UNIVERSITÉ PARIS VAL-DE-MARNE

FACULTE DE MÉDECINE DE CRÉTEIL

ANNEE : 2006 N°

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THÈSE

POUR LE DIPLÔME D’ÉTAT

DE

DOCTEUR EN MÉDECINE

Discipline : Médecine Générale

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Présentée et soutenue publiquement le

à CRÉTEIL (PARIS XII)

Par DELAYE Virginie

Née le 11 avril 1978 à Saint-Maurice (94)

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TITRE : Les antivitamines K chez le sujet âgé. Étude des facteurs de déséquilibre thérapeutique en milieu gériatrique.

DIRECTEUR DE THÈSE : LE CONSERVATEUR DE LA

M. Le Docteur CHATAP Guy BIBLIOTHÈQUE UNIVERSITAIRE

2

Remerciements

À mes parents, pour leur soutien permanent depuis le début de mes études, leurs

encouragements de chaque instant et leur amour tout simplement. Merci.

À mes grands parents, toujours présents dans mon cœur, qui seraient si fiers

d’être là aujourd’hui.

À Jérome, pour ses conseils, son aide et sa patience. Merci d’être si formidable.

À Colette, Daniel et Renée pour leur soutien.

À Sabine et Guillaume pour leurs encouragements « sucrés ».

À mes amis.

3

Aux membres du jury.

À M. Le Docteur Guy CHATAP, praticien hospitalier à l'hôpital Émile-Roux, qui a accepté

d’être mon Directeur de thèse. Je tiens à l’assurer de ma sincère et profonde reconnaissance pour

le temps précieux qu’il a consacré à ce manuscrit. Son esprit critique et ses conseils auront été

indispensables à la rédaction de cet ouvrage. Sa grande disponibilité, sa gentillesse et ses

encouragements m’ont beaucoup aidé. Je l’en remercie, qu’il trouve ici l’assurance de mon

estime.

Aux Docteurs Chantal LAUREAUX et Catherine CASSEREAU, médecins biologistes à l’hôpital

Émile-Roux, pour leur participation active à la mise en place et à la réalisation de l’étude.

À Mme Le Professeur Sylvie BASTUJI-GARIN, médecin épidémiologiste au CHU Henri

Mondor, pour son aide précieuse dans la phase préparatoire de l'étude et l’analyse statistique des

données.

À M. Le Docteur Jean-Pierre VINCENT, chef de service de Gérontologie 4 à l’hôpital Émile-

Roux, pour m’avoir accueillie dans son service et nous avoir permis de mener l’étude.

À M. Le Docteur Olivier HENRI, chef de service de Gérontologie 1 à l’hôpital Émile-Roux, pour

nous avoir permis de mener l’étude au sein de son service.

À l’ensemble des médecins des services de Gérontologie de l’hôpital Émile-Roux qui ont rempli,

de manière très consciencieuse, les fiches de recueil de données indispensables à la réalisation de

cette étude.

À Christine BOHEC, pour sa gentillesse, sa disponibilité et son aide experte en informatique.

À toutes les personnes que j’oublie, qui m’ont aidé directement ou indirectement dans la

réalisation de ce travail. Merci.

Merci à tous de me pardonner les imperfections qui persistent dans ce manuscrit malgré plusieurs

relectures.

4

TABLE DES MATIÈRES

REMERCIEMENTS PAGES 2-3

TABLE DES MATIÈRES PAGES 4-6

I. INTRODUCTION PAGES 7-8

II. LES ANTIVITAMINES K PAGES 9-21

II A. Pharmacologie des antivitamines K Pages 9

II A 1. Définition, mode d'action, classification Page 9

II A 2. Équilibre thérapeutique sous antivitamine K Page 13

II A 3. Pharmacocinétique Page 14

II B. Indications, contre-indications et surveillance des AVK Pages 15

II C. L’hypersensibilité des sujets âgés aux anticoagulants Pages 18

II C 1. Facteurs pharmacocinétiques Page 19

II C 2. Facteurs pharmacodynamiques Page 20

II C 3. Autres facteurs Page 20

III. MATÉRIEL ET MÉTHODE PAGES 22-24

III A. Matériel Pages 22

III A 1. Critères d’inclusion Page 22

III A 2. Critères d’exclusion Page 23

III B. Méthode Pages 23

III B 1. Le recueil des données Page 23

III B 2. La mesure de l'INR Page 23

III B 3. L'analyse des résultats Page 24

IV. RÉSULTATS PAGES 25-31

IV A. Caractéristiques de la population étudiée Pages 25

IV A 1. Comparaison des 2 groupes Page 25

IV A 2. Caractéristiques du traitement par AVK Page 26

IV B. Les complications hémorragiques Pages 28

5

IV C. Introduction récente de nouveaux médicaments Page 30

IV D. L’influence des pathologies intercurrentes Page 31

V. DISCUSSION PAGES 32-48

V A. Justification des traitements anticoagulants Pages 32

V A 1. La maladie thromboembolique veineuse chez le sujet âgé Page 32

V A 2. La fibrillation auriculaire chez le sujet âgé Page 33

V B. Justification de l'étude Page 34

V C. Les complications hémorragiques liées à l'excès d'anticoagulation Page 35

V D. Les facteurs spécifiques de déséquilibre des traitements anticoagulants Pages 37

V D 1. Les médicaments Page 37

• L’amiodarone Page 37

• Le paracétamol Page 39

• Le tramadol Page 42

• Les fluoroquinolones Page 43

• Le lactulose Page 44

V D 2. Les états pathologiques intercurrents Page 45

• Les états fébriles Page 46

• Les troubles de l’alimentation et la malnutrition Page 47

• La diarrhée et la déshydratation Page 48

VI. LE PROBLÈME POSÉ PAR L’INR PRÉCÉDENT L’INCLUSION PAGE 49

VII. LES LIMITES DE L’ÉTUDE PAGES 50-51

VII A. Limites liées à la population étudiée et au recueil des données Page 50

VII B. Limites liées à la définition de l’anticoagulation excessive Page 50

VII C. Limites liées à l’analyse des résultats Page 51

VIII. RECOMMANDATIONS DEVANT UN RISQUE

DE DÉSÉQUILIBRE DE L’INR PAGES 52-53

IX. LES PERSPECTIVES PAGES 54-58

IX A. Supprimer les limites de l’INR Page 54

6

IX B. L’apport attendu de la pharmacogénétique Page 55

IX C. L’arrivée des nouveaux antithrombotiques Pages 56

X. CONCLUSION PAGE 59

XI. ANNEXES PAGES 60-67

XII. BIBLIOGRAPHIE PAGES 68-75

LISTE DES FIGURES

Figure 1. Schéma de la coagulation Page 9

Figure 2. Apports alimentaires en vitamine K (µg/100 g) Page 10

Figure 3. Mécanisme d’action de la warfarine Page 11

Figure 4. Structure chimique des AVK Page 12

Figure 5. Métabolisme des isomères de la warfarine par les iso-enzymes

du cytochrome P450 Page 15

Figure 6. Principaux points d'impact des nouvelles classes d'anticoagulants Page 57

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1. Les antivitamines K disponibles en France en 2006 Page 13

Tableau 2. Demi-vie des facteurs de coagulation Page 14

Tableau 3. Principales indications gériatriques des antivitamines K Page 16

Tableau 4. Contre-indications gériatriques des antivitamines K Page 17

Tableau 5. Caractéristiques générales de la population étudiée Page 25

Tableau 6. Caractéristiques du traitement par AVK Page 27

Tableau 7. Complications hémorragiques sous AVK Page 29

Tableau 8. Les médicaments en rapport avec un INR excessif Page 30

Tableau 9. Les pathologies intercurrentes et l'excès d'anticoagulation Page 31

LISTE DES ANNEXES

Annexe 1. La fiche de recueil Pages 60-66

Annexe 2. Abaque de prescription de la warfarine pour les sujets âgés Page 67

7

I. INTRODUCTION

Les antivitamines K (AVK) sont une classe thérapeutique largement utilisée. En France,

400 000 à 580 000 individus par an (soit 1% de la population) sont traités par AVK et leurs

indications sont nombreuses (104).

Cependant, leur utilisation expose à des risques hémorragiques parfois sévères, qui

constituent un important problème de santé publique. Les complications hémorragiques liées aux

AVK sont, en France, au 1er rang des accidents iatrogènes et sont responsables, chaque année, de

17 000 hospitalisations, concernant particulièrement des personnes âgées (5 à 10% des motifs

d’hospitalisation après 65 ans et plus de 20% après 80 ans) (22, 50).

Chez le sujet âgé, il existe une susceptibilité accrue aux effets secondaires hémorragiques

des AVK, notamment due au vieillissement physiologique, à l’existence fréquente de

comorbidités et à la polymédication. Cela rend leur utilisation plus difficile, et explique

partiellement leur « sous-prescription » dans cette population, malgré des indications

incontestables. Les sujets âgés représentent la population qui tire le plus grand bénéfice de cette

classe thérapeutique.

En effet, les indications aux AVK augmentent avec l’âge. C’est ainsi que l’incidence

annuelle de la thrombose veineuse profonde passe de 1,8 pour 1000 pour les 65-69 ans à 3,1 pour

1000 pour les 85-89 ans, celle de l’embolie pulmonaire passant de 1,3 à 2,8 pour 1000 pour les

mêmes tranches d’âge. La prévalence de la fibrillation auriculaire non valvulaire passe de 14%

pour les 70-80 ans à 20% pour les 90-100 ans, dans une population qui vieillit : on estime qu’en

2040, 33% de la population aura plus de 60 ans, dont 7 millions de plus de 80 ans (80).

Dans ce contexte, il était intéressant de centrer notre travail sur l’utilisation des AVK chez

le sujet âgé, d’autant qu’il existe peu d’études sur ce thème chez le grand vieillard ; les sujets les

plus âgés étant le plus souvent exclus des grands essais thérapeutiques (57).

