CHU de Lille – Document Confidentiel

Mesure non invasive de la fibrose hépatique en pédiatrie, évaluation de la 2D-Shear Wave Elastography comparée au Fibroscan®.

ELASTOC

Recherche Impliquant la Personne Humaine (RIPH)

Non

Responsables Scientifiques de la rechercheInvestigateurs Principaux ou Coordinateur

Dr COOPMAN Stéphanie, praticien hospitalier,N° RPSS : 10004041280Adresse professionnelle : unité de gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatriqueHôpital Jeanne de Flandre, CHRU de Lille, 59037 Lille.e-mail : stephanie.degryse@chru-lille.frtel : 03 20 44 58 37fax : 03 20 44 41 07

BOURDON Gurvan, InterneAdresse professionnelle : Antenne pédiatrique du Centre d’Investigation Clinique,Hôpital Jeanne de Flandre, CHRU de Lille, 59037 Lille.Tél : 06 41 00 38 51Email : gurvan.bourdon@gmail.com

Responsable de traitement _ Promoteur Centre Hospitalier Universitaire de LilleDépartement à la Recherche en Santé (DRS)6 rue Paul Laguesse59037 LILLE Cedextél : 03 20 44 59 69

Méthodologiste

Economiste de la santé Sans objet

Financeur(s) + N° de projet Sans objet

N° Version en cours : 1 Date: 10juin 2019

HISTORIQUE DES MISES À JOUR DU PROTOCOLE

VERSION DATE RAISON(S) DE LA MODIFICATION1 10/06/2019 VERSION INITIALE

ELASTOC_10juin2019_version 1 1/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

LISTE DES CENTRES PARTICIPANTS

N° CENTRE SITE INVESTIGATEUR PRINCIPAL1 CHU LILLE DR COOPMAN STÉPHANIE

COINVESTIGATEURS

PR GOTTRAND FREDERICDR AUMAR MADELEINEDR LEY DELPHINEDR PRIVAT ELODIEDR LERISSON HELOISEPR AVNI FREDDY

COLLABORATEUR SCIENTIFIQUE

BOURDON GURVAN

ELASTOC_10juin2019_version 1 2/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

TABLE DES MATIÈRES

1. RATIONNEL SCIENTIFIQUE ET ÉTAT DE L’ART.....................................................................................9

La fibrose hépatique....................................................................................................................................... 9

La Ponction biopsie hepatique......................................................................................................................10

Les methodes alternatives d’evaluation de la fibrose hepatique...................................................................10

1.1.1. La biologie................................................................................................................................. 10

1.1.2. Le Fibroscan® :.........................................................................................................................11

1.1.3. LA 2D-SWE :............................................................................................................................. 12

2. OBJECTIFS DE L’ÉTUDE......................................................................................................................... 14

Objectif principal........................................................................................................................................... 14

Objectifs secondaires.................................................................................................................................... 14

3. POPULATION CONCERNÉE................................................................................................................... 16

Critères d’inclusion........................................................................................................................................ 16

Critères de non inclusion............................................................................................................................... 16

Critères d’eXCLUSION................................................................................................................................. 16

4. METHODE D’OBSERVATION RETENUE................................................................................................17

Plan experimental......................................................................................................................................... 17

schema de l’étude......................................................................................................................................... 17

DURÉE PRÉVUE, CALENDRIER ET MODALITÉS D’ORGANISATION DE LA RECHERCHE......................18

Calendrier prévisionnel de l’étude................................................................................................................. 19

Modalités d’organisation de la recherche......................................................................................................19

4.1.1. Modalités d’information des participants et non-opposition :.....................................................19

4.1.2. Modalités d’identification des participants :...............................................................................20

4.1.3. Modalités de suivi des participants :.........................................................................................20

4.1.4. Modalités de réalisation des examens :....................................................................................20

4.1.4.1. Le Fibroscan®........................................................................................................................... 20

4.1.4.2. La 2D-SWE............................................................................................................................... 21

4.1.4.3. La ponction biopsie hépatique..................................................................................................22

4.1.4.4. La biologie................................................................................................................................. 22

ELASTOC_10juin2019_version 1 3/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

ORIGINE DES DONNEES ET LEUR MODE DE GESTION.............................................................................24

Justification du recours aux données............................................................................................................24

Origine des données recueillies................................................................................................................24

Nature des données recueillies.................................................................................................................24

Justification du recours aux données nominatives....................................................................................24

Traitements des données recueillies.............................................................................................................25

Mode de circulation des données................................................................................................................. 25

Droit d’accès aux données des sujets et documents sources.......................................................................25

Conservation des documents et des données..............................................................................................25

5. METHODE D’ANALYSE STATISTIQUE DES DONNEES .......................................................................27

Logiciel.......................................................................................................................................................... 27

Analyses statistiques.................................................................................................................................... 27

nombre de Participants................................................................................................................................. 27

6. ASPECTS ETHIQUES ET LEGAUX.......................................................................................................28

Qualification des intervenants.......................................................................................................................28

Autorisation de l’autorité competente et avis du cpp.....................................................................................28

Modification au protocole.............................................................................................................................. 28

Traitement des données à caractère personnel............................................................................................29

Transfert de données.................................................................................................................................... 29

Gestion des évènements indésirables..........................................................................................................29

ANNEXES........................................................................................................................................................ 30

7. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES......................................................................................................34

ELASTOC_10juin2019_version 1 4/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

LISTE DES ABBREVIATIONS

ABBREVIATION DEFINITION2D-SWE Two-dimensional Shear Wave ElastographyANSM Agence Nationale de Sécurité du MédicamentAPRI Aspartate transaminase to Platelets Ratio IndexASAT Aspartate AminotransféraseCCAM Classification Commune des Actes MédicauxCHRU Centre Hospitalier Régional UniversitaireCIC Centre d’Investigation CliniqueCNIL Commission Nationale de l’Informatique et des LibertésCPP Comité de Protection des PersonnesCRF/eCRF Case Report Form/ electronic Case Report FormIMC Indice de Masse CorporellekPa KiloPascalPBH Ponction Biopsie Hépatique

ELASTOC_10juin2019_version 1 5/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

SYNOPSIS COMPLET EN FRANÇAIS

Titre Mesure non invasive de la fibrose hépatique en pédiatrie, évaluation de

la 2D-Shear Wave Echography comparée au Fibroscan®.

Etat de la question et objectif de la recherche

La fibrose complique de nombreuses pathologies hépatiques chez l’adulte et l’enfant. Son diagnostic est histologique et nécessite la réalisation d’une biopsie hépatique. C'est un acte invasif, indispensable pour le diagnostic étiologique des hépatopathies mais pas pour leur diagnostic positif au regard des complications possibles.Le Fibroscan®, technique non invasive d’élastographie impulsionnelle mécanique, est de plus en plus utilisé et validé pour le diagnostic de fibrose et pour son suivi chez l’adulte et chez l’enfant.Depuis quelques années, d’autres méthodes non-invasives se développent dont la 2D-Shear Wave Elastography (2D-SWE). Cette technique présente l'avantage d'être couplée à une échographie abdominale d'imagerie standard. Elle a déjà montré sa faisabilité chez l’adulte. Son utilisation permettrait de réaliser moins d’examens pour la prise en charge des hépatopathies. Chez l’enfant, cette technique a été très peu étudiée et n'est actuellement pas validée.L’objectif de cette étude est de comparer les résultats de la 2D-SWE au Fibroscan® pour l’évaluation du degré de fibrose hépatique dans une population pédiatrique.

