Préparation ECN

Vincent Mallet, MD, PhD, PUPHHépatologie CHU Cochin

Anomalies des tests hépatiques

Maladies aigues ≠ Maladies chroniques

=> 6 mois

Maladies aiguës du foie

• Virus: VHA, VHB ± VHD, VHC, VHE et tous les autres

• Médicaments: tous (paracétamol)• Autoimmunes (type I et type II)• Métaboliques (cuivre)• Vasculaires (thrombose aiguë des veines

hépatiques = Budd Chiari)

Maladies chroniques du foie

• Maladies des hépatocytes• Maladies des voies biliaires• Maladies des vaisseaux

Maladies des hépatocytes

• Surcharge: Alcool, NASH, fer, cuivre• Virus: VHC, VHB ± VHD, VHE (cas particuliers)• Autoimmunes• Déficit en Alpha antitrypsine

Maladies des voies biliaires

• Cirrhose biliaire primitive• Cholangite sclérosante primitive

Maladie des vaisseaux

• Thrombose de veines hépatiques (Budd Chiari)• Thrombose veine porte• Thrombose des petits vaisseaux

intrahépatiques (schistosomiases, maladie veineuse occlusive)

Virus

• VHA• VHB ± VHD• VHC

Toutes les maladies chroniques du foie conduisent à la cirrhose et à ses complications

(cancer)

C’est une question de temps…

Survival of cirrhosis

Child A

Child B

Child C

5 years 10 years 15 years

20

40

60

80

100

n = 328

p = 0.001

p = 0.001

Propst 1995

Series10

1000000

2000000

3000000

4000000

5000000

6000000

AlcoolNASHHCVHemochromatoseHBVAutres

14.000 morts / an

La fibrose hépatique en France

(Fournet J, 2001)

PBH (1400 Euros)

Fibrotest (92 Euros)

Elastométrie (? Euros)

FIB-4Apri

FornsBonacini (0 Euros)

Chercher la cirrhose

ALTPLT

AST

Age x

(x 103 / ml)

Pourquoi dépister le CHC ?

• Cirrhose = cancer• Il y a des traitements curatifs

– Transplantation hépatique– Résection chirurgicale, Radiofréquence,

Alcoolisation

• Il y a des traitements palliatifs– Chimioembolisation artérielle hépatique

Cirrhose = cancer

(D’après Farazi, 2006)

Pourquoi dépister le CHC ?

• Diagnostic à un stade précoce (Child A, 3 nodules < 3 cm ou 1 nodule < 5 cm)– Traitement= 50-75% de survie à 5 ans

• Diagnostic à un stade intermédiaire (Hors critères de Milan, sans thrombose porte, sans localisation secondaire)– Traitement= 50% de survie à 3 ans

• Diagnostic à un stade tardif (Localisations secondaires, thrombose porte)– 10% de survie à 3 ans

(Forner, 2006)

Qui dépister?

• Les patients cirrhotiques– Cirrhose = cancer

– 90 % des CHC sur foie cirrhotique

– Virus, stéatohépatite: 2-6 CHC / an / 100 patients

– Hémochromatose: 21 CHC / 100 patients à 5 ans

– Cirrhose biliaire primitive: 4 CHC / 100 patients à 5 ans

(Barbarre, 2006)

Qui est à risque de CHC / cirrhose?

• Age > 50-55 ans

• Hommes

• Cirrhose évoluée (VO, thrombopénie)

• Elévation de l’AFP (activité de la maladie)

• Stéatose / syndrome métabolique

• Immunodépression

(Barbarre, 2006)

Conduiteà tenir enfonction

de la taille

Diagnostic du carcinome hépatocellulaireAASLD Practice Guideline 2005

GHIF 2007

Apparition d’un nodule à l’échographie de surveillance d’une cirrhose

< 1 cm 1 – 2 cm > 2 cm

Refaireéchographie

à 3 mois

Stable sur18 – 24 mois

Suivi habituel

↑ taille

Typique*sur 2

techniques

Carcinome hépatocellulaire

Imagerie dynamique x 2

Non

Biopsie

Imagerie dynamique x 1

Typique*ou AFP

> 200 ng/ml

Non

* Hypervasculaire au temps artériel et washout au temps portal

Autres complications de la cirrhose

• HD par RVO (1° cause de DC au cours de la cirrhose -14,5/100000 hab en France - 30 à 50 % de DC spontané)

• Ascite (IHC + HTP) infectée chez 8 à 30 % des pts hosp.