Cela a conduit à la réalisation d’une étude comparative de type cas-témoin, sur des

patients âgés traités par AVK, hospitalisés dans un centre gérontologique. Le but était de

rechercher, en plus des facteurs habituellement reconnus, l’existence de facteurs de déséquilibre

des AVK spécifiques au sujet âgé, et d’en évaluer les conséquences en terme de fréquence et de

sévérité des accidents hémorragiques.

8

La conséquence pratique envisagée était de permettre l’anticipation des situations de

déséquilibre thérapeutique chez le sujet âgé, afin de limiter les complications hémorragiques et

de favoriser une prescription adaptée des AVK.

9

II. LES ANTIVITAMINES K

II A. Pharmacologie des antivitamines K

II A 1. Définition, mode d’action, classification :

• Définition

Les AVK restent, à ce jour, les seuls anticoagulants administrables par voie orale en

traitement de longue durée. Ils agissent en inhibant certains facteurs ou certaines étapes de la

cascade de la coagulation sanguine, limitant ainsi la formation de la fibrine insoluble (Figure 1).

• Mode d’action

Leur mode d’action repose sur le blocage de l’effet de la vitamine K, qui est nécessaire à

la synthèse de plusieurs facteurs de coagulation dits "vitamine-K-dépendants " (facteurs II, VII,

IX, X, protéine C et S). Il en résulte l’obtention de taux bas et stables de ces facteurs, impliqués

normalement dans la survenue des thromboses (Figure 1).

Figure 1. Schéma de la coagulation.

10

1. Métabolisme de la vitamine K

Les AVK ont une structure chimique proche de la vitamine K, ce qui leur confère un

mode d’action commun.

La vitamine K est un dérivé de la naphtoquinone. Elle comporte une chaîne hydrophobe

qui diffère suivant son origine végétale (Vitamine k1 ou phylloquinone, ou phytoménadione) ou

bactérienne (Vitamine k2 ou ménaquinone). La vitamine K est une vitamine liposoluble apportée

par l’alimentation (20%), ou synthétisée par la flore intestinale (80%) (Figure 2).

Son absorption est étroitement liée à la fonction biliaire. Une fois absorbée, la vitamine K

se retrouve dans l’hépatocyte dans un cycle métabolique, où elle constitue un cofacteur

enzymatique qui permet la gamma-carboxylation des résidus glutamates des facteurs de

coagulation vitamine-K-dépendants en anticorps gamma-carboxy-glutamiques. Les résidus

gamma-carboxy-glutamates permettent le changement de conformation des facteurs de

coagulation, nécessaire à l'acquisition de leur activité biologique.

Figure 2. Apports alimentaires en vitamine K (µg/100 g)

11

2. Mécanisme d’action des antivitamines K

Les AVK et la vitamine K entrent en compétition au niveau des sites d’activation de l’époxyde

réductase, bloquant alors le cycle de la vitamine K et la gamma-carboxylation, ce qui empêche la

conversion de la forme époxyde de la vitamine K en sa forme hydroquinone (vitamine K réduite),

indispensable à la transformation, par les hépatocytes, des précurseurs des facteurs vitamine-K-

dépendants en facteurs biologiquement actifs. Les AVK inhibent donc la réduction de la vitamine

K, nécessaire à l’activité de la carboxylase qui active les facteurs de coagulation (Figure 3).

Figure 3. Mécanisme d’action de la warfarine (95)

12

• Classification des antivitamines K

Les AVK peuvent être distinguées :

♦ selon leur structure chimique

Les AVK appartiennent à plusieurs groupes de dérivés chimiques qui ont en commun une

parenté de structure avec la vitamine K. On commercialise, en France, les dérivés de l'Indanedione

(Pindione®, Préviscan®), et les dérivés de la coumarine (Sintrom®, Minisintrom®, Coumadine®,

et Apegmone®) (Figure 4).

Figure 4. Structure chimique des AVK (99)

13

♦ Selon leur demi-vie plasmatique (Tableau 1)

Il s'agit du temps au bout duquel, administrés à posologie constante, les AVK atteignent la

moitié de leur concentration plasmatique de stabilité.

Médicaments Nom commercial ½ vie plasmatique

(heures)

Délai équilibre

(heures)

Demi-vie courte ou intermédiaire

Phénindione Pindione® 5 -10 24 - 48

Acénocoumarol Sintrom®,

Minisintrom®

8 - 9 32 - 48

Tiocoumarol Apegmone® 24 96 -120

Demi-vie longue

Fluindione Préviscan® 30 120 -150

Warfarine Coumadine® 35 - 45 140 - 225

Tableau 1. Les antivitamines K disponibles en France en 2006

II A 2. Équilibre thérapeutique sous antivitamines K

L'objectif d'un traitement par AVK est d’obtenir des taux bas et stables des facteurs

vitamine-K-dépendants. Les taux plasmatiques des facteurs de coagulation dépendent de leurs

vitesses de synthèse et de dégradation, qui sont en équilibre dans des conditions thérapeutiques

stables. Quand la synthèse est bloquée (après administration d’AVK), seule l’élimination persiste,

et les facteurs atteignent de façon mono-exponentielle un nouveau niveau plus bas et stable.

L’équilibre sous traitement anticoagulant oral est estimé atteint lorsque tous les facteurs

vitamine-K-dépendants se retrouvent approximativement au même niveau, à posologie constante.

Ce niveau est atteint selon une vitesse dépendant de la demi-vie d’élimination de chacun des

facteurs, celle du facteur VII étant la plus rapide à décroître, et celle du facteur II la plus lente

(Tableau 2).

On estime qu’après une période de 4 à 5 demi-vies (soit une à deux semaines pour la

warfarine) qui suit une modification posologique, une situation stable est de nouveau atteinte.

14

Facteurs Demi-vie (h)

II

42-72

VII

4-6

IX

21-30

X

27-48

Protéine C

9

Protéine S

60

Tableau 2. Demi-vie des facteurs de coagulation vitamine-K-dépendants

II A 3. Pharmacocinétique

La résorption des AVK par le tractus digestif après une dose orale est presque intégrale. La

concentration maximale dans le plasma est trouvée 2 à 6 heures après l’ingestion.

Les anticoagulants oraux se lient à l’albumine du plasma si fortement que moins de 2% sont

retrouvés sous forme libre. Seule la fraction libre est active sur le plan pharmacologique. Lorsque

le niveau plasmatique de l’albumine est abaissé (notamment lors de la prise d’un médicament se

liant à l’albumine plasmatique), la quantité de fraction libre de l’AVK augmente et la quantité

d’AVK nécessaire s’amoindrit.

L’élimination des AVK passe essentiellement par des biotransformations exécutées par les

mono-oxydases et les conjugases du réticulum sarcoplasmique du foie. Les AVK sont métabolisées

au niveau hépatique par le système des cytochromes P450. Ce système comprend plusieurs iso-

enzymes et notamment : CYP3A4, CYP1A2 et CYP2C9.

15

Les dérivés coumariniques, et notamment la warfarine, sont des mélanges racémiques de 2

isomères, -R et -S. Ceux-ci ne sont pas métabolisés de façon identique par les iso-enzymes du

cytochrome P450. Le métabolisme de l’isomère -S est deux fois plus intense que celui de l’isomère

-R. Par contre, l’isomère -R a une activité inhibitrice sur l’époxyde réductase trois à cinq fois

supérieure à celle de l’isomère -S. Dans le sang, 60 à 70% de l’activité anticoagulante de la

warfarine est portée par l’isomère -S, contre seulement 30 à 40% pour l’isomère -R (99) (Figure 5).

La S-warfarine, tout comme le S-acénocoumarol, est principalement métabolisée par le

CYP2C9. D’autres voies métaboliques ont été identifiées pour les formes -R, faisant intervenir les

CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4 et CYP2C19. La fluindione est aussi métabolisée au niveau

hépatique mais ses voies métaboliques spécifiques ne sont pas étudiées. Les substances, modifiées

ou non, peuvent être réabsorbées dans la voie digestive (cycle entéro-hépatique) ou excrétées par

les reins et les voies biliaires.

Figure 5. Métabolisme des isomères de la warfarine par les iso-enzymes du

cytochrome P450 (99)

II B. Indications, contre-indications et surveillance des antivitamines K (Tableaux 3 et 4)

16

II B 1. Principales indications gériatriques des antivitamines K (Tableau 3, résumé d’après www. affsaps.sante.fr)

Indications Observations Durée du traitement

Prévention primaire de la MTEV* Souvent après une héparinothérapie de 10 jours Fonction de la persistance du RTE*

Prévention secondaire de la MTEV En relais de l’héparine 3 à 6 mois dans la majorité des cas

> 6 mois si récidive ou persistance du RTE

Prothèse valvulaire Élément fondamental du traitement

3 mois si bioprothèse, en l’absence de facteur de risque surajouté

A vie si bioprothèse avec facteur de risque surajouté (FA*)

A vie si prothèse mécanique

Rétrécissement mitral (RM) Patient soit en FA, soit en rythme sinusal avec RTE* (dilatation de l’oreillette gauche,

thrombus intracavitaire, ou contraste spontané, RM serré, ATCD d’ATE*) A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque parait favorable

Insuffisance mitrale ou valvulopathie

aortique Uniquement si FA ou RTE (dysfonction ventriculaire gauche, …) A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque parait favorable

Fibrillation Auriculaire (FA) Si facteur de risque thromboembolique artériel surajouté (Antécédent d’AIT, d’AVC

ischémique, Insuffisance coronaire, Insuffisance cardiaque, HTA, Diabète,

Rétrécissement mitral, Myocardiopathie dilatée)

A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque parait favorable

Suites d’Infarctus du Myocarde (IDM)

Indication devenue rare

Si IDM compliqué (anévrisme ventriculaire gauche, thrombus intracavitaire,

dysfonction ventriculaire gauche sévère)

Si association à une FA ou à un antécédent thromboembolique artériel

Si IDM non compliqué, chez les intolérants à l’acide acétylsalicique ou au clopidogrel

1 à 3 mois, ou tant que le risque thromboembolique persiste

A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque parait favorable

A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque parait favorable

Prévention des thromboses sur cathéter A très faible posologie, ne modifiant pas l’INR Tant que le cathéter est en place

MTVE = maladie thromboembolique veineuse, RTE = risque thromboembolique, FA = fibrillation auriculaire permanente ou paroxystique, ATE = accidents thromboemboliques, FdR TE = facteur de risque

thromboembolique.