Population concernée

Enfants âgés de 0 à 18 ans, bénéficiant dans le cadre de leur suivi médical habituel d’un Fibroscan® et d’une échographie abdominale, de novembre 2017 à novembre 2019.

Méthode d’observation ou d’investigation retenue

Recherche n’impliquant pas la personne humaine, sur données, rétrospective, descriptive. Recueil de données sur dossiers médicaux.

Origine et nature des données nominatives recueillies. Justification du recours à celles-ci

Données issues des compte-rendus médicaux informatisés du Fibroscan® et de l’échographie abdominale avec réalisation de la 2D-SWE.Les données recueillies pour les 2 imageries seront la vitesse médiane exprimée en kiloPascals et le stade de fibrose évalué par l’opérateur. Seront aussi recueillies des données anthropométriques et les pathologies hépatiques présentées.Les données nominatives (nom, prénom, année de naissance des patients) seront recueillies séparément pour le suivi des inclusions et associer les examens réalisés à des dates différentes (La liste d’identification sera conservée par l’investigateur principal de l’étude et le responsable scientifique, dans un local sécurisé).

Mode de circulation des données

Les données seront pseudonymisées et le responsable de l’étude s’engage à respecter la méthodologie MR-004 de la CNIL afin que leur confidentialité soit garantie pendant leur circulationLes données pseudonymisées seront saisies sur un tableur Excel sécurisé par un mot de passe connu uniquement des responsables scientifiques de l’étude. Ce fichier sera stocké dans un dossier dédié (dont l’ouverture sera aussi sécurisée par un mot de passe connu seulement des responsables scientifiques de l’étude) et hébergé par

ELASTOC_10juin2019_version 1 6/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

l’unité de gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatrique de l’hôpital Jeanne de Flandre, CHU de Lille. Les données seront transmises aux biostatisticiens pour analyse via une clé USB protégée en lecture et écriture, par l’un des responsables scientifiques de l’étude.

Durée et modalités d’organisation de la recherche

Durée de la recherche :6 mois d’écriture et élaboration du protocole de recherche.6 mois de recueil de données (jusqu’à atteindre un minimum de 84 sujets inclus, dont les données sont analysables)3 mois d’analyse et rédaction des rapports. L’information des patients sera réalisée lors de la prescription des examens, lors de leur réalisation ou lors des consultations de suivi. Aucune consultation, aucun examen, aucune procédure supplémentaire à la prise en charge habituelle du patient liée aux soins n’est nécessaire pour cette recherche.

Méthode d’analyse des données

Analyse descriptive.

Justification du nombre de sujets ou analyse de puissance

Au minimum 84 sujets sont nécessaires pour une étude de corrélation avec une puissance de 90% et un risque bilatéral de première espèce alpha de 5%.

ELASTOC_10juin2019_version 1 7/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

1. RATIONNEL SCIENTIFIQUE ET ÉTAT DE L’ART

LA FIBROSE HÉPATIQUE

La fibrose complique de nombreuses pathologies hépatiques1 chez l’adulte et chez l’enfant. Parmi elles : la maladie de Wilson, le syndrome d’Alagille, les hépatites auto-immunes, l’atrésie des voies biliaires, le déficit en alpha1antitrypsine, la mucoviscidose, la cholangite sclérosante, la fibrose hépatique congénitale, certaines maladies métaboliques ou virales, la chimiothérapie, l’hépatopathie liée à la nutrition parentérale prolongée, la polykystose hépatorénale, le kyste du cholédoque

La fibrose hépatique est une accumulation exagérée de matrice extra cellulaire dans le parenchyme hépatique, résultat d’un déséquilibre entre la synthèse des composants matriciels et de leur dégradation. Ce processus est potentiellement réversible tant que la fibrose n’est pas trop importante2, 3, 4. Les maladies hépatiques peuvent évoluer plus ou moins rapidement vers la fibrose et ses différents stades1. Son stade ultime est la cirrhose5.

Figure 1 (d'après Horvath et al., Gastroenterology 20176)Exemples de biopsies hépatiques (classification selon le score histologique METAVIR) : stade 1, fibrose centrale (a) ; stade 2A, fibrose centrale et portale (b) ; stade 2B, fibrose portale modérée et fibrose centrale accentuée (c) ; stade 3, fibrose en ponts (d) ; stade 4, cirrhose (e).

La fibrose hépatique peut se compliquer d’hypertension portale, d’hypertension artérielle pulmonaire, d’un syndrome hépatorénal, de carcinomes hépatocellulaires5.

ELASTOC_10juin2019_version 1 8/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

Un diagnostic précoce de la fibrose permet, soit de prévenir ou de retarder l’installation de la cirrhose en optimisant le traitement spécifique de la maladie initiale s’il existe7, soit de guider la recherche et la prise en charge de ses complications parfois asymptomatiques au stade initial.

LA PONCTION BIOPSIE HEPATIQUE

L’évaluation de la fibrose hépatique se fait classiquement par la ponction biopsie hépatique8 (PBH), évaluant la sévérité de la fibrose et recherchant la cause première de l’hépatopathie. La PBH n’est pas dénuée de risques9 et de limites10, 11. C’est un acte médical invasif, avec une morbidité de 1/1000 et une mortalité de 1/10000, des risques principalement hémorragiques dont l’hémopéritoine, et des risques de péritonite biliaire (respectivement 1 patient sur 2084 et 3 sur 2084 dans la série de Cadranel JF. et al. 9). La PBH a des limites : le prélèvement de qualité et d’interprétation variables (prélèvement à l’aiguille de 1/50000 du foie), la variabilité inter- et intra-observateur de l’étude anatomopathologique (dans l'étude de Bedossa et al.11, corrélation estimée à 0,91 en inter-observateur et à 0,84 en intra-observateur au stade de cirrhose ; respectivement à 0,80 et 0,59 au stade de fibrose portale), le coût (nécessité d’une hospitalisation pour surveillance, d’une échographie et d’un bilan d’hémostase, éventuellement coût d’une consultation d’anesthésie et de l’anesthésie, l’analyse anatomopathologique), son acceptabilité par le patient. Si la réalisation des PBH reste souvent indispensable au diagnostic étiologique des hépatopathies, elle est plus discutable en cas de faible suspicion diagnostique ou pour le suivi d’une hépatopathie avérée12, 13.

LES METHODES ALTERNATIVES D’EVALUATION DE LA FIBROSE HEPATIQUE

Compte tenu des contraintes et limites de la PBH, des techniques non invasives ont été développées pour évaluer les différents stades de fibrose12.