• Encéphalopathie hépatique • Syndrome hépato-rénal • Syndrome hépato-pulmonaire (30 % de DC à 2 ans)• Hypertension porto-pulmonaire (chez 2 % des

patients ayant une HTP et 3 à 10 % des candidats à la TH).

FDR d’hémorragie digestive

• VO si GPH 10 et HD si 12 mm Hg• Risque de VO = 8 à 12 %/an,

selon IHC et ancienneté de la cirrhose• de la taille des VO si alcool et degré d’IHC• RVO/an :

– 7 % si VO I– 30 % si II ou III

• FDR d’HD: taille, signes rouges, Child-Pugh

Recommandations

• FOGD de dépistage initiale–Si pas de VO, FOGD/3 ans–SI VO I, FOGD/2 ans, sauf si IHC et/ou

alcool: FOGD/an–Pas de contrôle si VO II ou III sans HD

mais prophylaxie de la RVO

Traitement de l’HD par RVO• Hosp. urgente au moins près d’une USI + endoscopie• Mesures non spécifiques :

– 1 à 2 voies veineuses de calibre > 14 Gauge– Remplissage vasculaire/ équilibre hémodynamique (PAM

> 8) et perfusion rénale (modérée pour éviter la récidive)– Par S9 colloïdes et par TS/Ht 25 à 30 % et Hb à 7 g/dl

• Erythromycine 250 mg IV, 30 à 60 mn avant l’endoscopie (remplace le lavage) +/- intubation si nécessaire

• Après recherche d’infection (dont ascite), ABT par norfloxacine 400 1-0-1 PO, 7j.

• Pas de preuve de l’efficacité du TTT préventif de l’EH• Si ascite, ponction 3 l pour pression intra-abdominale

Traitement spécifique de l’HD

• Médical:– Terlipressine 1 à 2 mg toutes les 4 heures en

IVL, en fct du poids- CI si ATCD CV– Somatostatine en IVSE 250mg/h bolus initial

de 250 mg - E 2° rares– Octréotide en IVSE 25 µg/h bolus initial de 25

µg – E 2° rares

• Endoscopique : LVO > SVO

Recommandations

• Traitement médical le plus précoce possible et pendant 2 à 5 jours

• Endoscopie à réaliser:– Dès que conditions de sécurité respectées si HD

non contrôlée ou quelques heures après si malade stable

– Avec geste endoscopique immédiat si HD en cours (LVO) OU différé si HD arrêtée

Si échec des traitements médicaux et endoscopiques

• Dans 20 à 30 % des cas• 2° endoscopie• Si échec (5 à 10 % des cas) = HD réfractaire :

–Sonde de tamponnement –Puis TIPS si Child A ou B –Ou poursuite du TTT hémostatique si

Child C)

Prophylaxie 1° de l’HD par HTP

• TTT endoscopique :– LVO > SVO pour le risque d’HD et DC– LVO > - pour le risque d’HD, sans ≠ pour la

mortalité globale et celle liée à l’HD– Eradication par LVO (AG préférable) :

• 1 à 2 élastiques par cordon, • 5 à 8 élastiques au max./séance, • séances /2 à 3 semaines, • 4 à 6 séances en moyenne.