Tableau 3. Principales indications gériatriques des antivitamines K

17

Dans la majorité des indications précédemment citées, l’INR doit être compris entre 2 et 3. Dans

le cas des prothèses mécaniques en position mitrale (quelque soit le type), des prothèses multiples, des

prothèses aortiques de première génération et en cas d’antécédents d’accidents thromboemboliques ou de

facteurs de risque surajoutés (FA, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dilatation cavitaire marquée)

l’INR attendu doit être entre 3 et 4,5. De même, lorsqu’un traitement anticoagulant est indiqué en cas de

rétrécissement mitral, l’INR doit être entre 3 et 4,5.

II B 2. Principales contre-indications gériatriques des antivitamines K (Tableau 4, résumé d’après

www. affsaps.sante.fr)

Contre-indications absolues Contre-indications relatives

Hypersensibilité connue au produit, ou à

sa famille, ou à l’un des excipients

Insuffisance hépatique sévère

Association avec :

Acide acétylsalicylique ≥ 3 g/j

Miconazole (voie générale ou gel

buccal)

Millepertuis

Phénylbutazone par voie générale

Risque hémorragique, et notamment :

Lésion organique susceptible de saigner

Ulcère gastro-duodénal récent et évolutif

HTA non contrôlée (diastolique > 120 mm Hg)

Intervention neurochirurgicale ou ophtalmologique

récente

AVC récent (sauf embolie systémique)

Anomalie préexistante de la coagulation

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20

ml/mn)

Association avec :

Acide acétylsalicylique à faible dose par voie

générale

AINS par voie générale

Chloramphénicol

Fluoro-uracile

Tableau 4. Principales contre-indications gériatriques des antivitamines K

18

II B 3. Surveillance biologique des traitements par AVK

Les anticoagulants oraux nécessitent une surveillance biologique stricte, afin d'adapter leur

posologie à chaque patient, en particulier pour éviter le risque hémorragique spontané par excès

d'anticoagulation.

Cette surveillance repose actuellement sur l'International Normalized Ratio (INR). L'INR est le

mode standardisé du Temps de Quick (TQ) ; il est destiné à remédier aux variations dues aux différentes

thromboplastines utilisées par les laboratoires d'analyse. L'INR se définit par le rapport :

ISI

TémoinduQuickdeTemps

MaladeduQuickdeTemps

....

....

L'ISI (Index de Sensibilité International du réactif considéré) est une mesure de la sensibilité d’un

réactif donné à la diminution des facteurs vitamine-K-dépendants. Il caractérise chaque thromboplastine.

L’ISI est d’autant plus élevé que la thromboplastine est moins sensible. Il est généralement fourni par son

fabricant, mais en pratique, il doit être recalibré et calculé par le laboratoire d'analyse à chaque

changement de lot ou de type de thromboplastine.

Si l'expression du Temps de Quick par l'INR permet une meilleure comparaison des résultats entre

des laboratoires différents, la surveillance des traitements par AVK reste actuellement imparfaite pour

plusieurs raisons :

♦ le TQ explore 4 facteurs de coagulation (facteurs II, V, VII, X), dont l'un (le facteur V) n'est pas

vitamine-K-dépendant.

♦ le TQ ignore certains facteurs de coagulation vitamine-K-dépendants, et notamment, il n'inclut

pas le facteur XII et les Protéines C et S.

L'utilisation de l'INR a toutefois permis une amélioration du rapport bénéfice-risque des

traitements AVK.

II C. L’hypersensibilité des sujets âgés aux anticoagulants

Les AVK restent « sous-prescrites » en gériatrie, en particulier par crainte du risque hémorragique

qui leur est associé. Plusieurs facteurs expliquent l’hypersensibilité des sujets âgés aux AVK et à la

warfarine en particulier.

19

II C 1. Facteurs pharmacocinétiques

• modification de la distribution et du transport

Le vieillissement modifie la composition du corps humain, avec notamment l’apparition d’une

diminution du taux d’albumine plasmatique et la réduction du nombre de ses sites de fixation

(augmentation de la fraction libre active et risque de toxicité au pic).

• modification de l’élimination métabolique

Le métabolisme des anticoagulants oraux est principalement hépatique et le CYP2C9 est l'iso-

enzyme majoritairement responsable de leur élimination, en particulier pour les dérivés coumariniques

(warfarine ou Coumadine®, acénocoumarol ou Sintrom®). Concernant la fluindione (Préviscan®), son

analogie structurale avec les coumariniques et certaines interactions médicamenteuses laissent penser que

cette molécule pourrait également être métabolisée, au moins partiellement, par le CYP2C9 (1).

Mungall, qui a prospectivement étudié le métabolisme de la warfarine chez 163 patients âgés de

18 à 77 ans, a montré que la clairance de la warfarine (et donc son métabolisme) diminuait de 1% par

année d'âge (64).

Shepherd avait, auparavant, retrouvé une diminution de 14% de la clairance de la warfarine en

comparant l'effet d'une dose unique de warfarine administrée à deux populations d'âges différents, mais la

différence n'était pas statistiquement significative. Il indiquait également qu'à concentration plasmatique

équivalente, la warfarine déprimait de façon plus importante les facteurs de coagulation vitamine-K-

dépendants chez les sujets âgés (78).

Cette diminution du métabolisme des anticoagulants chez les sujets âgés est souvent attribuée à

une baisse, avec l'âge, de la quantité et de la qualité du CYP2C9.

L’âge induit également une diminution de la filtration glomérulaire, qui engendre une

augmentation de la demi-vie plasmatique et une diminution de la clairance plasmatique des médicaments

à élimination rénale comme le sont partiellement les AVK.

Il faut toutefois souligner qu’il existe de nombreuses variations interindividuelles.

20

II C 2. Facteurs pharmacodynamiques

Wynne a, en 1995, observé une corrélation significative entre l'âge, le volume du foie et la dose

d'anticoagulant oral nécessaire pour obtenir l'équilibre thérapeutique (102).

Bien qu'aucune étude spécifique n'en n'ait, à l'heure actuelle, fait la démonstration formelle,

beaucoup de spécialistes s'accordent sur le fait qu'avec le vieillissement hépatique, la cible des

antivitamines K (la vitamine K époxyde- réductase) connaît des modifications :

• Une affinité accrue pour la warfarine

• Une affinité diminuée pour la vitamine K

• Une diminution quantitative

Par ailleurs, le vieillissement hépatique s'accompagnerait également :

• D'une augmentation du catabolisme des facteurs de coagulation

• D'une diminution de la synthèse des facteurs de coagulation

L'ensemble augmentant la sensibilité des sujets âgés aux AVK.

II C 3. Autres facteurs

• La polymédication

La polyprescription est fréquente chez les patients de plus de 70 ans, qui prennent en moyenne 4 à

5 médicaments par jour, qu’ils soient au domicile ou en institution (50).

Cette polymédication est favorisée par de nombreuses situations (polypathologies, polymorbidités,

nomadisme médical, auto-médication, superposition de traitements symptomatiques, demande insistante

de médications pour des raisons physiques, psychiques et sociales …) ; elle majore le risque de mauvaise

observance et favorise le risque d’erreur dans la prise des médicaments. Elle favorise également les

interactions médicamenteuses. Plus de 30% des patients sous anticoagulants oraux, tous âges confondus,

absorbent au moins un médicament interagissant avec le traitement.

• La polypathologie

De nombreuses comorbidités semblent majorer le risque hémorragique lié aux AVK, et c’est

notamment le cas :

21

♦ des pathologies à l’origine d’une perturbation du métabolisme comme l’insuffisance

rénale ou hépatique, l’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque, l’anémie …

♦ des pathologies susceptibles d’être révélées ou aggravées par les AVK comme les

lésions gastro-intestinales ou uro-génitales

♦ des troubles cognitifs, à l’origine de problèmes de compliance, de surveillance (erreurs

de posologies, auto-médication, surveillance inappropriée, ...).

• Les chutes à répétition.

Les chutes, outre les pathologies traumatiques qu’elles peuvent provoquer (fractures

essentiellement), sont redoutées chez la personne âgée sous anticoagulant, en raison du risque potentiel de

traumatisme crânien et de constitution d’hémorragie intracrânienne (hématome sous-dural surtout) (Cf.

partie DISCUSSION, les complications hémorragiques liées à l’excès d’anticoagulation).

22

III. MATÉRIEL ET MÉTHODES

Il s’agit d’une étude épidémiologique, analytique, rétrospective (inclusion prospective), de type

cas-témoins et monocentrique. Elle a été réalisée à l'hôpital gérontologique Émile-Roux (Assistance

Publique-Hôpitaux de Paris), situé à Limeil-Brévannes (Val de Marne), sur une période de 18 mois.

L'objectif principal était de rechercher, chez le sujet âgé fragile, l'existence de facteurs spécifiques

de déséquilibre des traitements par AVK.

Il s'agissait aussi d'apprécier, sur ce terrain particulier, la fréquence et la sévérité des complications

liées aux excès d'anticoagulation, et en particulier les conséquences hémorragiques.

III A. Matériel

L’hôpital Émile-Roux compte 904 lits répartis en unités de gériatrie aigue (36 lits), de Soins de

Suite et de Réadaptation (SSR, 377 lits), de Soins de Longue Durée (SLD, 467 lits) et en hôpital de jour

(24 lits).

Cette étude s'est déroulée au sein des services de Gérontologie 4 (Dr V.) et de Gérontologie 1 (Dr

H.), qui comptent chacun respectivement 76 et 102 lits de SSR, 109 et 138 lits de SLD.