1.1.1. LA BIOLOGIE

Plusieurs scores biologiques existent pour estimer la fibrose hépatique.

Le FibroTest-ActiTest (Biopredictive, Paris, France) a été étudié chez l’adulte14 ainsi que chez l’enfant15, 16 dans plusieurs pathologies hépatiques. Chez l’adulte, ce score n’est pas suffisant seul pour évaluer la fibrose hépatique, mais sert d’indicateur pour sélectionner les patients à biopsier. L’utilisation de ce score composite n’est pas validée chez l’enfant.

L’ « Aspartate transaminase to Platelets Ratio Index » (APRI) est un autre score biologique, évalué chez l’adulte17 et l’enfant16, principalement dans l’hépatite C. Chez l’adulte, l’APRI est inférieur au FibroTest pour les hépatites virales18, mais présente l’avantage d’utiliser des données biologiques recueillies en soin courant : la numération plaquettaire sanguine

ELASTOC_10juin2019_version 1 9/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

et le taux sanguin d’Aspartate Aminotransférase (ASAT). Dans une étude chez des enfants atteints d’hépatite C19, l’APRI pondéré au Z-score de l’IMC des enfants a montré de bonnes performances pour détecter des fibroses hépatiques de haut stade, mais ce score n’est pas validé en pédiatrie.

1.1.2. LE FIBROSCAN®   :

La technique non invasive la plus étudiée en pédiatrie est l’élastographie impulsionnelle mécanique (Fibroscan®), technique de pratique courante et validée par rapport à la biopsie hépatique dans de nombreuses pathologies hépatiques chez l’adulte20, 21 et chez l’enfant22,

23.Son principe24 est de mesurer la vitesse de propagation d’une onde mécanique. Un vibreur externe crée une impulsion mécanique indolore à la surface de la peau, générant une onde de cisaillement transitoire. Grâce au transducteur échographique, on mesure dans une région d’intérêt la vitesse de propagation et l’amplitude de l’onde, convertie en kiloPascals (kPa). Cette vitesse est un reflet de la rigidité du tissu, permettant d’estimer un coefficient d’élasticité et d’en déduire l’importance de la fibrose, d’autant plus élevée que le milieu de propagation de l’onde est dur.

Figure 2 (d'après Wagner et al., 201325)Schéma de la technique du Fibroscan®.

Comparé à la biopsie hépatique, le Fibroscan® est moins cher (coût CCAM26 de 31,29€ contre 76,8€ pour la réalisation seule de la PBH ; sans compter le coût de l'hospitalisation, de l'anesthésie si elle est nécessaire et le coût de la prise en charge des éventuelles complications), plus simple d’apprentissage et évalue de façon plus globale le parenchyme hépatique (réalisation de 10 mesures sur le foie permettant un balayage, moyennées par l’appareil qui comporte une validation interne de l’examen). Il est aussi non invasif, indolore, rapide (généralement environ 5 minutes), et peut être réalisé en ambulatoire chez un patient non à jeun et répétée aussi souvent que nécessaire.

ELASTOC_10juin2019_version 1 10/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

Cependant, le Fibroscan® nécessite l’utilisation d’un appareil dédié. Il est un examen supplémentaire, chez des patients nécessitant souvent beaucoup d’examens. Il n’apporte aucune autre information médicale que le degré de fibrose, et ne peut remplacer l’échographie abdominale morphologique. Il n’est parfois pas réalisable chez des enfants souffrant d’obésité très sévère ou avec de l’ascite27 ; des valeurs faussement élevées se voient lors d’une élévation rapide des aminotransférases28, d’une cholestase29, d’une hypertension veineuse centrale30.

1.1.3. LA 2D-SWE   :

Une nouvelle technique est développée depuis quelques années, la « two-dimensional Shear Wave Elastography » (2D-SWE) également appelée « Supersonic Shear Imaging »31, et a montré chez l’adulte de bons résultats dans l’évaluation de la fibrose hépatique comparée à la biopsie hépatique32 ,33, 34.Il s’agit d’une technique d'élastographie impulsionnelle ultrasonore31. Après repérage échographique de la zone d’intérêt, on applique l’onde ultrasonore focalisée à différentes profondeurs, créant une onde de compression qui génère des ondes de cisaillement perpendiculaires dont la propagation est mesurée en temps réel par une imagerie ultra-rapide.Elle permet une mesure quantitative de l’élasticité (rigidité) de l’organe concerné, exprimée en kPa.

Figure 3(d'après Wagner et al., 201325)Schéma de la technique de la 2D-SWE.

Comme le Fibroscan®, cette méthode permet un suivi de la fibrose hépatique sans biopsie. Contrairement au Fibroscan® cette méthode peut s’intégrer à l’échographie abdominale, sans besoin d’équipement dédié, et peut être réalisée chez les patients ascitiques mais, elle n’est pas validée chez l’enfant.

Peu d’études se sont intéressées à la précision de la 2D-SWE chez l’enfant dans l’évaluation de la fibrose hépatique comparativement au Fibroscan®. Belei et al35 ont montré chez l’enfant une bonne corrélation entre le Fibroscan® et la 2D-SWE pour évaluer une fibrose hépatique, avec un facteur kappa Fibroscan® versus 2D-SWE de 0,843

ELASTOC_10juin2019_version 1 11/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

(p=0,001). Mais cette étude avait plusieurs limites. Elle n’incluait que 54 patients, avec plusieurs pathologies hépatiques et donc hétérogènes. 32 Fibroscan® estimaient la fibrose aux stades F1 et F2 alors que les données de la littérature semblent montrer que les imageries évaluent mieux la fibrose lors des stades avancés de fibrose hépatique20, 21, 32, 34. Cette étude était aussi limitée par l’utilisation uniquement de la sonde M (Medium) pour le Fibroscan®, avec une sélection des patients sur l’âge (pas d’enfants en bas âge) pour correspondre au matériel utilisé.Nous souhaitons confirmer les résultats de cette étude, dans une population plus importante pour permettre éventuellement une analyse en sous-groupe de pathologies, sans restriction sur l’âge et utilisant les sondes S (Small, S1 et S2) et M, adaptées au périmètre thoracique du patient.

L’objectif de cette étude est d’évaluer la pertinence de la 2D-SWE dans l’évaluation de la fibrose hépatique chez des enfants suivis pour hépatopathie, comparativement aux résultats obtenus par la méthode non invasive de référence qu’est le Fibroscan®.

ELASTOC_10juin2019_version 1 12/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

2. OBJECTIFS DE L’ÉTUDE

OBJECTIF PRINCIPAL

Déterminer la corrélation dans l’évaluation de l’élasticité hépatique entre la méthode d’élastographie impulsionnelle ultrasonore par la 2D-SWE et la méthode d’élastographie impulsionnelle mécanique par le Fibroscan®, chez des enfants suivis ou suspect d’hépatopathie.

