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L’Hépatite chronique B en 2008L’Hépatite chronique B en 2008Evolution des stratégies thérapeutiquesEvolution des stratégies thérapeutiques

Philippe SogniPhilippe SogniHépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris V, INSERM U567Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris V, INSERM U567

GHIF – 2008

Stratégies thérapeutiques en 2008

• Hépatite B : options thérapeutiques multiples– Multiplication des molécules disponibles– Progrès rapides des outils virologiques– Meilleure connaissance de l’histoire naturelle– Disparité suivant les pays

• Conférences de Consensus sur le VHB– Point complet sur la question à un moment donné– Rapidement obsolètes– Plus petit dénominateur commun

2→ Avis personnel

Qui traiter ?

Les patients avec multiplication virale

Evaluée de façon dynamique

Responsable d’une maladie significativeEvaluation par tests non-invasifs et/ou PBH

A > 1 ou F > 1

Qui traiter ?

ALAT < LSN etADN-VHB < 2.000 UI/ml

ALAT : 1 – 2 x LSN etADN-VHB : 2.000 –

20.000 UI/ml

ALAT > 2 x LSN etADN-VHB > 20.000 UI/ml

Tests non-invasifs de fibrose

Surveillance tous les 3 à 6 mois

Surveillancesi persiste :

Biopsie du foie(tests non-invasifs

de fibrose)

Traitement si nécessaire

Biopsie du foie

Traitement

Qui traiter ?Personnes à risque de CHC ?

Patients AgHBs + quelque soit la charge virale :• Avec cirrhose• Origine asiatique (H > 40 ans et F > 50 ans)• Origine africaine (H et F > 20 ans)• Avec antécédents familiaux de CHC• Patients > 40 ans avec augmentation persistante ou

intermittente des ALAT et/ou ADN > 2.000 UI/ml (4 log cp/ml)

Sogni 5AASLD Practice Guidelines 2007

But du traitement ?

(séroconversion HBs)

Séroconversion HBe (pour AgHBe +)

Viro-suppression (ADN-VHB)RapideProlongéeTests sensibles

Traitements antiVHB disponibles Evolution dans le temps

1991

1998

2002

2006

Interféron (IFN)

Lamivudine (LAM)

Adéfovir (ADV)

Entécavir (ETV)

2007 Telbivudine (LdT)

Interférons pégylés Pégasys* (180 µg/sem)ViraféronPeg* (1,5 µg/kg/sem)

Zeffix* (100 mg/j)

Hepsera* (10 mg/j)

Baraclude* (0,5 ou 1,0 mg/j)

Sebivo* (600 mg/j)

2000

2008 Ténofovir (TDF) Viread* (300 mg/j)

Expérience des médicaments

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1998

2002

2006

Lamivudine (LAM)

Adéfovir (ADV)

Entécavir (ETV)

2007 Telbivudine (LdT)

Interférons pégylés2000

2008 Ténofovir (TDF)

VHB1996 Lamivudine (LAM)

2002 Ténofovir (TDF)

2003 Emtricitabine (FTC)

VIH + VHB

(femmes enceintes)

2006 TDF + FTC

Quelle place pour l’interféron-pégylé ?

• Co-infection B-D en association avec un analogue nucléosi(ti)dique

• Choix d’un traitement de courte durée– Exemples :

• Femme jeune avant grossesse• Patient migrant avant retour dans son pays d’origine

– Facteurs pronostiques de bonne réponse :• Absence d’immuno-depression• Activité élevée (transminases élevées)• Charge virale peu élevée• (génotype A)

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Traitement anti-VHBAnalogues nucléosi(ti)diques

4 facteurs à prendre en compte :

1. Puissance anti-virale

2. Barrière génétique

3. Spectre des mutations (résistances croisées)

4. Tolérance à long terme10

Analogues nucléosi(ti)diques actifs sur le virus de l’hépatite B

Analogues 1° génération 2° génération

NucléosidiquesLamivudine

EmtricitabineTelbivudine

Entécavir

Nucléotidiques Adéfovir Ténofovir

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Lamivudine (LAM, Zeffix® 100 mg/j),Adéfovir (ADV, Hepséra® 10 mg/j),Entécavir (ETV, Baraclude® 0,5 ou 1 mg/j),Ténofovir (TDF, Viread® 300 mg/j)Emtricitabine + Ténofovir (Truvada®)

Puissance anti-viralePatients naïfs – Analogues en monothérapie

010203040506070

8090

100

AgHBe + AgHBe -

LAM

LdT

ADV

ETV

TDF

%

LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine,ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir

ADN-VHB négatif (< 300 – 400 copies/ml) à 1 an de traitement

Marcellin et al. NEJM 2003Hadziyannis et al. NEJM 2003Lai et al. NEJM 2006Chang et al. NEJM 2006Heathcote et al. EASL 2008Marcellin et al. EASL 2008

Risques de résistancePatients naïfs – Analogues en monothérapie

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 an 2 ans

LAM

LdT

ADV

ETV

TDF

%

1 °génération

2 °génération

LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine,ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir

Risques de résistancePatients naïfs – Analogues en monothérapie

0

10

20

30

40

50

60

70

1 an 2 ans 3 ans 4 ans

LAM

LdT

ADV

ETV

TDF?

?