Prophylaxie 1° de l’HD par HTP

• Traitement médicamenteux:– Efficacité prouvée du propranolol et nadolol sur le

risque d’HD, mais sur la mortalité ?– Risque d’HD = 15 % à 2 ans sous traitement– Pas de FDR prédictif de la réponse au traitement– 20 % de contre-indication ou d’intolérance– Pas d’indication à l’association LVO + -

Prophylaxie 1° de l’HD par HTP

• Ni anastomose porto-cave, ni TIPS• Recommandations:

– - en 1° intention : 80 à 160 mg de propanolol ou 80 mg de nadolol/ pouls de 25 % ou 55/mn

– Sans interruption brutale, à vie– Si CI ou intolérance, LVO

Recommandations

1. 1° HD chez naïf → - ou LVO

2. 1° HD sous - efficace → arrêt des - et LVO

3. 1° HD sous - insuffisant → des - ou LVO

4. 1° HD après LVO car CI aux - → optimiser la LVO ou TIPS

DISCUTER TH

TTT 1° poussée d’ascite

• Pas de TTT spécifique : restriction sodée, TTT de la cause, du facteur déclenchant, TH

• TTT : hospitalisation, ponctions expansion volémique

• Restriction hydro-sodée :– 2 à 3 g/j de Na+, – Diurétiques : spironolactone 75 à 300 mg/j/ poids de 0,5

(sans OMI) à 1 kg (si OMI) /j, en associant furosémide 40 à 120 mg/j si besoin

– Ponction évacuatrice si ascite tendue ou réfractaire, compensée au dessus de 2 l, et par albumine 20 % (14g/2l) au-dessus de 5 l

Ascite réfractaire• Seul TTT curatif = TH → 75 % de survie à 5

ans• Traitement :

– 1°/ ponctions itératives compensées par albumine ou DPJ (mais complications fréquentes)

– Pas d’anastomose porto-cave (mortalité +++)– TIPS : l’ascite mais n’améliore pas la survie,

peut l’IHC et → EH (surtout si Child C).• Recommandations :

– TIPS > ponctions itératives en attendant la TH– Ou ponctions compensées si délai d’attente court– Si CI à la TH, TIPS ou DPJ

Syndrome hépato-rénal : définition

• Insuffisance rénale fonctionnelle compliquant une IHC au cours des cirrhoses terminales

• Deux types :– Type 1 : IRA rapide (créat pl > 230 mmol/Lou cl

creat 20 ml/mn) en moins de 15 jours – survie médiane = 15 jours

– Type 2 : IRA mois sévère et plus lente – survie médiane = 6 mois

Syndrome hépato-rénal : traitement

• Préventif : éviter les facteurs déclenchants• Curatif :

– TH– En attendant ou si TH CI :

• Terlipressine bolus IV (1mg, 2 à 4 fois/j) + alb (1g/kg à J1, puis 20 à 40 g/j, 5 à 15 jours) → fonction rénale et survie

• Nad à l’étude• TIPS → fonction rénale et survie à M3 surtout

quand BT 85 µmol/l et Child-Pugh ≤ 12.• Hémodialyse inefficace

Syndrome hépato-rénal : recommandations

• SHR 1 : terlipressine et albumine, pas de TIPS car IHC +++

• SHR 2 : terlipressine et albumine OU TIPS selon délai de TH et TP

Infection du liquide d’ascite : épidémiologie

• Epidémiologie : –Récidive dans 40 à 70 % à M12, –Surtout à partir des germes digestifs, –FDR : hémorragie digestive, SVO/LVO

Protides 10g/l

Infection du liquide d’ascite : diagnostic

• Diagnostic : – poussée d’ascite, – douleurs abdominales, – diarrhée, – hémorragie digestive, – encéphalopathie, – insuffisance rénale, – PNN 250/mm3, – asciculture positive et signes généraux ou

locaux

Infection du liquide d’ascite : traitement curatif

• Antibiotiques :– Cefotaxime IV, 1g x 4/j, 5j– Augmentin 1g x 3/j, 1j IV puis PO, 7j au total– Ofloxacine 200 mg x 2/j IV ou PO, 7 j au total

• Efficacité sur l’ascite contrôlée à H48 ( de 50 % des PNN/mm3)

• Albumine 1,5 g/kg à J1 puis 1g/kg à J3 IR et DC

Infection du liquide d’ascite : traitement préventif

• En cas d’hémorragie digestive : norfloxacine 400 mg/12 h PO, 7j

• Après la 1° ILA, norfloxacine 400 mg/12 h PO, 4 à 20 mois

• Protides dans l’ascite 10 g/l prophylaxie discutée

Complications pleuro-pulmonaires : hydrothorax hépatique (1)