OBJECTIFS SECONDAIRES

Estimer sensibilité et spécificité de 2D-SWE non validée par rapport au Fibroscan®, validé comme technique de référence. 

Déterminer des valeurs seuils de classification pour les différents stades de fibrose hépatique avec la méthode d’élastographie impulsionnelle ultrasonore par la 2D-SWE, selon les données actuelles de la littérature et selon le calcul de l’aire sous la courbe de la méthode d’élastographie impulsionnelle mécanique par le Fibroscan®, chez des enfants suivis pour hépatopathie.

Déterminer pour différents sous-groupes (selon les sondes utilisées, selon l’âge, selon l’indice de masse corporelle (IMC), selon les pathologies) la corrélation et les valeurs seuils dans l’évaluation de l’élasticité hépatique avec la méthode d’élastographie impulsionnelle ultrasonore par la 2D-SWE, par la méthode d’élastographie impulsionnelle mécanique par le Fibroscan®, chez des enfants suivis pour hépatopathie.

Déterminer la concordance dans l’évaluation de la fibrose hépatique entre le score biologique APRI et la méthode d’élastographie impulsionnelle mécanique par le Fibroscan®, chez des enfants suivis pour hépatopathie.

Analyser le profil évolutif des valeurs de fibrose hépatique obtenues par la méthode d’élastographie impulsionnelle ultrasonore par la 2D-SWE et la méthode d’élastographie impulsionnelle mécanique par le Fibroscan®, chez des enfants suivis pour hépatopathie ayant plusieurs fois les examens.

ELASTOC_10juin2019_version 1 13/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

POPULATION CONCERNÉE

CRITÈRES D’INCLUSION

Enfant âgé de 0 à 18 ans. Enfant bénéficiant dans le cadre de son suivi médical habituel d’un Fibroscan® et

d’une échographie abdominale (entre novembre 2017 et novembre 2019). Délai entre les deux examens de moins de 3 mois. Absence d’opposition au recueil de données des parents, du titulaire de l’autorité

parentale, ou du sujet lui-même.

CRITÈRES DE NON INCLUSION

Opposition au recueil de données des parents, du titulaire de l’autorité parentale, du sujet lui-même.

Non affiliation à un régime de sécurité sociale. Participation en cours à un autre essai clinique dont le protocole refuse une

participation conjointe.

CRITÈRES D’EXCLUSION

Délai entre la réalisation du Fibroscan® et de l’échographie abdominale avec 2D-SWE supérieur à 3 mois.

ELASTOC_10juin2019_version 1 14/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

3. METHODE D’OBSERVATION RETENUE

PLAN EXPERIMENTAL

Il s’agit d’une étude non interventionnelle, n’impliquant pas sur la personne humaine, descriptive, monocentrique, transversale, chez des enfants atteints ou suspects de pathologie hépatique.Aucune donnée supplémentaire à celles issues du suivi habituel du sujet n’est générée pour cette recherche.

Les examens analysés sont effectués dans le cadre de la prise en charge habituelle des enfants.Ils concernent le Fibroscan® et l’échographie abdominale avec réalisation de la 2D-SWE réalisée de façon systématique depuis l’acquisition de la technique avec l’échographe Applio 500 (Toshiba Medical).S’ils ont été réalisés, les résultats d’autres examens seront analysés : la PBH, la biologie, les courriers médicaux pour colliger les complications de fibrose hépatique présentes.

L’information et le recrutement des patients concernant l’utilisation des données seront effectués par un médecin investigateur de l’étude lors de la prescription des examens lors de leur réalisation ou lors des consultations de suivi, avant leur recueil. Les données seront recueillies dans les compte-rendus médicaux des examens en l’absence d’opposition des parents, du titulaire de l’autorité parentale, ou du sujet lui-même.

Seront inclus les enfants ayant ou devant bénéficier d’un Fibroscan® et d’une échographie abdominale dans le cadre de leur prise en charge, avec un délai entre les deux examens n’excédant pas 3 mois. Les autres examens ne sont pas requis pour l’inclusion, mais seront analysés s’ils sont effectués.Le délai entre le Fibroscan® et la 2D-SWE ne devra pas être supérieur à 3 mois. 

Le Fibroscan® et la 2D-SWE sont réalisés par des opérateurs différents (respectivement un gastroentérologue pédiatre et un radiologue), sans que les résultats de l’un ou de l’autre examen ne soit connu à priori. Les autres examens seront analysés s’ils sont réalisés dans ce délai de 3 mois.La PBH sera réalisée en connaissance des résultats des imageries mais pas son analyse histologique.

ELASTOC_10juin2019_version 1 15/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

SCHEMA DE L’ÉTUDE

ELASTOC_10juin2019_version 1 16/ 28

Délivrance de l’information

Lors de la prescription d’un Fibroscan® ou d’une échographie abdominale

Lors de la réalisation d’un Fibroscan® ou d’une échographie abdominale

Lors des consultations de suivi en cas de recueil rétrospectif.

Inclusion et recueil des données après réalisation des examens.

Fibroscan® 2D-SWE (Ponction Biopsie hépatique) (Biologie) (Consultation)

Délai de 3 mois maximum

Non-opposition

CHU de Lille – Document Confidentiel

DURÉE PRÉVUE, CALENDRIER ET MODALITÉS D’ORGANISATION DE LA RECHERCHE

CALENDRIER PRÉVISIONNEL DE L’ÉTUDE

Durée prévisible des inclusions : 6 mois.Durée totale de l’étude : 12 mois.Date prévisionnelle de début de la recherche : Juin 2019.

La durée de participation des patients est limitée au temps de réalisation du Fibroscan® et de l’échographie abdominale avec 2D-SWE. Ces examens seront réalisés dans un délai de 3 mois maximum l’un de l’autre pour être analysés dans l’étude.En cas de PBH, de prélèvement biologique ou de consultation médicale, les informations médicales disponibles seront également recueillies.Pour certains patients, ces examens peuvent être amenés à se répéter pour suivre l'évolution de la fibrose hépatique. Les résultats alors obtenus seront recueillis si les imageries ont été de nouveau réalisées dans un délai de 3 mois l'un de l'autre, mais non intégrés à l'objectif principal. Ils seront uniquement analysés en objectif secondaire pour étudier la corrélation de la variation entre les 2 mesures pour le Fibroscan® et la 2D-SWE.

MODALITÉS D’ORGANISATION DE LA RECHERCHE

3.1.1. MODALITÉS D’INFORMATION DES PARTICIPANTS ET NON-OPPOSITION   :

Un médecin investigateur proposera aux titulaires de l’autorité parentale, ainsi qu’à l’enfant s’il est en capacité de comprendre l’information, de participer à cette recherche lors des consultations de suivi, lors de la prescription des examens (dans la cadre de la prise en charge habituelle du sujet) ou lors de leur réalisation.Il informera de l’objectif de l’étude : déterminer si la 2D-SWE est aussi efficace que le Fibroscan® pour l’évaluation de la fibrose hépatique.Les modalités pratiques de participation seront expliquées (examens réalisés dans le cadre de la prise en charge habituelle des enfants, recueil de données parfois déjà disponibles), ainsi que les bénéfices attendus de cette étude (aucun bénéfice personnel immédiat, perspective : possibilité de réaliser moins d’examen chez les enfants pour l’évaluation de la fibrose hépatique).L’information sur la gestion des données recueillies sera également faite, avec pseudonymisation des données, les droits et modalités d’accès, ainsi que les droits d’opposition et de rectification des données à tout moment.L’ensemble de ces informations sera détaillé dans une lettre d’information, remise à la famille par le médecin.