Elle a été conçue et conduite par une équipe médicale pluridisciplinaire regroupant un médecin

gériatre, un résident en Médecine Générale et deux médecins biologistes, avec l'accord des chefs de

service. Avant le début de l'étude, une fiche standardisée de recueil de données avait été réalisée (Annexe

1).

Le rôle des médecins biologistes était double : d’une part, lister quotidiennement le nom des

patients, issus des services de gérontologie 1 et 4, pour lesquels un dosage d’INR était réalisé au sein du

laboratoire et d’autre part, communiquer cette liste, avec les résultats des prélèvements, au médecin

gériatre.

Sur la base de cette liste, les patients dont l'INR étaient strictement supérieur à 4,5 était

consécutivement inclus, associés, chacun, à deux témoins choisis au hasard sur la même base, mais dont

l’INR était resté en zone thérapeutique (entre 2 et 3). Les patients et les témoins, appariés pour l'âge, le

sexe et les indications aux AVK devaient répondre aux critères d'inclusion retenus au préalable.

III A 1. Les critères d'inclusion retenus pour les patients et les témoins étaient :

• un âge supérieur ou égal à 65 ans,

• une hospitalisation depuis au moins 4 semaines consécutives dans l’un des deux

services de gérontologie,

• l'existence, avant l’inclusion, de deux INR consécutifs dans la zone thérapeutique

habituelle (entre 2 et 3), mesurés dans le laboratoire de l’hôpital.

23

III A 2. Les critères d'exclusion étaient :

• un âge inférieur à 65 ans,

• un patient ou un témoin déjà inclus dans l'étude depuis moins de 4 semaines,

• l'hospitalisation dans un service de l'hôpital ne participant pas à l'étude,

• une hospitalisation depuis moins de 4 semaines consécutives,

• l'absence de deux INR consécutifs antérieurs dans la fourchette thérapeutique.

III B. Méthode

III B 1. Le recueil des données

La fiche standardisée de recueil de données était renseignée par un médecin, à partir des données

du dossier médical. La durée de suivi des patients, pour cette étude, était de 30 jours après leur inclusion.

En l’absence d’informations dans le dossier médical, le médecin enquêteur avait recours au

médecin-référent du patient, dans le service d’origine. Celui-ci, par un examen clinique ou

anthropométrique, précisait l'état nutritionnel et d'hydratation du patient, sans prélèvement biologique

spécifique pour l’étude, compte-tenu des difficultés à obtenir un consentement éclairé de la part de

patients aux fonctions supérieures parfois altérées.

Le degré de sévérité des hémorragies était déterminé selon les critères habituels et était qualifié de

majeure ou grave (18) :

• si elles étaient à localisation intracrânienne,

• si elles justifiaient une intervention chirurgicale,

• si elles s’accompagnaient d’une perte d’au moins 2 points d’hémoglobine,

• si elles justifiaient la réalisation d’une transfusion sanguine,

• si elles étaient fatales.

III B 2. La mesure de l’INR

Les mesures de l’INR étaient effectuées au sein du laboratoire de l’hôpital Emile-Roux, sur un

automate ST4 STAGO (technique BIOMERIEUX Thrombomat (ISI=2)).

24

III B 3. L’analyse des résultats

L’analyse des résultats a été réalisée par un médecin épidémiologiste du CHU Henri Mondor.

Une fois les différents recueils de données renseignés, l’ensemble des données était organisé sous

la forme de tableaux Excel.

Les données de ces tableaux étaient ensuite analysées, par le médecin épidémiologiste, à l’aide du

logiciel STATA.

Les caractéristiques des cas étaient alors comparées à celles des témoins par le test du Chi 2 ou le

test exact de Fischer, pour les variables qualitatives et par l’analyse de variance ou le test non

paramétrique de Mann-Whithney, pour les variables quantitatives.

25

IV. RÉSULTATS

IV A. Caractéristiques de la population étudiée

IV A 1. Comparaison des 2 groupes (Tableau 5)

Entre le 1er Janvier 2002 et le 30 Juin 2003, 159 patients âgés de 88,7±7,7 ans, avec un sex-ratio

de 3 en faveur des femmes et traités par une antivitamine K orale, ont été inclus dans l’étude.

A leur inclusion, les "cas" (n=53) avaient un INR moyen de 6,26 (IC 95%, 5,29-7,22) alors que ce

dernier était, jusque-là, dans la zone thérapeutique habituelle (entre 2 et 3).

Les "témoins" (n=106), qui étaient comparables pour l'âge, le sexe et les indications aux AVK,

avaient gardé un INR thérapeutique sur la même période, avec une valeur moyenne de 2,36 (IC 95%,

2,28-2,45).

Les indications aux anticoagulants oraux étaient largement dominées par la maladie

thromboembolique veineuse (66,04%) et la fibrillation auriculaire (29,56%).

Cas

n=53 (%)

Témoins

n=106 (%)

p

Sexe

Hommes 11 (20,8) 30 (28,7)

Femmes 42 (79,2)

75 (71,4)

0,29

Age (ans) 89,5 ± 7,7

88,4 ± 7,7

0,4

Indications des AVK

Prévention primaire TVP 7 (13,2) 22 (20,8) 0,25

Prévention II TVP 28 (52,8) 48 (45,3) 0,37

Fibrillation auriculaire 15 (28,3) 32 (30,1) 0,8

Cardiopathie ischémique 1 (1,9) 5 (4,7) 0,66

Cardiopathie valvulaire 0 6 (5,7) 0,18

Thrombus OG 2 (3,8) 2 (1,9) 0,6

Artériopathie MI 1 (1,9) 5 (4,7) 0 ,66

Autres* 6 (11,3) 2 (1,9) 0,01

* (Dilatation de l'oreillette gauche, Anticoagulant lupique, Prothèse valvulaire)

Tableau 5. Comparaison des 2 groupes

26

IV A 2. Caractéristiques du traitement par AVK (Tableau 6)

• Répartition des AVK

Les trois principales antivitamines K commercialisées en France ont été concernées par l'étude,

avec une prédominance pour la warfarine, liée au fait que les médecins de l’un des services participant à

l’étude ont validé et publié un schéma d’induction posologique de ce produit pour les personnes âgées

(Annexe 2) (13).

C’est ainsi que 72,1% des patients (73,5% des cas et 71,4% des témoins) étaient sous warfarine

(Coumadine®), 21,5% (18,8% des cas et 22,8% des témoins) sous fluindione (Préviscan®) et 6,3% (7,5%

des cas et 5,7% des témoins) sous acénocoumarol (Sintrom®). La répartition des AVK était comparable

dans les deux groupes (p=0,77).

• Ancienneté du traitement anticoagulant

L’ancienneté du traitement anticoagulant était comparable pour les 2 groupes, soit 5,8±9,5 mois

pour les cas, et 8,9±11,4 mois pour les témoins (p=0,08).

• Date du dernier prélèvement avant l'inclusion

La durée, en jours, séparant le dosage de deux INR était en moyenne de 13,2±11,66 chez les cas et

de 12,21±11,16 chez les témoins (p=0,62). Les modalités de surveillance du traitement par AVK étaient

donc comparables dans les deux groupes.

• Valeur du dernier INR avant inclusion

La valeur moyenne de l’INR précédant l’inclusion semble intéressante à souligner, car tout en

restant en zone thérapeutique, elle est statistiquement plus élevée (p<0,001)) chez les "futurs" cas, où elle

est de 2,69 (IC 95%, 2,53-2,85) que chez les témoins, où elle est de 2,36 (IC 95%, 2,26-2,46) soit un delta

d’INR entre les deux groupes d’environ 15%.

27

• Temps passé dans la zone thérapeutique sous anticoagulant

Le temps passé dans la zone thérapeutique des AVK (sans modification posologique), avant

inclusion, était de 42,69±82,76 jours pour les cas et de 70,56±80,75 jours pour les témoins, sans

différence statistiquement significative entre les 2 groupes (p=0,06).

Cas (%)

Témoins (%)

p

Ancienneté du traitement

(mois) 5,8 ± 9,5 8,9 ± 11,4

0,08

INR précédant l’inclusion 2,69 ± 0,5 2,36 ± 0,51

< 0,001

INR à l’inclusion

6,06 ± 3,5

2,4 ± 0,46

< 0,001

AVK

0,77

Warfarine (Coumadine®)

39 (73,6)

75 (71,4)

Fluindione (Préviscan®)

10 (18,9)

24 (22,9)

Acénocoumarol (Sintrom®)

4 (7,6)

6 (5,7)

Dernier contrôle INR avant

inclusion (jours)

13,18 ± 11,66

12,21 ± 11,16

0,62

Dernier changement

posologique avant inclusion

(jours)

42,69 ± 82,76

70,55 ± 80,7

0,06

Tableau 6. Caractéristiques du traitement par AVK

28

IV B. Les complications hémorragiques (Tableau 7)

Les hémorragies représentent la principale complication des traitements par les antivitamines K et

sont, selon l’AFSAPS, responsables de 17000 hospitalisations, chaque année, en France. Dans le cadre de

notre étude, 8,9% des patients sous AVK (soit 10 cas et 4 témoins) ont présenté des épisodes

hémorragiques, statistiquement plus significatifs chez les patients en excès d’anticoagulation (p=0,003).

Les hémorragies survenues chez les témoins étaient toutes mineures, n’entrainant pas

d’interruption du traitement, ni même d’adaptation posologique de celui-ci.

Dans le groupe « cas », 10 sujets (19,2%) ont présenté un épisode hémorragique : il s’agissait

d’hémorragies mineures pour sept d’entre eux. Trois patients, représentant 1,89% de l’ensemble des

patients sous AVK, ont été victimes d’hémorragies majeures (avec perte d’au moins 2 points

d’hémoglobine) nécessitant une transfusion sanguine. Certains de ces cas ont présenté simultanément

plusieurs sites hémorragiques mineurs.

Il n’y a eu aucun cas d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie fatale durant la période de l'étude.