• Pleurésie 500 ml chez un cirrhotique sans cause cardio-pulmonaire

• Par passage à travers des brèches diaphragmatiques spontanées, le + souvent à D et associé à une ascite réfractaire

• Infectée si culture + et + de 250 PNN/mm3 OU culture négative et + de 500 PNN/mm3

• Traitement de l’infection = traitement de l’ILA

Complications pleuro-pulmonaires : hydrothorax hépatique (2)

• Régime désodé et diurétiques• Ponction évacuatrice en cas de dyspnée

ou d’hypoxie marquée à limiter à 2 litres

• Si persistance ou récidive, TIPS (efficace dans 40 à 70 % des cas) puis TH

• Dernier recours : pleurodèse

Complications pleuro-pulmonaires : syndrome hépato-pulmonaire (1)

• Défini par l’association de :– Cirrhose– Hypoxémie (Pa O2 70 mm Hg en AA)– du gradient alvéolo-artériel > 20 mm Hg– vasodilatation pulmonaire

• Chez 5 % des cirrhotiques• Dyspnée d’effort et/ou de repos et cyanose• Hypoxémie majorée par l’orthostatisme

Complications pleuro-pulmonaires : syndrome hépato-pulmonaire (2)

• Diagnostic : VD pulmonaire et shunts par échographie avec « microbulles » et scintigraphie pulmonaire de perfusion

• Mortalité de 50 % à 3 ans• Traitement :

– Oxygénothérapie continue ou non– Seul TTT curatif = TH– Réversibilité quasi-constante avec sevrage en

O2 en 3 mois environ

Complications pleuro-pulmonaires : hypertension porto-pulmonaire (1)

• Définition : – Hépatopathie cirrhotique– pression artérielle pulmonaire > 25 mmHg– Pression capillaire pulmonaire 15 mm Hg– Résistance vasculaire pulmonaire 120

dynes.s.cm-5

• Chez 2 à 5 % des cirrhotiques• Asymptomatique quand PAPm 40-50 mm

Hg, puis dyspnée

Complications pleuro-pulmonaires : hypertension porto-pulmonaire (2)

• Diagnostic par :–Échocardiographie qui permet d’éliminer

le diagnostic si normale–Si anormale et comme peu spécifique,

diagnostic sur le cathétérisme cardiaque avec mesure directe des pressions pulmonaires

• Mauvais pronostic surtout si ICD• Survie à 5 ans : 50 %

Complications pleuro-pulmonaires : hypertension porto-pulmonaire (3)

• Arrêt des - qui aggravent l’HTAP• Prostacycline (époprosténol) mais sans

bénéfice sur la survie, disponible en centre spécialisé

• TH :– Indiquée quand PAPm 35 mm Hg, – Discutée entre 35 et 50 mm Hg– Contre-indiquée quand > 50 mm Hg

Hépatite B

www.cdc.gov

Materno-infantile Asie

Trans-cutanée (enfant) Afrique

Sexuel / Parentérale (UDIV) Europe / USA

Communautaire(domestique, nosocomiale)

Modes de contaminationVHB : très contagieux

Prévalence AgHBs + en France (1)

Rapport INVS 2004

Prévalence : 0,66 % 300 000 porteurs

Sérologies de l’hépatite B (1)

Etat du patient Sérologies

Non protégé AgHBs –, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc –

Hépatite aiguë B AgHBs +, Ac. antiHBs –,Ac. antiHBc + (IgM)

Portage chronique du virus B

AgHBs +, Ac. antiHBs –,Ac. antiHBc + (IgG)

Hépatite B résolutive AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc +

Vaccination AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc –(Ac. antiHBs > 10 mUI/ml)

Réactivation AgHBs +, Ac. antiHBs –,Ac antiHBc + (IgG ou IgM < 200 UI/ml)

Hépatite B aiguë

↑ ALAT (> 10 LSN)Anictérique le + souvent

AgHBs +Ac antiHBs –Ac antiHBc + (IgM)

Hépatite B aiguë

Hépatite aiguë symptomatique↓ TP (< 50 %)Encéphalopathie hépatique

Pronostic péjoratif (transplantation)Aggravation par médicaments :paracétamol, AINS, psychotropes…