ELASTOC_10juin2019_version 1 17/ 28

Fin d’étude pour le patient

Si nouvelle inclusion

CHU de Lille – Document Confidentiel

En l’absence d’opposition, les critères d’éligibilités seront vérifiés. Cette non-opposition sera consignée dans le dossier médical.

3.1.2. MODALITÉS D’IDENTIFICATION DES PARTICIPANTS   :

Les patients seront sélectionnés par l’un des médecins investigateur des consultations de suivi, lors de la prescription des examens de l’étude ou lors de leur réalisation.

3.1.3. MODALITÉS DE SUIVI DES PARTICIPANTS   :

Il n‘y aura pas de suivi spécifique des patients pour cette étude car celle-ci s’inscrit dans le cadre de la prise en charge habituelle des patients.Si les parents ne s’opposent pas à l’étude après information, ni le sujet (si celui-ci est en âge de comprendre les informations délivrées), l’inclusion pourra être réalisée par le médecin investigateur. La fin de participation sera effective quand les 2 imageries auront été effectuées.Si le patient devait à nouveau réaliser dans son suivi ces 2 imageries, ces modalités seraient susceptibles de se répéter pour une analyse uniquement en objectif secondaire.

3.1.4. MODALITÉS DE RÉALISATION DES EXAMENS   :

3.1.4.1. LE FIBROSCAN®

Le Fibroscan® est réalisé selon les procédures habituelles du service de gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatrique de l’hôpital Jeanne de Flandre du CHU de Lille. Il est effectué par un opérateur entrainé sur un appareil standard (EchoSens, Paris, France) à l’aide de sondes adaptées à la morphologie thoracique de l’enfant : la sonde S1 si le périmètre du thorax est inférieur à 45cm, la sonde S2 si le périmètre du thorax est compris entre 45 et 75cm, et la sonde P si le périmètre du thorax est supérieur à 75cm. Le périmètre est mesuré au niveau xiphoïdien par un mètre ruban.Une impulsion mécanique indolore est appliquée par la sonde en regard du foie au dernier ou avant dernier espace intercostal droit, au niveau médio-axillaire, le patient étant allongé dos à plat, le bras droit en abduction et la main droite posée en arrière de la tête si possible. Dix mesures seront réalisées et moyennées par l’appareil après contrôle interne de validité. Du gel échographique sera appliqué en regard pour la réalisation.Les données relevées seront : l’élasticité hépatique exprimée en kPa, le stade de fibrose évalué par l’opérateur, l’intervalle interquartile, le rapport intervalle interquartile sur médiane, le nombre de mesures réalisées, le pourcentage de réussite, le type de sonde utilisée, le périmètre xiphoïdien (données disponibles sur le compte rendu de l’examen rédigé de façon systématique).

Les normes de valeur utilisées seront celles publiées par Fitzpatrick et al.21 chez l’enfant atteint d’hépatopathie : en se référant à la classification histologique METAVIR, le stade F0

ELASTOC_10juin2019_version 1 18/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

correspond à une élasticité < 6,1kPa ; le stade F1 est compris entre 6,1kPa et 6,9kPa, le stade F2 entre 6,9kPa et 7,5kPa, le stade F3 entre 7,5kPa et 14,1kPa ; et le stade F4 correspond à une élasticité >14,1kPa.

L’opérateur procède aux mesures et à leur interprétation sans connaissance des résultats de la 2D-SWE et de l’éventuelle PBH. Les résultats sont transmis au médecin référent de l’enfant.

3.1.4.2. LA 2D-SWE

La 2D-SWE est réalisée lors des échographies abdominales prévues pour le diagnostic ou le suivi de patients suspects ou atteints de pathologie hépatique. L’échographie est réalisée selon les procédures habituelles du service de radiologie pédiatrique de l’hôpital Jeanne de Flandre du CHU de Lille.

Elle sera effectuée par un opérateur entrainé, sur un échographe Applio 500 (Toshiba Medical) avec la sonde abdominale PVT 375 BT/SC.Une impulsion ultrasonore est émise à l’aide du transducteur échographique en regard du foie au niveau intercostal droit sous la ligne médio-axillaire, l’enfant positionné dos à plat avec si possible le bras droit sous la tête pour dégager l’hypochondre droit. 10 mesures sont réalisées par patients. Du gel échographique sera appliqué en regard pour la réalisation.La qualité de l’acquisition durant l’examen est assurée par le repérage échographique et la visualisation des lignes de propagation des ondes, en évitant les vaisseaux et la capsule hépatique.La mesure hépatique est couplée à une mesure splénique selon les mêmes modalités, évaluant un coefficient d’élasticité splénique (utilisé notamment pour évaluer l’hypertension portale36).Les données relevées seront : l’intervalle des valeurs d’élasticité hépatique exprimée en kPa et le stade de fibrose évalué par l’opérateur, l’élasticité splénique évaluée en kPa.En l’absence de normes de valeur établies dans la littérature à notre connaissance, chez l’enfant atteint d’hépatopathie, nous utiliserons celles fournis par le constructeur (Toshiba) : mis en rapport avec la classification histologique METAVIR, le stade F0 correspond à une élasticité <7kPa, le stade F1 est compris entre 7kPa et 9kPas, le stade F2 entre 9kPa et 11,5kPa, le stade F3 entre 11,5kPa et 14,5kPa, et le stade F4 est >14,5kPa.

L’opérateur procédera aux mesures et à leur interprétation sans avoir connaissance des résultats du Fibroscan® et de l’éventuelle PBH. Les résultats seront transmis au médecin référent de l’enfant.