29

Cas

n=53 (%)

Témoins

n=106 (%)

p

Total

10 (19,2)

4 (3,9)

0,003

Hémorragies mineures

Gingivorragies

0

4 (3,8)

0,3

Hématomes

cutanés

3 (5,7)

0

0,04

Epistaxis

3 (5,7)

0

0,04

Hémoptysie

0

0

-

Hématémèse

0

0

-

Méléna

2 (3,8)

0

0,11

Plusieurs types de

saignement mineur

2 (3,8)

0

0,11

Hémorragies majeures

Hémorragies avec

transfusion

3 (5,7)

0

0,04

Hémorragies

intracrâniennes 0 0 -

Hémorragies

fatales 0 0 -

Tableau 7. Complications hémorragiques sous AVK

30

IV C. Introduction récente de nouveaux médicaments (Tableau 8)

68,2% des sujets en excès d'anticoagulation ont bénéficié de l’introduction d'au moins un

médicament, largement prescrit en milieu gériatrique, dans les trente jours précédent leur inclusion

dans l'étude, contre seulement 32% des témoins (p<0,001).

Les médicaments significativement corrélés à un excès d'anticoagulation étaient :

• l'amiodarone, introduite chez 9,4% des cas, contre aucun chez les témoins (p=0,004)

• le paracétamol, prescrit chez 18,9 % des cas, contre 0,9% des témoins (p<0,001)

• le tramadol, administré chez 3 cas et aucun témoin (p=0,04)

• les fluoroquinolones, introduites chez 11,3 % des cas et 1,9 % des témoins (p=0,02)

• le lactulose, initié chez 11,3 % des cas et aucun témoin (p=0,001)

Médicament

introduit

Cas

n=53 (%)

Témoins

n=106 (%)

p

Amiodarone

5 (9,4)

0 0,004

Paracétamol

10 (18,9)

1 (0,9)

< 0,001

Tramadol 3 (5,7) 0 0,04

Fluoroquinolones 6 (11,3)

2 (1,9)

0,02

Lactulose 6 (11,3)

0

0,001

Tableau 8. Les médicaments en rapport avec un INR excessif

31

IV D. L'influence des pathologies intercurrentes (Tableau 9)

25 patients (16,2%) ont présenté, dans les 30 jours précédents leur inclusion dans l'étude,

une pathologie intercurrente modifiant leur état physiologique. Il s'agissait de 23 cas et de 2

témoins. Nous retenons que les déséquilibres des traitements anticoagulants chez les personnes

âgées en institution sont significativement corrélés à un état pathologique intercurrent, retrouvé

chez 45,1% des cas, contre seulement 1,9% des témoins (p<0,001).

Les situations pathologiques relevées étaient : les états fébriles (7,6%), la malnutrition

protéino-énergétique (5,7%), les états de déshydratation (4,4%), la diarrhée (3,1%), et les

troubles de l’alimentation (4,4%).

Cas

n=53 (%)

Témoins

n=106 (%)

p

Fièvre 11 (20,8) 1 (0,9)

<0,001

Dénutrition 9 (17) 0

<0,001

Déshydratation

6 (11,3)

1 (0,9)

0,006

Diarrhée

5 (9,4)

0

0,004

Troubles alimentaires

7 (13,2)

0

<0,001

Tableau 9. Les pathologies intercurrentes et l'excès d'anticoagulation

32

V. DISCUSSION

V A. Justification des traitements anticoagulants

Les principales indications des traitements anticoagulants, en pratique courante, sont la prévention

primaire et secondaire de la Maladie Thromboembolique Veineuse (MTEV) en milieu chirurgical et

médical et la prévention des embolies artérielles liées à la Fibrillation Auriculaire (FA). Parmi les autres

indications des AVK, il faut retenir les situations à haut risque embolique après infarctus du myocarde et

les prothèses valvulaires.

Cette hiérarchie des indications aux AVK est également retrouvée dans notre étude, dans laquelle

la MTVE et la FA représentent à elles seules 95 % des indications aux anticoagulants : 66 % des

prescriptions d'AVK sont liées à une MTEV (18,2% en prévention primaire et 47,8 % en prévention

secondaire), alors que 29,5 % des patients sont sous AVK pour une FA. Nous remarquons également que

quelques patients présentent simultanément plusieurs indications aux AVK.

V A 1. La Maladie thromboembolique veineuse chez le sujet âgé.

L'incidence et la prévalence de la MTEV augmentent sensiblement avec l'âge : c'est ainsi qu'en

1991, une étude portant sur des patients hospitalisés pour une thrombose veineuse profonde ou une

embolie pulmonaire indiquait que l'incidence de la MTEV était multipliée par 200 entre la deuxième et la

huitième décade de vie (2).

Plus récemment, Stanke retrouvait, sur 150 patients âgés admis consécutivement en milieu

gériatrique et systématiquement explorés par une échographie doppler des membres inférieurs, une

prévalence de 23 % de sujets présentant une thrombose veineuse profonde (86).

En France, l'étude d'Oger a objectivé, dans la région Bretagne, une incidence de MTEV de 1,83

pour 1000 habitants, avec un chiffre atteignant 10 pour 1000 chez les personnes de plus de 75 ans,

précisant que la MTEV survient en situation médicale dans 95 % des cas (69).

Toujours en France, une étude cas-témoins, multicentrique, réalisée au sein de 19 hôpitaux

gérontologiques (dont l'hôpital Émile-Roux à Limeil-Brévannes) et portant sur des patients âgés en

moyenne de 85 ans, retrouve, par échographie doppler des membres inférieurs, une incidence de 158

thromboses veineuses profondes pour 1000 patients-années en Unité de Médecine Gériatrique (court

séjour), de 35,3 pour 1000 patients-années en unité de Soins de Suite et de Réadaptation et de 10 pour

1000 patient-années en Unité de Soins de Longue Durée (97).

33

Dans le cadre de la MTEV, l'indication à un traitement anticoagulant n'est pas discutée et

s'impose, y compris chez la personne âgée, lorsqu'on appréhende ses redoutables conséquences

potentielles : les séries autopsiques indiquent, en effet, que l'incidence des embolies pulmonaires fatales

atteint 33 % chez les sujets âgés institutionnalisés (87).

V A 2. La Fibrillation auriculaire chez le sujet âgé

La FA est, de loin, le plus fréquent des troubles du rythme cardiaque. En France, cette pathologie

affecte 1 million de personnes (2,2 millions de personnes aux Etats-Unis). Sa prévalence est liée à l'âge,

allant de moins de 1 % avant 60 ans à 4 % après 60 ans, et 10 % après l'âge de 80 ans (27, 89).

La FA est associée à une augmentation de la morbidité en rapport avec les accidents vasculaires

cérébraux (AVC) parfois mortels. En France et dans les pays industrialisés, les AVC constituent la

première cause de morbidité et la troisième cause de mortalité (104). Compte tenu de l'accroissement de

l'espérance de vie dans ces pays, cette pathologie neurovasculaire est un fléau et un problème de santé

publique par ses conséquences économiques, sociales et humaines. La morbidité souvent associée

(hospitalisations prolongées, handicaps moteurs, troubles cognitifs, démence, dépression, épilepsie,

troubles de déglutition, infections diverses) est souvent très lourde et responsable d'un bouleversement

dans la vie des patients et de leur entourage : elle est fréquemment à l'origine d'un placement en

institution gériatrique. On estime qu'un médecin généraliste ayant en charge 2000 personnes soigne 18

survivants d'AVC et voit un nouvel AVC tous les trois mois (56).

La FA est la première cause d'embolie cérébrale d'origine cardiaque et l’on estime qu'il y a, en

France, 150 000 AVC chaque année, soit un AVC toutes les 3 à 4 minutes (104). Elle est associée à 36,2

% des AVC (tous types confondus) survenant entre 80 et 89 ans (101).

La conférence de l'"American College of Chest Physicians" (ACCP) recommande, en l'absence de

contre-indication, une anticoagulation au long cours pour tous les patients présentant une FA non

valvulaire, si celle-ci est associée à un facteur de risque élevé ou à plus d'un facteur de risque modéré. Les

facteurs de risque élevés incluent : l'âge supérieur à 75 ans, un antécédent d'accident vasculaire cérébral

transitoire ou constitué, un antécédent d'hypertension artérielle et une fonction ventriculaire gauche

altérée ; les facteurs de risque modérés incluent un âge entre 65 et 75 ans, l'existence d'un diabète et une

maladie coronaire (52).

Cette recommandation se base sur les résultats de plusieurs études randomisées de prévention

primaire ou secondaire réalisées, il y a quelques années, démontrant qu'une anticoagulation adéquate

réduisait, chez les patients en FA, le risque d'AVC de 68 % (52).

34

V B. Justification de l'étude

Malgré les recommandations consensuelles, un grand nombre de médecins et de gériatres restent

réticents à la prescription des AVK chez les sujets âgés ayant une fibrillation auriculaire : alors que 40 à

80 % des personnes de plus de 75 ans présentant une FA répondent aux critères de l'ACCP et sont

éligibles pour un traitement par AVK, seules 25 à 55 % d'entre-elles sont effectivement traitées (10).

Interrogés sur cette sous-prescription, les médecins avancent des motifs hétérogènes :

• des motifs liés aux patients :

♦ le risque hémorragique sous AVK augmente avec l'âge des patients

♦ les chutes, fréquentes chez le sujet âgé, augmenteraient le risque de survenue des

hémorragies intracrâniennes, ce qui limite la prescription des AVK

♦ la démence est un facteur important de non-compliance thérapeutique, pouvant

rendre risquée la consommation des AVK

• d'autres motifs liés aux antivitamines K :

♦ leur pharmacologie est mal connue des prescripteurs

♦ les anticoagulants sont susceptibles de nombreuses interactions médicamenteuses, ce

qui majore le risque hémorragique chez les personnes âgées fragiles, souvent

polymédiquées.

