans la médullaire

• régule le flux sanguin médullaire et participe au contrôle de l'hémodynamique glomérulaire.

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IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique

Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés

de l’endothélium: endothéline et NO

• Les conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal

Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux

libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose

• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:

•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire

Chute du débit de filtration glomérulaire

VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE

HYPOXIE

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Vasoconstriction intrarénale

• Diminution du coefficient d'ultrafiltration (Kf):

– surface de filtration du glomérule x perméabilité hydraulique de

la paroi capillaire.

– Cette surface de filtration est régulée par les cellules

mésangiales glomérulaires qui contiennent des myofilaments

contractiles.

– Les produits vasoconstricteurs comme l'angiotensine II entraînent

une contraction des cellules mésangiales, diminuant le Kf.

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Vasoconstriction intrarénale

• Diminution du flux sanguin rénal : – de 25 à 50 %: joue un rôle essentiel à la phase

initiale. augmentation de la résistance vasculaire.

– topographie hétérogène :• cortex pâle, médullaire hypertrophique, congestionnée

– les capillaires sont obstrués par des hématies, des plaquettes et des leucocytes, du fait de:• la vasoconstriction prédominante dans cette région

• du fait d'une réaction inflammatoire engendrée par l'ischémie

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IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique

Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés

de l’endothélium: endothéline et NO

• Les conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal

Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux

libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose

• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:

•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire

Chute du débit de filtration glomérulaire

VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE

HYPOXIE

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Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales

• ATP :

– l'ATP du cortex rénal diminue par hydrolyse de 60 à 90%, quelques minutes après l'ischémie

– inhibition des transports actifs (Na/K ATPase et Ca2 ATPase),

– modifications du potentiel de membrane et du volume cellulaire :

• la cellule gonfle,

• le contenu cellulaire en Na+, Cl- et Ca2+ augmente,

• le K+ sort de la cellule

• Adénosine :

– produit de l'hydrolyse de l’ATP

– augmente les résistances vasculaires,diminue le Kf glomérulaire

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Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales

• Calcium :

– la déplétion anoxique en ATP entraîne une augmentation de la concentration du calcium intracellulaire

– responsable d'une activation de diverses protéases et des phospholipases altérant la perméabilité membranaire

– cette accumulation est à l'origine de lésions cellulaires intéressant:

• le cytoplasme,

• la chromatine,

• les mitochondries

• réseau du cytosquelette.

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Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales

• Acidose :

– l'accumulation de protons dans les tissus ischémiques

entraîne une acidose :

• modérée, peut avoir un effet protecteur :

– effet stabilisateur de membrane,

– maintien de la composition électrolytique intracellulaire

– diminution de l'activité des phospholipases

– Inversement, la correction rapide du pH

intracellulaire qui suit la restauration de l'apport

d'oxygène (reperfusion) contribue aux lésions

cellulaires de cette reperfusion.

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Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales

• Radicaux libres :

– produits lors de la reperfusion d'un organe ischémique

– Origine: intracellulaire (voie de la xanthine oydase) ou extracellulaire (polynucléaires neutrophiles).

– Principales formes actives de l'oxygène: anion superoxyde (O2), le peroxyde d'hydrogène (H202), et le radical hydroxyle (OH-).

– Effets:

• peroxydation des phopholipides de la membrane plasmique dont la perméabilité augmente,

• perturbations des systèmes de transport membranaire

• lésions des organelles subcellulaires

• favorisent la synthèse de thromboxane vasoconstricteur

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Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales

• Altérations du cytosquelette :

– L'ischémie altère ce cytosquelette:

• redistribution des Na et K-ATPase basolatérales qui

viennent en situation apicale: anomalies dans le

transport du sodium.

• Les intégrines, qui sont des protéines transmembranaires

assurant l'adhésion des cellules aux membranes basales,

sont altérées par l'ischémie: détachement des cellules

épithéliales

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Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales

• Rôle des neutrophiles :

– source de radicaux libres

– peuvent créer des lésions de l'endothélium

directement ou par la production de cytokines.

• Apoptose :

– observée dans certains protocoles expérimentaux

de reperfusion après hypoxie :

– Ces données introduisent le concept que le

travail des cellules en éyat d'hypoxie active

certains gènes régulant l'apoptose.

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IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique

Médiateurs de la vasoconstriction :– Système rénine-angiotensine– Prostaglandines– Facteurs vaso-actifs dérivés

de l’endothélium: endothéline et NO

• Les conséquences de la vasoconstriction – Diminution du coefficient d’ultrafiltration– Diminution du flux sanguin rénal

Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales:– ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux

libres– Altérations du cytosquelette– Neutrophiles– Apoptose

• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales:

•Desquamation cellulaire•Rétrodiffusion de l’ultra-filtrat glomérulaire

Chute du débit de filtration glomérulaire

VASOCONSTRICTION INTRARENALE DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE

HYPOXIE

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Dysfonctionnement tubulaire

• Desquamation cellulaire:

– débris dans les lumières tubulaires, pouvant obstruer le tube

proximal et l'anse ascendante large de Henle.

– Cette obstruction entraîne une diminution de la pression

d'ultrafiltration par augmentation de la pression

hydrostatique dans la capsule de Bowman

• Modification du rétrocontrôle tubulo-glomérulaire :

– le tube proximal lésé ne peut plus réabsorber le filtrat

glomérulaire:

• une augmentation de l'apport de sodium au niveau de l'anse

ascendante large corticale, d'où une

• stimulation de la macula densa et une vasoconstriction du

glomérule.

• Rétrodiffusion de l'ultrafiltrat glomérulaire :

– l'ultrafiltrat peut diffuser à travers la membrane basale

mise à nu et être repris par la circulation péritubulaire

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Conséquences de l’ischémie rénale

Clinique• Premiers jours = phase oligurique

– Élimination urinaire faible ou nulle

– Urine peu concentrée

– Créatinine urinaire basse et plasmatique élevée

• Phase polyurique

– Augmentation graduelle de la filtration

glomérulaire

– Réabsorption tubulaire encore altérée

• Guérison totale: restitution ad integrum de

la fonction rénale

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Phase de récupération

• L'IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique

est:

– le plus souvent totalement réversible

– parfois partiellement si les lésions épithéliales ont

été suffisamment importantes pour rendre impossible la

régénération de l'unité néphronique:

• cicatrisation sous forme d'une foyer de fibrose focale,

responsable des séquelles possibles après IRA.

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Phase de récupération• Cette régénération :

– se fait par hyperplasie - et non hypertrophie

compensatrice comme après une néphrectomie unilatérale

-, impliquant un accroissement du taux de division des

cellules tubulaires : les cellules épithéliales restées

intactes aux extrémités d'un segment tubulaire nécrosé

prolifèrent, migrent le long de la membrane basale, et

vont reconstituer la structure tubulaire.

– implique l'intervention de facteurs locaux :

• facteur de croissance épidermique (EGF) dont les segments

distaux du néphron sont l'un des principaux lieux de

synthèse, et qui possède une puissante activité mitogène

• insuline like growth factor (IGF-1)

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• Références:

– Maladies Rénales, D. Fries et P. Druet

Ed. Herman

– Atlas de poche de Physiopathologie, S.

Silbernagl et F. Lang Ed. Flammarion

– www.nephrohus.org