ELASTOC_10juin2019_version 1 19/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

3.1.4.3. LA PONCTION BIOPSIE HÉPATIQUE

La PBH est réalisée, si elle est indiquée pour la prise en charge du patient, selon les procédures habituelles du service de gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatrique de l’hôpital Jeanne de Flandre du CHU de Lille. Elle est effectuée par un opérateur entrainé. Elle peut être guidée par les informations issues de l’imagerie ou décidée devant les résultats du Fibroscan® ou de l’échographie abdominale.La biopsie est réalisée à l’aiguille fine, éventuellement avec guidage échographique selon la technique de Menghini modifiée. Le malade est placé en décubitus dorsal ou en décubitus latéral gauche modéré, le bras droit en abduction maximale. Les limites du foie sont déterminées par la percussion et la palpation et/ou repérées par échographie. Le point de ponction est idéalement déterminé par l’échographie, sinon il se situe en pleine matité hépatique sur la ligne médio-axillaire. Après désinfection de la peau, cet espace est infiltré plan par plan à l'aide d'un anesthésique local jusqu’à la capsule de Glisson, l’aiguille passant au bord supérieur de la côte inférieure. . Une petite incision cutanée est effectuée. L'aiguille à biopsie est introduite dans l'espace intercostal, puis le patient bloque sa respiration au cours du temps expiratoire. La dépression est effectuée lorsque l’aiguille est dans l’espace intercostal, puis l’aiguille est rapidement enfoncée dans le foie sur une profondeur de 3 à 3,5 cm. L’aiguille coupante comporte un couperet qui, en coulissant, découpe une carotte hépatique. Puis l’aiguille est retirée.Les biopsies hépatiques seront analysées histologiquement en établissant le score METAVIR (F0 : pas de fibrose ; F1 : élargissement fibreux des espaces portes ; F2 : discrets septas fibreux ; F3 : nombreux septas fibreux ; F4 : cirrhose).Les données relevées seront : le stade histologique METAVIR, la qualité du prélèvement histologique, les difficultés rencontrées durant le prélèvement, les complications du prélèvement survenues dans les 24 heures suivant la PBH.

L’analyse histologique de la biopsie est réalisée par un anatomopathologiste non spécifiquement désigné pour l’étude. Les résultats seront transmis au médecin référent de l’enfant.

3.1.4.4. LA BIOLOGIE

Les différents prélèvements sanguins correspondent à ceux effectués dans le cadre de la prise en charge habituelle des patients, réalisés selon les procédures paramédicales habituelles. Aucun prélèvement et aucun dosage en plus de ceux justifiés pour la prise en charge du patient n’est réalisé pour cette recherche. Après désinfection cutanée, la prise de sang est effectuée à l’aide d’une aiguille creuse et le sang collecté dans des tubes avec additif adapté aux différents examens biologiques demandés (la formule sanguine prélevée avec un tube EDTA et le bilan hépatique sur un tube hépariné).Les données relevées seront le taux sanguin de plaquettes et le taux sanguin d’ASAT.

ELASTOC_10juin2019_version 1 20/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

ORIGINE DES DONNEES ET LEUR MODE DE GESTION

JUSTIFICATION DU RECOURS AUX DONNÉES

Origine des données recueillies

Données issues des compte-rendus médicaux : examen par Fibroscan®, échographie abdominale avec réalisation de la 2D-SWE, ponction biopsie hépatique (si réalisée), biologie (si réalisée), courrier de consultation médicale (si réalisée).Les données étudiées seront récupérées via les compte-rendus informatisés (par l’intermédiaire du logiciel interne de l’établissement, Sillage dont l’accès est sécurisé), les identifiants de patients via la liste des enfants réalisant un Fibroscan® mise en relation avec les relevés d’inclusion des investigateurs.

Nature des données recueillies

Pour le Fibroscan® et la 2D-SWE, les principales données recueillies seront la vitesse médiane exprimée en kiloPascals et le stade de fibrose évalué par l’opérateur. Pour les biopsies hépatiques, on recueillera le score METAVIR. Pour la biologie, on recueillera les taux sanguins de plaquettes et d’ASAT.Des données sur la qualité du Fibroscan® seront recueillies : l’intervalle interquartile, le rapport intervalle interquartile sur médiane, le nombre de mesures réalisées, le pourcentage de réussite, le type de sonde utilisée et le périmètre xiphoïdien. La qualité du prélèvement histologique sera recueillie. La qualité de la mesure en 2D-SWE est vérifiée durant sa réalisation par l’échographiste et ne sera pas recueillie.On recueillera l’identité des opérateurs de ces examens, la présence d’ascite à l’échographie abdominale, les éventuelles complications ayant fait suite à la PBH.Seront aussi recueillies : le poids, la taille, le sexe des patients ; leur âge au moment des examens, les dates des examens, leur pathologie hépatique, les complications de la fibrose hépatique présentes.Des données nominatives seront recueillies séparément pour l’identification des participants : nom, prénom, année de naissance des patients.

Justification du recours aux données nominatives

Les examens de l’étude peuvent être réalisés des jours différents (à 3 mois d’intervalle maximum). Il est donc nécessaire d’apparier les examens aux participants et de connaitre leurs identités.Les patients peuvent dans le cadre de leur suivi réaliser 2 fois les mêmes examens, il est donc nécessaire de ne pas les inclure à nouveau dans le calcul de l'objectif principal (ils seront cependant, en cas de non-opposition, incluent en objectif secondaire pour évaluer l'évolution des variables).

ELASTOC_10juin2019_version 1 21/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

TRAITEMENTS DES DONNÉES RECUEILLIES

Les données nominatives recueillies seront pseudonymisées par un code alphanumérique : première lettre du nom, première lettre du prénom et numéro d’inclusion par ordre chronologique. La clé du code alphanumérique sera conservée par l’investigateur principal de l’étude et le responsable scientifique.

Les données pseudonymisées seront saisies premièrement sur un CRF manuscrit, puis saisies sur un tableur Excel. Les données seront validées par l’investigateur principal sur le fichier numérisé.

L’identité des participants sera recueillie et conservée séparément, saisie directement sur un fichier Excel.

MODE DE CIRCULATION DES DONNÉES

Les CRFs manuscrits seront conservés dans un local sécurisé à l’antenne pédiatrique du CIC du CHU de Lille. Les fichiers Excel seront stockés dans un sous-dossier dédié hébergé par le dossier informatique de l’unité de gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatrique du CHU de Lille. L’ouverture de ce sous-dossier sera sécurisée par un mot de passe connu seulement des responsables scientifiques de l’étude. Les fichiers Excel seront sécurisés par d’autres mots de passe, connus uniquement des responsables scientifiques de l’étude pour le fichier pseudonymisé et uniquement de l’investigateur principal pour le fichier d’identification des participants.

Les données seront transmises aux biostatisticiens pour analyse par l’un des responsables scientifique de l’étude via une clé USB sécurisée en lecture et écriture.Le dossier médical de l’enfant est accessible selon les modalités courantes de l’établissement, par demande auprès du service d’archivage ou des secrétariats des services de soin pour le dossier manuscrit et par code personnel d’identification pour les fichiers informatiques.

DROIT D’ACCÈS AUX DONNÉES DES SUJETS ET DOCUMENTS SOURCES

Les données sont des résultats d’examens issus du soin courant des sujets, elles sont accessibles dans leur dossier médical et leurs courriers médicaux. Il n’est donc pas prévu d’accès spécifique aux données de l’étude des sujets ni aux documents sources, ceux-ci peuvent être demandés selon les procédures habituelles de demande d’accès au dossier médical.

CONSERVATION DES DOCUMENTS ET DES DONNÉES

Conservées pendant 15 ans à la fin de la recherche.