• enfin, d'autres facteurs en rapport avec leur propre pratique :

♦ la surveillance des patients sous AVK est "chronophage"

♦ l'efficacité préventive des traitements par AVK est souvent méconnue

Dans une enquête auprès de 280 praticiens (cardiologues, neurologues, internistes, médecins de

famille), Bungard et collaborateurs indiquent nettement que les médecins sous-estiment la réduction du

risque relatif d’AVC chez les patients sous AVK (53 % contre 68 % réels) et surestiment clairement le

risque de survenue d’une hémorragie majeure sous anticoagulant (10 % contre 1 % en réalité) (12).

En France, l’AFSSAPS signale environ 580 000 individus (soit 1 % de la population) sous

traitement anticoagulant au long cours. Les AVK sont au premier rang des causes d’hospitalisations pour

iatrogénie médicamenteuse.

35

L’incidence des complications hémorragiques sous AVK en milieu gériatrique n’est pas connue.

Notre étude s’est attachée à identifier, chez le sujet âgé hospitalisé en milieu gériatrique, des facteurs de

risque spécifiques d’anticoagulation excessive et à déterminer l’incidence et la sévérité des complications

hémorragiques liées aux AVK.

V C. Les complications hémorragiques liées à l’excès d’anticoagulation

Dans notre étude, les hémorragies sous antivitamines K sont significativement plus fréquentes

chez les patients en excès d’anticoagulation : 19,23 % des patients dont l’INR est supérieur à 4,5

développent une complication hémorragique, contre 3,85 % des patients dont l’INR est resté dans la zone

thérapeutique (p<0,002). Ces hémorragies sont le plus souvent mineures et seuls 3 cas (5,66 %) vont

présenter une hémorragie grave, toujours associée à un INR élevé, avec une perte d’au moins 2 points

d’hémoglobine justifiant une transfusion sanguine, ce qui représente 1,89 % de l’ensemble de notre panel.

Nous n’avons relevé aucun cas d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie fatale.

Nos connaissances sur les relations entre le risque hémorragique et l’âge des patients sous AVK

sont issues d’études desquelles les patients très âgés et fragiles sont souvent exclus ; ces études, qui

donnent généralement peu d’indications utiles en pratique gériatrique courante, produisent des résultats

souvent discordants.

En 1996, Fihn, dans une étude-référence, combinée (prospective et rétrospective), réalisée dans 6

cliniques d’anticoagulation réparties sur le territoire des Etats-Unis et qui inclut 2376 patients suivis

pendant 3702 patients-années, dont 81 personnes de plus de 80 ans, signale que l’âge ne constitue pas un

facteur déterminant de risque hémorragique en cas de traitement par warfarine. L’incidence des

hémorragies mineures est calculée à 18 pour 100 patients-années chez les moins de 50 ans et à 16,3 pour

100 patients-années chez les personnes de plus de 80 ans, la différence n’étant pas significative sur le plan

statistique. Aucune différence n’est notée pour les hémorragies majeures, dont l’incidence est de 9,3 pour

100 patients-années avant 50 ans, et de 4,4 pour 100 patients-années pour les sujets de plus de 80 ans, qui

sont toutefois plus concernés par la survenue d’hémorragies fatales (28).

Plus récemment, Torn, dans un travail comparable effectué à la clinique d’anticoagulation de

Leiden (Pays-Bas) et qui inclut 4202 patients sous AVK dont 696 sujets de plus de 80 ans, retrouve une

augmentation de l’incidence des événements hémorragiques avec l’âge. L’incidence des hémorragies

majeures passe de 1,5 pour 100 patients-années avant 60 ans, à 4,2 pour 100 patients-années chez les plus

de 80 ans (90).

Entre temps, Copland, après une étude rétrospective réalisée dans des conditions comparables,

chez des patients sous AVK pour une fibrillation auriculaire, a signalé que lorsque la surveillance du

36

traitement anticoagulant était optimisée, l’incidence des complications hémorragiques majeures n’était

pas plus élevée après 75 ans (2,8 pour 100 patients-années), comparativement à un groupe contrôle plus

jeune (2,9 pour 100 patients-années) (18).

Nous retrouvons, dans notre travail, des taux d'hémorragies sous antivitamines K comparables aux

meilleurs résultats signalés dans la littérature, même si les études publiées se sont essentiellement

intéressées à des patients âgés ambulatoires, vivant au domicile. Comme nous l'avons signalé plus haut,

les risques hémorragiques sous AVK sont largement surestimés par la plupart des médecins, dont les

craintes sont souvent peu fondées.

C'est ainsi, par exemple, que quelques études associent une augmentation du risque d'hémorragie

intracrânienne spontanée aux patients âgés sous anticoagulants oraux, ce qui peut limiter la prescription

des ces produits dans cette tranche de la population (25). Mais de nombreux travaux, dont celui de Man-

Song-Hing et l'étude Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators (SPAFI), prouvent que cette

augmentation du risque d'hémorragie intracrânienne spontanée est essentiellement retrouvée chez les

patients dont l'hypertension artérielle n'est pas contrôlée : il est donc raisonnable, en pratique courante, de

retarder l'initiation d'un traitement par AVK jusqu'à l'obtention d'une pression artérielle systolique et

diastolique acceptable (59, 107).

Un autre exemple est celui de la surestimation du risque hémorragique chez les patients âgés sujets

aux chutes, avec l'éventualité de survenue de traumatisme crânien susceptible d'engendrer un hématome

cérébral. Il a été calculé que même sous anticoagulant, le risque de développer un hématome sous-dural

post-chute était si faible que le sujet en fibrillation auriculaire présentant un risque moyen d'AVC (5 %

par an), devrait être victime d'environ 300 chutes par an pour que le risque du traitement anticoagulant

soit supérieur au bénéfice attendu (60). Cela n'empêche pas, évidemment, de prendre en institution

gériatrique ou au domicile, les mesures nécessaires pour limiter le risque des chutes et leur sévérité.

Nous estimons, avec d'autres, que ce qui est déterminant pour limiter le risque hémorragique chez

le patient sous anticoagulant, outre le respect des contre-indications indiscutables présentes chez le patient

(diathèse hémorragique connue, thrombopénie, hypertension artérielle non contrôlée, non-compliance

thérapeutique), c’est l'optimisation de la qualité de la prise en charge et de la surveillance du traitement.

C'est largement ce qui explique, selon nous, dans notre étude, une incidence relativement faible des

complications hémorragiques sous AVK.

En effet, l'un des services ayant participé à cette étude a acquis une "culture de l'anticoagulation"

du patient âgé. Cela se matérialise concrètement par la publication et l'application d'un protocole validé

d'initiation d'un traitement par la warfarine pour les personnes âgées, un enseignement régulier aux

médecins sur le maniement des antithrombotiques et une collaboration étroite avec le laboratoire local

37

pour l'optimisation des contrôles biologiques, ce qui a notamment facilité la réalisation de cette étude (13,

14).

V D. Les facteurs spécifiques de déséquilibre des traitements anticoagulants

V D 1. Les médicaments

Les interactions médicamenteuses sont une cause majeure d’excès d’anticoagulation. Notre étude

indique que certaines modifications thérapeutiques sont significativement corrélées à un risque d’INR

excessif. C’est ainsi que 83,24% des patients en excès d’anticoagulation ont reçu, dans les 30 jours

précédents, un nouveau médicament, contre 29,59% seulement pour les témoins, restés en zone

thérapeutique (p=0,000). Ces médicaments sont largement prescrits en milieu gériatrique.

• L’Amiodarone.

L’amiodarone, classiquement considéré comme un antiarythmique de classe III dans la

classification de Vaughan Williams, est utilisé depuis de nombreuses années dans le traitement et la

prévention des troubles du rythme ventriculaire et supra-ventriculaire.

En France, ce médicament est autorisé dans :

♦ la prévention des récidives de tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital ou

documentées symptomatiques et invalidantes

♦ la prévention des récidives de tachycardie supra-ventriculaires en cas de résistance ou de contre-

indication aux autres thérapeutiques

♦ le traitement des tachycardies supra-ventriculaires.

Si la fibrillation auriculaire, trouble du rythme cardiaque le plus fréquent chez la personne âgée,

affecte 10% de la population générale après l’âge de 80 ans, elle atteint une proportion bien plus

importante chez les octogénaires en institution, avec une prévalence de 30%.

Dans cette pathologie, l’amiodarone est, chez le sujet plus jeune, retenue comme médicament de

deuxième, voire de troisième intention (après les antiarythmiques des classes Ic et Ia), en raison de ses

complications extra-cardiaques. Mais chez le sujet âgé, présentant très souvent des contre-indications aux

antiarythmiques de référence (insuffisance cardiaque, dysfonction systolique, angor, bronchospasme,

insuffisance rénale) (14), ce produit a une très large prescription.

38

Une étude rétrospective réalisée par requête sur les systèmes informationnels du régime général de

l’Assurance Maladie de l’Aveyron, entre Avril 2002 et Mars 2003, indique une prévalence de patients

sous amiodarone de 42 pour 10 000 habitants, avec une médiane entre 75 et 79 ans (109).

En 2003, l’amiodarone représentait 45 % (en montant) des médicaments de la classe des

antiarythmiques vendus en Région Rhône-Alpes (108).

En institution, la prévalence de patients traités par amiodarone n’est pas connue, mais elle est

probablement très importante, compte-tenu de la fréquence de la fibrillation auriculaire dans cette

population et du nombre de patients victimes d'accident vasculaire d'origine thromboembolique qui y sont

accueillis.

Notre étude indique que 9,43 % des patients en anticoagulation excessive ont bénéficié, dans les

jours précédents, de l’introduction d’amiodarone (Cordarone®) dans leur traitement, alors qu’aucun des

témoins à INR stable n’avait reçu ce traitement (p<0,001).

Dans une enquête prospective réalisée en France en 2003, dans une population de patients

hospitalisés, âgés de plus de 70 ans et portant sur les "surdosages" en antivitamine K, Siguret et al.

signalaient que sur 59 cas de "surdosage" identifiés, 10 cas (16,5%) concernaient des patients pour

lesquels l’amiodarone avait été introduite dans les 10 jours précédents la découverte du "surdosage" (79).