Hépatite B fulminante (< 1 %)

AgHBs + > 6 mois

Passage à la chronicité

Normalisation des transaminasesAgHBs –Ac antiHBs +Ac antiHBc + (IgG)

Hépatite résolutive

Découverte d’un patient AgHBs +En pratique

1. Existe-t’il une multiplication virale ?ADN-VHB (AgHBe / Ac antiHBe)

2. Où en est-on de la maladie hépatique (et quels risques) ?ALAT, TP, plaquettes, échographie

Tests non-invasifs de fibrose (ALAT < LSN et ADN-VHB < 2000 UI)

PBH

3. Existe-t’il une co-infection (VHD, VIH, VHC) ?

4. Mode de contamination et dépistage de l’entourage ?Toutes personnes vivant sous le même toit

Tous contacts sexuels

Vaccin antiVHB

Schéma vaccinal :0 – 1 – 6 mois

Schéma unique depuis 1998

Rappels systématiques supprimés sauf :Personnel soignant vacciné après 25 ans

Insuffisants rénaux dialysés

Stratégie de rappel et de contrôle de l’immunité chez les personnes à haut risque d’exposition

Couverture vaccinale en France

Couverture vaccinale enfants 2004

France 28%

BelgiqueAllemagneItalieEspagne

65 %81 %95 %97 %

USA 92 %

Papouasie Nouvelle Guinée 45 %

Madagascar 61 %

AlgérieMarocTunisie

81 %95 %95 %

WHO-UNICEF estimates coverage

Couverture vaccinale desenfants en France

VHB BCG DTP Pol MCV Hib

Incidence du carcinome hépato-cellulaire chez l’enfant (Taïwan)

Incidence du carcinome hépato-cellulaire (/ 100.000) par année de naissanceavant et après mise en place du programme de vaccination antiVHB

(vaccination à la naissance + Ig antiHBs si mère AgHBs +)

Chang et al. N Engl J Med 1997

Qui traiter ?

Les patients avec multiplication virale

ADN-VHB > 2.000 UI/ml (> 10.000 cop/ml)

et/ou des ALAT > normale

Evaluée de façon dynamique

Responsable d’une maladie significativeEvaluation par PBH et / ou tests non-invasifs

A > 1 ou F > 1

EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 2008

Qui traiter ?

Les patients avec une cirrhose et un ADN-VHB +

Qui ne pas traiter ?

Les patients immuno-tolérants pour le VHB

Les patients avec une atteinte modérée

ALAT < 2 x normale et PBH < A2 et < F2

→ suivi régulier

Le contrôle de la multiplication virale diminue la progression de la maladie

YMDD : 13 %

Sauvage : 5 %

Placebo : 21 %

Liaw YF et al. N Engl J Med 2004

Traitement par Lamivudine : effet de la survenue d’une mutation de résistance

Expérience des médicaments

1998

2002

2006

Lamivudine (LAM)

Adéfovir (ADV)

Entécavir (ETV)

2007 Telbivudine (LdT)

Interférons pégylés2000

2008 Ténofovir (TDF)

VHB1996 Lamivudine (LAM)

2002 Ténofovir (TDF)

2003 Emtricitabine (FTC)

VIH + VHB

(femmes enceintes)

2006 TDF + FTC

Choix des analogues

Ténofovir et Entécavir sont de puissants inhibiteurs du VHB avec une barrière génétique élevée

Ils sont recommandés en 1°ligne de traitement en monothérapie

EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 2008

Hépatite C : WHO Weekly Epidemiol Rec 2000

VHC

Prévalence des ac. anti-VHC en France

Facteurs associés :• CMU+• Origine• Transfusion < 1992• UDIV ou nasale• Tatouages

PCR-VHC + : 65 %(/ 81 % en 1994)

Diminution de l’incidencechez les jeunes adultes

Meffre et al. EASL2006 – INVS 2005

1,09%(0,66-1,81)

0,78%(0,50-1,23)

1,06%(0,68-1,66)

0,96%(0,35-2,64)

0,35%(0,19-0,65)