ELASTOC_10juin2019_version 1 22/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

4. METHODE D’ANALYSE STATISTIQUE DES DONNEES

LOGICIEL

ANALYSES STATISTIQUES

Analyse de l’objectif principal

Analyses des objectifs secondaires

NOMBRE DE PARTICIPANTS

Pour une puissance à 90% et un risque alpha bilatéral à 5% dans un calcul de corrélation, il est nécessaire d'inclure au minimum 84 patients.

ELASTOC_10juin2019_version 1 23/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

5. ASPECTS ETHIQUES ET LEGAUX

QUALIFICATION DES INTERVENANTS

Le déroulement de la recherche dans le centre investigateur et la prise en charge des sujets sera faite conformément à la déclaration d’Helsinki et aux Bonnes Pratiques Cliniques en vigueur, dans des conditions matérielles et techniques adaptées à la recherche et compatibles avec les impératifs de rigueur scientifique et de sécurité des personnes qui se prêtent à ces recherches.Le promoteur et l’investigateur sont définis par la loi 2004-806 du 9 août 2004 et l’article L.1121 du code de la santé publique.Dans cette recherche, le promoteur est le Département à la Recherche en Santé du Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille. Le centre investigateur sera le CHRU de Lille.

L’investigateur est responsable du déroulement de l’essai. Il s’engage : À garder des données sources ainsi que les documents administratifs relatifs au

protocole, À respecter le protocole, À conduire l’étude suivant les principes moraux, réglementaires, éthiques et

scientifiques qui régissent la recherche clinique, À informer les responsables de l’autorité parentale et le volontaire.

Les participants auront une information complète orale et écrite précisant le déroulement de l'essai et leur possibilité d’opposition.La lettre d'information sera établie et remise aux titulaires de l’autorité parentale.

AUTORISATION DE L’AUTORITÉ COMPETENTE ET AVIS DU CPP

Un avis éthique sur le protocole et sur la note d’information sera demandé au Comité d’éthique du GFHGNP.

MODIFICATION AU PROTOCOLE

Le promoteur est seul autorisé à modifier le protocole, en concertation avec l’investigateur coordonnateur.

On entend par modifications substantielles, les modifications qui ont un impact significatif sur tout aspect de la recherche, notamment sur la protection des personnes, y compris à l’égard de leur sécurité, sur les conditions de validité de la recherche le cas échéant sur la qualité et la sécurité des produits expérimentés, sur l’interprétation des documents scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de la recherche ou sur les modalités de conduite de celle-ci. Un nouvel avis éthique devra alors être demandé.

ELASTOC_10juin2019_version 1 24/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

Une modification non substantielle du protocole est une modification mineure ou une clarification sans retentissement sur la conduite de l’essai. Ces modifications ne seront pas soumises aux autorités compétentes mais feront l’objet d’un accord entre le promoteur et l’investigateur et seront clairement documentées (dans le dossier de suivi de l’étude).

En aucun cas, cette étude n’impliquant pas la personne humaine ne pourra l’impliquer secondairement par ces modifications.

TRAITEMENT DES DONNÉES À CARACTÈRE PERSONNEL

Cette recherche est soumise à la loi du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés, modifiée par la loi n° 2004-801 de 6 août 2004 et au Règlement Général sur la Protection des Données. Le traitement des données est conforme à la méthodologie de référence MR-004.

Les informations relatives aux droits des personnes participant à cette recherche (droit d’accès et de rectification, droit d’opposition à la transmission des données couvertes par le secret professionnel susceptibles d’être utilisées dans le cadre de cette recherche) sont intégrées dans la note d’information.

Le responsable de l’étude s’engage à respecter la méthodologie MR-004 de la CNIL afin que leur confidentialité soit garantie pendant leur circulation.

TRANSFERT DE DONNÉES

Dans le cadre de cette recherche, aucun transfert de donnée n’est prévu.

GESTION DES ÉVÈNEMENTS INDÉSIRABLES

Il n’est pas attendu d’évènement indésirable lié à cette étude car elle n’implique pas la personne humaine et ne consiste qu’en un recueil de données issues d’examens réalisés dans le cadre de la prise en charge médicale habituelle. Cependant, la PBH présente des risques qui seront consignés dans le CRF.Il n’est pas attendu de risque lié à cette étude, aucun comité de surveillance n’est nécessaire.

ELASTOC_10juin2019_version 1 25/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

Annexe 1

Schéma fonctionnel du traitement détaillant les flux de données personnelles et leurs supports

ELASTOC_10juin2019_version 1 26/ 28

Données copiés dans un CRF manuscrit puis secondairement sur fichier Excel sécurisé

Stockage sur fichier Excel sécurisé par mot de passe, dans un dossier sécurisé par mot de passe, stocké sur le réseau partagé de l’unité de gastroentérologie, hépatologie et

nutrition pédiatrique du CHU de Lille

Accès aux données par mots de passe sécurisés connus

uniquement des responsables scientifiques de l’étude

Utilisateurs des données : Dr COOPMAN S Pr GOTTRAND F Dr AUMAR M Dr PRIVAT E Dr LERISSON H Pr AVNI Freddy BOURDON G

CHU de Lille – Document Confidentiel

6. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1 Wen-Ce Z, Quan-Bao Z, Liang Q. Pathogenesis of liver cirrhosis. World J Gastroenterol. 2014 Jun 21; 20(23):7312-7324.

2 Parsons CJ, Takashima M, Rippe RA. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis. J Gastroenterol Hepatol. 2007 Jun;22 Suppl 1:S79-84.

3 KIssel T, Brenner DA. Role of hepatic stellate cells in fibrogenesis and the reversal of fibrosis. J Gastroenterol Hepatol. 2007 Jun;22 Suppl 1:S73-78.

4 Bortolotti F, Guido M. Reversal of liver cirrhosis: a desirable clinical outcome and its pathogenic background. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007 Apr;44(4):401-406.

5 Goldsworthy MA, Fateen W, Thygesen H, Aldersley MA, Rowe IA, Jones RL. Patient understanding of liver cirrhosis and improvement using multimedia education. Frontline Gastroenterol. 2017 Jul;8(3):214-219.

6 Horvath B, Zhu L, Allende D, Xie H, Guirguis J, Cruise M, Patil DT, O'Shea R, Rivas J, Yordanka R, Lan N, Liu X. Histology and Glutamine Synthetase Immunoreactivity in Liver Biopsies From Patients With Congestive Heart Failure. Gastroenterology Res. 2017 Jun; 10(3): 182-189.

7 Jung YK, Yim HJ. Reversal of liver cirrhosis: current evidence and expectations. Korean J Intern Med. 2017 Mar;32(2):213-228.

8 Degos F, Benhamou JP. Liver biopsy. In: Bircher J, Benhamou JP, Mc- Intyre N, Rizzetto M, Rodes J, editors. Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press 1999. p. 541-548.

9 Cadranel JF, Rufat P, Degos F. Practices of liver biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. For the Group of Epidemiology of the French Association for the Study of the Liver (AFEF). Hepatology 2000. Sep;32(3):477-481.