Cette prévalence est apparemment plus importante que celle retrouvée dans notre étude, mais le travail de

nos confrères portait sur une structure incluant, outre des lits de SSR et d’SLD, des lits de court séjour

gériatrique (Unités de Gériatrie Aigüe et Médecine Gériatrique), plus propices à la découverte de

nouveaux cas de fibrillation auriculaire.

L’effet potentialisateur de l’amiodarone sur les antivitamines K et la warfarine en particulier, est

connu depuis 1981, avec un niveau de preuve important (61, 73, 15). Cet effet a, depuis, été confirmé par

plusieurs travaux, le plus fréquemment cité étant celui de Kerin et al., publié en 1988 : il s’agit d’une

étude rétrospective portant sur une série de huit patients recevant concomitamment de l’amiodarone et de

la warfarine et qui ont été suivis pendant huit semaines. Tous ces patients, dont l’INR était en zone

thérapeutique au préalable, avaient reçus une dose de charge identique d’amiodarone, suivie par une dose

d’entretien allant de 200 à 400 mg par jour ; dans les 15 jours suivants l’introduction de l’amiodarone,

l’INR mesuré chez les huit patients avait augmenté en moyenne de 44 % (44).

Les études les plus récentes ont montré que l’interaction amiodarone-warfarine était dose et

concentration plasmatique d’amiodarone dépendantes et que le niveau de déstabilisation de l’INR était

étroitement corrélée à la dose d’entretien de l’amiodarone, justifiant de réduire, à l’introduction de

l’amiodarone, la dose d’anticoagulant de 25 à 40 % (76).

39

Cette interaction se manifeste après un temps de latence variable, correspondant à l’accumulation

de l’amiodarone dans l’organisme, en particulier dans les tissus adipeux et les poumons, mécanisme

dépendant de la demi-vie plasmatique de l’amiodarone (en moyenne 28 jours, soit 13 à 107 jours selon les

sujets). En fonction des doses de charge et d’entretien de l’amiodarone, l’interaction avec la warfarine se

traduit plus ou moins rapidement par une élévation de l’INR et peut persister plusieurs semaines, jusqu’à

obtention de l’équilibre plasmatique de l’amiodarone, atteint le plus souvent entre 4 et 12 semaines, mais

parfois après plus d’un an, pour les sujets chez lesquels la demi-vie de l’amiodarone est la plus longue

(15, 76).

L’interaction entre ces 2 produits est de type pharmacocinétique. Ils sont tous les deux métabolisés

au niveau hépatique, par l’intermédiaire du cytochrome P450. La warfarine, mélange racémique de 2

énantiomères, produit des métabolites inactifs sous l’action des iso-enzymes CYP1A2 et CYP3A4 (sur

l’isomère –R) et CYP2C9 (sur l’isomère –S qui possède des propriétés anticoagulantes six fois

supérieures). Le métabolite actif de l’amiodarone, le déséthylamiodarone (DEA) inhibe de façon

compétitive les iso-enzymes CYP2CP et CYP1A2, limitant la métabolisation des 2 isomères de la

warfarine par cette voie ; cela se traduit par une diminution de la clairance plasmatique et une

augmentation des concentrations plasmatiques de la warfarine, d’où une potentialisation de son effet

anticoagulant (66, 48).

• Le Paracétamol

Depuis sa découverte fortuite par deux médecins strasbourgeois, Cahn et Hepp, en 1886 (72), le

paracétamol s’est imposé comme antalgique et antipyrétique de référence.

En France, les quatre médicaments les plus vendus, en quantité, en officine, sont l’Efferalgan®, le

Doliprane®, le Dafalgan® et le Di-Antalvic®, spécialités qui contiennent toutes du paracétamol (106).

En institution pour personnes âgées, le paracétamol était, en 2003, retrouvé dans 15,7% des

ordonnances (71).

Le paracétamol est considéré comme l’antalgique et l’antipyrétique de première intention chez les

patients sous antivitamine K, car il n’interfère pas avec l’hémostase primaire, ce qui n’est pas le cas de

l’acide acétylsalicylique ou des anti-inflammatoires non-stéroïdiens, qui, de plus, sont associées à un

risque hémorragique digestif accru chez les personnes âgées.

Par ailleurs, la douleur est le symptôme le plus fréquent rencontré chez la personne âgée, au

domicile ou en institution ou elle est retrouvée, selon les enquêtes, chez 50 à 83 % des sujets. Cela se

traduit, dans ce milieu, par une large association paracétamol - antivitamine K.

40

Dans notre étude, 18,87 % des patients en excès d’anticoagulation ont reçu, dans les jours

précédents l’élévation de leur INR, du paracétamol, ce qui n’est le cas que de 0,94 % des témoins

(p<0,0001). Cela suggère une potentialisation du traitement anticoagulant par le paracétamol.

La suspicion d’une telle interaction est ancienne, évoquée dès 1968, étayée depuis par plusieurs

études, mais est parfois discutée, et peu d’études sont disponibles sur le sujet.

En 1968, dans une étude prospective, contrôlée, randomisée et en double-aveugle, Antlitz

détermine qu’une prise prolongée et à dose élevée (2600 mg par jour pendant quatre semaines) de

paracétamol chez des patients sous doses stables d’AVK augmente significativement le temps de

prothrombine (3).

En 1998, Hylek et al. conduisent une étude rétrospective, de type cas-témoins, chez des sujets

ambulatoires (93 patients et 196 témoins), avec pour objectif d’identifier, les causes d’anticoagulation

excessive chez des sujets d’âge moyen de 70 ans en fibrillation auriculaire : ils identifient que 56 % des

patients dont l’INR est supérieur à 6 ont pris, dans les jours précédents, du paracétamol (le plus souvent à

visée antipyrétique), contre 36 % des témoins, dont l’INR est resté thérapeutique, entre 1,7 et 3,3

(p<0,001) et déterminent une corrélation positive entre la dose totale de paracétamol ingérée et le niveau

d’augmentation de l’INR (42).

Plus récemment, Mahé et al., au terme d’une étude prospective, contrôlée, en double aveugle, chez

11 patients ambulatoires d’âge moyen de 66 ans, sous warfarine à dose stable, retrouvent également une

augmentation significative (p=0,001) de l’INR après ingestion de paracétamol pendant 14 jours, à la dose

de 4 g par jour, confirmant l’existence d’une potentialisation de la warfarine par le paracétamol (58).

Enfin, en 2004, Wittkowsky, dans une étude longitudinale portant sur près de 135 000 patients

sous warfarine, montre que les médicaments contenant du paracétamol arrivent en tête, par leur fréquence

de prescription (22,7% des patients), dans l'accroissement de l'INR lié à une interférence médicamenteuse

(100).

Mais certaines études n’aboutissent pas aux mêmes conclusions. C’est ainsi qu’en 2002, Fattinger

et al., dans une étude de type cas-témoins, réalisée en Suisse chez des patients hospitalisés âgés de 65 ans

en moyenne (54 malades et 180 témoins), ne retrouvent pas de modification significative de l’INR après

une co-prescription de 2220 mg de paracétamol et de phenprocoumone (dérivé coumarinique non

commercialisé en France, dont la demi-vie plasmatique est très longue, entre 5 et 10 jours) durant 5 jours,

suggérant que l’interaction AVK-paracétamol ne concerne que la warfarine (26).

Cette absence d’interaction entre le phenprocoumone et le paracétamol est confirmée par

Gadisseur, au terme d’une étude randomisée, en double-aveugle, portant sur 31 patients (10 patients sous

placebo, 11 patients sous 1500 mg par jour de paracétamol et 10 patients sous 3000 mg par jour de

paracétamol) (29).

41

Depuis peu, des travaux tentent d’expliquer ces résultats apparemment contradictoires et le cas

rapporté par Gebauer semble intéressant à décrire : il s’agit d’un homme âgé de 74 ans, sous warfarine à

dose stable pour une fibrillation auriculaire, chez lequel l’INR s’élève brutalement sous paracétamol. Afin

d’enquêter sur ce phénomène, et après correction de son INR, il lui est de nouveau administré du

paracétamol à la dose de 4 g par jour pendant 3 jours, ce qui se traduit par une nouvelle augmentation de

l’INR, qui passe de 2,3 à 6,4. Parallèlement, d’autres paramètres sont mesurés, notamment l’activité des

facteurs vitamine-K-dépendants et la concentration plasmatique de warfarine : c’est ainsi que l’activité

des facteurs VII et X passent respectivement de 29,4% et 27% avant l’introduction du paracétamol à

15,5% et 20,2% après 3 jours de co-médication, au moment où l’INR est mesuré à 6,4, alors que la

concentration plasmatique de warfarine reste paradoxalement stable, posant l’hypothèse d’une interaction

de type pharmacodynamique entre le paracétamol et la warfarine (30).

D’autres travaux, comme ceux de Whyte, ont d’ailleurs confirmé, chez les patients sous warfarine,

la diminution de l’activité des facteurs de coagulation vitamine K dépendants, en particulier du facteur

VII. En effet, cette diminution, qui est constatée lors des intoxications au paracétamol, disparaît après

l’administration de N-acétylcystéine, l’antidote du paracétamol (98).

L’étude conjointe des métabolismes de la warfarine et du paracétamol semble pouvoir expliquer

les résultats apparemment contradictoires décrits dans la littérature. Comme nous l’avons décrit plus haut,

la warfarine est un mélange racémique de 2 énantiomères, l’isomère -S ayant un pouvoir anticoagulant

beaucoup plus puissant que l’isomère -R. La S-warfarine est essentiellement métabolisée en 7-

hydroxywarfarine par l’iso-enzyme CYP2C9 alors que la R-warfarine est métabolisée par les iso-enzymes

CYP1A2 et CYP3A4, qui participent également, de manière partielle, à la métabolisation du paracétamol,

qui est prioritairement métabolisée par l’iso-enzyme CYP2E1.