Prévalence : 0,84 % 500.000 porteurs

Co-infections chez des patients VIH + en fonction des facteurs de risque

Anti-VHC+AgHBs+

%

Alter MJ. J Hepatol 2006

Total Usage dedrogues IV

Hétérosexuels Homosexuels

Régression de la cirrhose après traitement anti-viral : réduction du risque de complications (1)

• 100 malades atteints de cirrhose virale (VHB : n = 11 ; VHC : n = 89)• Régression de la cirrhose (METAVIR ≤ F2) chez 24 d’entre eux• Suivi longitudinal moyen de 10 ans

• 100 malades atteints de cirrhose virale (VHB : n = 11 ; VHC : n = 89)• Régression de la cirrhose (METAVIR ≤ F2) chez 24 d’entre eux• Suivi longitudinal moyen de 10 ans

Régression de la cirrhoseRéponse virologique

Décompensation et/ou CHC en fonction de la RVS ou de la régression de la cirrhoseDécompensation et/ou CHC en fonction de la RVS ou de la régression de la cirrhose

MoisN à risque

Non RVS

RVS

56

44

55

43

47

40

39

36

31

29

19

19

6

11

2

7

1

3

N à risque

Non Régression

Régression

76

24

74

23

65

22

56

20

44

15

29

9

14

3

8

1

0,60,5

0,40,30,2

0,1

0

0 24 48 72 96 120144168192216240

Non RVS

RVS

p = 0,002

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0Régression

Pas de régression

p = 0,020 24 48 72 96120144168192216240 Mois

AASLD 2007 – Mallet V, France, Abstract 754

64

Hépatite chronique CRéponse Virologique Soutenue

Génotypes 1 et 4Génotypes 2 et 3

IFN IFN + RBV PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV

%

Tous génotypes

1988 1998 2001

Actuel

Anti-HCV molecules in development

On marketPhase 3Phase 2

Ribavirin

Interferons &PEG-IFN

Alb-IFN

Viramidine

Boceprevir

Telaprevir

ThymosinLocteron

Omega-IFNMedusa-IFN

Débio-025

TMC-700C

A-831

PYN-17

Silibinin

Celgosivir

R-1728

R-1626

KPE02001003

BMS-790052

TMC-435350

ME-3738

SCV-07

Alinia

OglufavideNitazoxanide

66

Caractéristiques des 3 types d'HAI

Type I II III

AutoAc AAN, AML(anti-actine)

ALKM1(A-LC1) A-SLA / LP

Femme 70 % 90 % 90 %

Age adulte 2-14 ans 30-50 ans

M.AI assoc. < 40 % 40 % 50 %

Cirrhose 25 % 50 % 25 %

Fréquence 80 % 5 - 20 % 5 - 10 %

AAN : Ac anti-nucléaires; AML : Ac anti-muscle lisse; ALKM1 : Ac anti-Liver & kidney microsomes

Sogni 67

CBP – Circonstances du diagnostic

Femme de la cinquantaine

Asymptomatique : découverte fortuite d’anomalies des tests hépatiques (30 à 50%)

Prurit, asthénie

Hémorragie digestive

Cirrhose décompensée

Sogni 68

CBP – Diagnostic

3 grands signes

1. Biologie : cholestase chronique (PhAlc > 1,5 x N, gGT > 3 x N)

2. Immunologie : antimitochondries (antiM2) ≥ 1/80

3. Histologie : cholangite destructrice lymphocytaire

Présence des 3 signes non indispensable au diagnostic

Sogni 69

CSP- Diagnostic

Sogni 70

CSP - Difficultés diagnostiques (1) Cholangiographique

Remplisssage incomplet (difficultés techniques)

Cholangite aiguë (résolutive)

Cholangiocarcinome

Autres : lymphome, tuberculose, cavernome portal.

Anomalies uniquement intra-hépatiques :

CirrhoseGranulomatose,Amylose,Infiltration maligne,Maladie de Caroli

64200

20

40

60

80

100

stopped alcohol

continued alcohol

64200

20

40

60

80

100

no varices

varices

Long-term survival of alcoholic cirrhosis

Conn 1987 Powell 1968