10 Bedossa P, Dargere D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003 Dec;38(6):1449-1457.

11 Bedossa P, Poynard T. The French METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserver an interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 1994 Jul;20(1Pt1):15-20.

12 Engelmann G, Quader J, Teufel U, Schenk JP. Limitations and opportunities of non invasive liver stiffness measurement in children. World J Hepatol. 2017 Mar 18;9(8):409-417.

13 Hashemi SA, Alavian SM, Gholami-Fesharaki M. Assessment of transient elastography (FibroScan) for diagnosis of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Caspian J Intern Med. 2016 Autumn;7(4):242-252.

14 Poynard T, Morra R, Halfon P, Castera L, Ratziu V, Imbert-Bismut F, Naveau S, Thabut D, Lebrec D, Zoulim F, Bourliere M, Cacoub P, Messous D, Munteanu M, de Ledinghen V. Meta-analyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease. BMC Gastroenterol. 2007 Oct 15;7:40.

15 Hermeziu B, Messous D, Fabre M, Munteanu M, Baussan C, Bernard O, Poynard T, Jacquemin E. Evaluation of FibroTest-ActiTest in children with chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterol Clin Biol. 2010 Jan;34(1):16-22.

16 Flores-Calderón J, Morán-Villota S, Ramón-García G, González-Romano B, Bojórquez-Ramos Mdel C, Cerdán-Silva L, Hernández-Frías P. Non-invasive markers of liver fibrosis in chronic liver disease in a group of Mexican children. A multicenter study. Ann Hepatol. 2012 May-Jun;11(3):364-8.

17 El Serafy MA, Kassem AM, Omar H, Mahfouz MS, El Said El Raziky M. APRI test and hyaluronic acid as non-invasive diagnostic tools for post HCV liver fibrosis: Systematic review and meta-analysis. Arab J Gastroenterol. 2017 Jun;18(2):51-57.

18 Houot M, Ngo Y, Munteanu M, Marque S, Poynard T. Systematic review with meta-analysis: direct comparisons of biomarkers for the diagnosis of fibrosis in chronic hepatitis C and B. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Jan;43(1):16-29.

19 Pokorska-Śpiewak M, Kowalik-Mikołajewska B, Aniszewska M, Pluta M, Marczyńska M. Novel serum biomarkers modified by the body mass index z-score for the detection of liver fibrosis and steatosis in children with chronic hepatitis C. BMC Infect Dis. 2017 May 23;17(1):361.

20 Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E,Davidson BR, Burroughs AK. Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease: a meta-analysis of diagnostic accuracy. J Hepatol. 2011 Apr;54(4):650-659.

21 Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, Sarrazin C, Bojunga J, Zeuzem S, Herrmann E. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Gastroenterology. 2008 Apr;134(4):960-974.

22 Andersen   SB, Ewertsen C, Carlsen JF, Henriksen BM, Nielsen MB. Ultrasound Elastography is Useful for Evaluation of Liver Fibrosis in Children – A systematic review. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Oct;63(4):389-399.

23 Fitzpatrick E, Quaglia A, Vimalesvaran S, Basso MS, Dhawan A. Transient elastography is a useful noninvasive tool for the evaluation of fibrosis in paediatric chronic liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013 Jan;56(1):72-76.

24 Beaugrand M. Le Fibroscan : mode d'emploi. Gastroenterol Clin Biol. 2006 Apr;30(4):513-514.25 Wagner E, Pellot-barrakat C, Raslan S, Isabelle H, Egels S, Frouin F, Lucidarme O. L'élastographie ultrasonore : il

est temps de faire un état des lieux. JFR 2013; 2013 Oct 18-22; Paris, France. [en ligne] [consulté le 21/09/2017]. Disponibilité sur internet : « http://pe.sfrnet.org/Data/ModuleConsultationPoster/pdf/2013/1/2b36d116-5f95-41b2-b22d-a75afe7dc51d.pdf ».

26 Assurance Maladie. (page consultée le 02/10/2017). Classification Commune des Actes Médicaux, [en ligne]. https://www.ameli.fr/accueil-de-la-ccam/index.php

27 Castéra L, Foucher J, Bernard PH, Carvalho F, Allaix D, Merrouche W, Couzigou P, de Lédinghen V. Pitfalls of liver stiffness measurement: A 5-years prospective study of 13,369 examinations. Hepatology. 2010 Mar;51(3):828-835.

ELASTOC_10juin2019_version 1 27/ 28

CHU de Lille – Document Confidentiel

28 Coco B, Oliveri F, Maina AM, Ciccorossi P, Sacco R, Colombatto P, Bonino F, Brunetto MR. Transient elastography: A new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of transaminases. J Viral Hepat. 2007 May;14(5):360-369.

29 Millonig G, Reimann FM, Friedrich S, Fonouni H, Mehrabi A, Büchler MW, Seitz HK, Mueller S. Extrahepatic cholestasis increases liver stiffness (FibroScan) irrespective of fibrosis. Hepatology. 2008 Nov;48(5):1718-1723.

30 Millonig G, Friedrich S, Adolf S, Fonouni H, Golriz M, Mehrabi A, Stiefel P, Pöschl G, Büchler MW, Seitz HK, Mueller S. Liver stiffness is directly influenced by central venous pressure. J Hepatol. 2010 Feb;52(2):206-210.

31 Bercoff J, Tanter M, Fink M. Supersonic Shear Imaging: A New Technique for Soft Tissue Elasticity Mapping, IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 2004 Apr;51(4):396-409.

32 Jiang T, Tian G, Zhao Q, Kong D, Cheng C, Zhong L, Li L. Diagnostic Accuracy of 2D-Shear Wave Elastography for Liver Fibrosis Severity: A Meta-Analysis. PLoS One. 2016 Jun 14;11(6):e0157219.

33 Singh S, Loomba R. Role of 2D Shear Wave Elastography in the Assessment Of Chronic Liver Diseases. Hepatology. 2017 Aug 4.

34 Li C, Zhang C, Li J, Huo H, Song D. Diagnostic Accuracy of Real-Time Shear Wave Elastography for Staging of Liver Fibrosis: A Meta-Analysis. Med Sci Monit. 2016 Apr 22;22:1349-1359.

35 Belei O, Sporea I, Gradinaru-Tascau O, Olariu L, Popescu A, Simedrea I, Marginean O. Comparison of three ultrasound based elastographic techniques in children and adolescents with chronic diffuse liver diseases. Med Ultrason. 2016 Jun;18(2):145-1450.

36 Jansen C, Bogs C, Verlinden W, Thiele M, Möller P, Görtzen J, Lehmann J, Vanwolleghem T, Vonghia L, Praktiknjo M, Chang J, Krag A, Strassburg CP, Francque S, Trebicka J. Shear-wave elastography of the liver and spleen identifies clinically significant portal hypertension: A prospective multicentre study. Liver Int. 2017 Mar;37(3):396-405.

ELASTOC_10juin2019_version 1 28/ 28