%

1 °génération

2 °génération

LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine, ADV = Adéfovir,ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir

Analogues nucléosidi(ti)ques anti-VHBRésistances croisées in vitro

Mutations LAM LdT ETV ADV TDF

Wild-type S S S S S

M204I R R R S S

L180M + M204V R R I S S

A181T/V I S S R S

N236T S S S R I

I169T + V173L + M250V* R R R S S

T184G + S202I/G* R R R S S

15Zoulim & Perillo J Hepatol 2008

LAM = lamivudine, LdT = telbivudine, ETV = entécavir, ADV = adéfovir, TDF = ténofovirS = sensible, I = intermédiaire, R = résistant* : nécessite la mutation M204V

Sogni

Tolérance à long terme de l’Entécavir

• Profil de tolérance excellent sur une durée de 96 sem.• Profil de tolérance comparable à celui de la Lamivudine• Effets secondaires ?

– céphalées 9 %, fatigue 6 %, vertiges 4 %, nausées 3 %

• A adapter à la fonction rénale :

• Ne pas utiliser chez le patient VIH + non traité• Sécurité pré-clinique ?

– Toxicité foeto-embryonnaire à dose élevée chez l’animal

– Carcinogénèse pulmonaire à dose élevée chez le rat

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Cl. Créatinine > 50 ml/min 0,5 mg/j

Cl. Créatinine 30 – 50 ml/min 0,5 mg/48 h

Cl. Créatinine 10 – 30 ml/min 0,5 mg/72 h

Cl. Créatinine < 10 ml/min ou hémodialyse 0,5 mg/ 5 – 7 j ou après dialyse

Tolérance à long terme du Ténofovir (1)• Effets indésirables évalués chez des patients VIH-VHB sous ARV :

• Effets indésirables évalués chez les patients VHB naïfs (48 sem.)

– Idem Adéfovir (aucune altération rénale ou osseuse sous TDF)

• Surveillance de la fonction rénale :

– Cl. créatinine avant la mise en route du traitement

– Surveillance Cl. créatinine + phosphatémie tous les mois pendant 1° année puis tous les 3 mois

– Si Cl. créatinine < 50 ml/min : discuter autre traitement ou adaptation posologique (1 prise / 48 heures)

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Très rares< 1/10.000

Rares1/10.000 – 1/1.000

Fréquents1/100 – 1/10

Très fréquents> 1/10

DyspnéeHépatites

Sd. de FanconiAsthénie

Acidose lactiquePancréatite

ÉruptionInsuffisance rénale

Flatulences

↓ phosphatémieVertigesDiarrhée

Vomissements

Tolérance rénale du Ténofovir (2)Suivi à long terme de patients co-infectés VIH-VHB

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BL 16 32 48 64 80 96 120 144 168 192 216 240 264 2880

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

Semaines

128 ml/min

117 ml/min/1,73 m2112 ml/min/1,73 m2

116 ml/min

Cockcroft-GaultMDRD

Madruga et al. IAS 2007 / Casseti et al. HIV Clin Trials 2007

Suivi de cohorte (n = 86), traitement incluant du ténofovirTaux de filtration glomérulaire

Quelle stratégie thérapeutique ?

1. Patient naïf ?

2. Faut-il modifier un traitement de 1° génération efficace pour un traitement de 2° génération ?

3. Patient non-naïf avec une réponse anti-virale insuffisante ?

4. Traitement préemptif ?

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Stratégie thérapeutiquePatient naïf

2 options :– Entécavir en monothérapie– Ténofovir en monothérapie

Cas particuliers à prendre en compte :1.Formes graves (cirrhoses décompensées, réactivations graves) :

association ?

2.Femmes avec désir ultérieur de grossesse : différer le traitement ou Ténofovir (ou interféron-pégylé avant)

3.Co-infection VIH-VHB :• Eviter Entécavir chez le patient qui n’est pas sous ARV• HAART incluant une bithérapie active sur le VIH et le VHB

4.Patient migrant

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Faut-il changer un traitement anti-VHB de 1° génération efficace→ 2° génération

• NON, si :– ADN-VHB < 12 UI/ml et– Absence de cirrhose et– Tolérance bonne et– Observance bonne

• Sinon OUI (ou association LAM + ADV)

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Stratégie thérapeutiquePatient non-naïf (1)

Réponse anti-virale insuffisante : 2 cas de figures :• ↑ ADN-VHB > 1 log chez un patient contrôlé (R) • ↓ ADN-VHB insuffisante sous traitement (S24)

Documenter une résistance génotypique(à rechercher sous traitement)

Pourquoi ?• Mauvaise observance• Réponse virologique sub-optimale

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Stratégie thérapeutiquePatient non-naïf (2)

• Si résistance à une monothérapie : Association analogue nucléosidique + nucléotidique

– Si résistance à une monothérapie de 1° génération :• Association de 2 analogues de 1° génération ou• Association 1 analogue 1° et 1 analogue 2° génération

– Si résistance à une monothérapie de 2° génération :• Association de 2 analogues de 2° génération

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Association > Remplacement chez les patients LAM-R : taux de résistance

0

10

20

30

40

ADV ADV +LAM

ETV

Basal1 ans

2 ans3 ans

% patients avec

mutations de résistance

Lampertico et al. AASLD 2006Colonno et al. AASLD 2006

Stratégie thérapeutiqueTraitement préemptif

• Rechercher systématiquement l’AgHBs chez les patients à risque « programmé » d’immuno-depression (corticothérapie, chimiothérapie, anti-TNF,…)

• Bénéfice du traitement préemptif sur le risque de réactivation, sur la gravité de la réactivation et sur la mortalité hépatique (Loomba et al. AASLD 2007)

• En pratique :• Si AgHBs + et ADN-VHB < 12 UI/ml → Lamivudine• Si AgHBs + et ADN-VHB + → traitement habituel

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Stratégie thérapeutique du VHBQuelle stratégie gagnante à long terme ?

• En utilisant les analogues de 2° génération, les 3 points majeurs :

1. Viro-suppression rapide et complète

2. Bonne observance à long terme

3. Bonne tolérance à long terme26