La plupart des études soulignent que le paracétamol ne potentialise pas le traitement anticoagulant

chez les sujets sains, comme l’a démontré Kwan (49). Il est donc avancé que l’interaction entre la

warfarine et le paracétamol ne serait cliniquement significative que sur des terrains particuliers, lorsque la

métabolisation du paracétamol n'est plus possible par les voies habituelles : c’est ainsi que chez le sujet

âgé, chez lequel il a été démontré une diminution, liée au vieillissement, de l’activité de l’iso-enzyme

CYP2E1, le paracétamol utiliserait les voies des iso-enzymes CYP1A2 et CYP3A4, inhibant de façon

compétitive la métabolisation de la R-warfarine et déstabilisant le traitement anticoagulant (51). Le même

phénomène est observé chez les patients hypertendus et ceux en hypoxie tissulaire (insuffisance

cardiaque, cœur pulmonaire aigu ou chronique, fibrillation auriculaire).

D’un autre côté, une étude récente de Thijssen et al., sur la base d’un travail biologique, vient de

montrer que le métabolite actif du paracétamol, le N-Acétyl-Para-benzoQuinone-Imine (NAPQI), exerçait

un effet inhibiteur sur l’activité de la vitamine K époxyde réductase (VKOR), cible des antivitamines K,

42

aboutissant en cas de co-prescription, à une situation d’excès d’anticoagulation, en particulier chez le

sujet âgé (88).

Il semble donc que chez le sujet âgé, du fait du vieillissement hépatique, de la diminution en

quantité et en qualité des iso-enzymes du cytochrome P450, l’administration conjointe du paracétamol et

de warfarine comporte un risque de potentialisation du traitement anticoagulant devant inciter à limiter les

doses de paracétamol, la durée de la co-prescription, et à intensifier la surveillance de l’INR.

• Le Tramadol

L'impact du phénomène douloureux est si important chez le sujet âgé que les antalgiques de palier

I, tel le paracétamol, trouvent rapidement leurs limites en terme d'efficacité. Dans ce contexte, l'arrivée,

en 1997, du tramadol sur le marché a constitué une étape importante. Il est classiquement considéré

comme un opioïde faible (palier II-III). Il possède un mécanisme d'action triple : une action agoniste mu,

une inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline qui contrôlent les voies descendantes

de la douleur, et une libération accrue de sérotonine. Sa galénique favorise son utilisation chez la

personne âgée : en effet, se présentant sous des formes à action immédiate ou retard, il peut être

administré en perfusions continues ou discontinues, voire à l'aide de pompes d'auto-analgésie. Le

tramadol présente, par comparaison aux morphiniques, un faible risque de dépression respiratoire et

semble avoir un intérêt dans la sédation des douleurs mixtes, malgré la relative fréquence des effets

indésirables digestifs à type de nausées.

Notre étude indique que 5,66 % des patients en excès d'anticoagulation ont récemment reçu du

tramadol, contre aucun chez ceux dont l'INR est resté en zone thérapeutique (p<0,01), indiquant une

possible interaction entre les antivitamines K et le tramadol.

Lors de l'association du tramadol à un traitement anticoagulant, quelques cas d'allongement des

temps de coagulation, avec parfois des conséquences hémorragiques, ont été publiés, concernant aussi

bien la warfarine que l'acénocoumarol ou le fluindione, chez des personnes âgées (77, 75, 36, 16).

Toutefois, dans le cadre d'une étude prospective contrôlée et en double aveugle, portant sur 19

patients à INR stable sous anticoagulant oral, Boeinjinga et al. ne retrouvent aucune influence du

tramadol chez les patients traités par le phenprocoumone, suggérant une absence d'interaction entre les 2

produits (9).

Les données de la littérature sont donc apparemment contradictoires, et, tout comme avec le

paracétamol, plusieurs observations explicatives peuvent être soulignées.

43

Tout d'abord, l'étude de Boeinjinga est de type expérimental et inclut des sujets jeunes (âge moyen

inférieur à 50 ans), sains et volontaires, auxquels il est administré le phenprocoumone, dérivé

coumarinique à demi-vie particulièrement longue. A l'opposé, tous les cas publiés dans la littérature et

suggérant une interaction entre le tramadol et les anticoagulants oraux concernent des patients âgés,

polypathologiques, souvent dénutris, à fonction rénale altérée.

Ensuite, le tramadol et la warfarine ont une voie métabolique commune, via l'iso-enzyme

CYP3A4 (également utilisé par le paracétamol), site d'interaction potentiel (36).

Il est donc plausible que cette interaction se manifeste dans les mêmes conditions que celles

suggérées pour le paracétamol, à savoir l'utilisation de doses élevées, chez des patients fragilisés par le

vieillissement, la dénutrition et la diminution des capacités métaboliques, qui génèrent une augmentation

de la forme libre et donc active des anticoagulants par déplacement de leurs sites de liaisons protéiques

(16).

Nous suggérons aux gériatres une prudence et un monitorage plus attentif des patients sous

antivitamines K recevant par ailleurs du tramadol

• Les fluoroquinolones

Une étude américaine récente, réalisée dans 11 structures hébergeant au long cours des personnes

âgées indique que les fluoroquinolones sont les antibiotiques les plus prescrits, représentant 28 % des

administrations d'antibiotiques (22 % pour la seule lévofloxacine), loin devant les furanes (19 %) (65).

En France, cette sous-classe d'antibiotique, bien que moins prescrite que d'autres, est, selon les

données de l'Union Régionale des Caisses d'Assurance Maladie de la région Rhône Alpes, celle qui

augmente le plus en volume et en montant remboursé.

En effet, les fluoroquinolones, par leurs caractéristiques pharmacologiques, représentent une

excellente alternative à l'amoxicilline-acide clavulanique : tout en provoquant, par voie orale, moins

d'effets digestifs indésirables, leur volume de distribution important est intéressant pour le traitement des

infections respiratoires, hépato-biliaires, urinaires et cutanées ; de plus, leur spectre d'action est large.

Ils sont donc susceptibles d'une co-administration avec les antivitamines K.

Dans notre étude, 11,3 % des sujets avec un INR excessif ont reçu un traitement par

fluoroquinolone, contre seulement 1,9 % des témoins (p<0,01), ce qui semble impliquer ce produit dans

l'augmentation de l'INR.

44

Ces dernières années, plusieurs cas d'anticoagulation excessive liée à une administration

simultanée entre des fluoroquinolones (en particulier la lévofloxacine, la ciprofloxacine et la

norfloxacine) et des anticoagulants oraux ont été publiés, soulevant le problème d'une possible interaction

(43, 32, 4, 24).

Toutefois, cette interaction reste controversée et n'est pas retrouvée par tous les auteurs (55, 103,

23). Mais les études contestant cette interaction souffrent souvent de biais méthodologiques relevés par

plusieurs auteurs (34, 19) : faible taille des échantillons, répartition aléatoire peu rigoureuse, sujets

souvent jeunes et sains, administration d'une dose unique de warfarine.

Paradoxalement, toutes ces études concluent à la nécessité d'une co-prescription prudente des 2

produits et aux Etats-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a obtenu qu'un changement soit

apporté à la monographie du Levaquin™ (Lévofloxacine), à la suite de notifications spontanées issues des

milieux médicaux.

Il semble donc que l'interaction soit surtout l'apanage de terrains particuliers, notamment les

personnes âgées et fragiles. Selon les cas signalés, l'effet de la warfarine augmente dans un délai de deux

à 16 jours suivant l'ajout de la fluoroquinolone (24).

Les mécanismes régissant la possible interaction entre les fluoroquinolones et la warfarine sont

incertains et il est évoqué : soit le déplacement de la warfarine de ses sites de liaisons protéiques, soit la

réduction de la flore intestinale produisant la vitamine K, soit une diminution du métabolisme de la

warfarine (43).

• Le lactulose

La constipation est fréquente chez le sujet âgé.

La personne âgée normale a une fréquence de selles comparable à celle de la personne jeune, mais

elle se distingue par une diminution des pressions sphinctériennes au repos et à l'effort, ainsi que par une

augmentation de la pression intra-rectale lors des manœuvres de distension (63). Ce phénomène est

beaucoup plus marqué chez la femme âgée, favorisé par les grossesses multiples et le syndrome de

descente du plancher pelvien.

D'autres éléments favorisent la constipation chez le sujet âgé fragile : la sédentarité et la réduction

des activités physiques, la déshydratation relative, la faiblesse de la musculature abdomino-pelvienne, les

comorbidités.

45

La constipation est l'un des principaux symptômes dont se plaignent les sujets âgés. Une récente

enquête française, réalisée par questionnaire, portant sur 7 000 sujets âgés de plus de 75 ans, dont 1440 de

plus de 65 ans, indique que près de 20 % des sujets âgés souffrent de constipation (82, 40). Dans les

institutions gériatriques, cette prévalence est encore plus élevée et la constipation affecte, selon les

sources, de 27 à 42 % des patients (40, 31, 92).

La personne âgée se distingue par une consommation accrue de laxatifs : 30 % contre 6 % avant

40 ans (62). Il n'est donc pas surprenant de retrouver, chez les séniors, une co-administration laxatif-

antivitamine K.

Dans notre étude, 11,3% des patients en excès d’anticoagulation ont reçu, dans les jours

précédents le déséquilibre de leur INR, du lactulose, contre aucun chez les témoins (p < 0,001), ce qui

suggère l'existence d'une interaction entre les deux produits.

La littérature internationale est très pauvre sur une éventuelle potentialisation des anticoagulants

par les laxatifs. A notre connaissance, une seule étude a enquêté sur ce thème, confirmant nos

observations. Il s'agit d'une étude de cohorte, prospective, qui a suivi 1124 patients sous anticoagulant au

long cours (acénocoumarol ou phenprocoumone), dans un centre d'anticoagulation ; dès qu'un INR était

supérieur à 6, la consommation de laxatifs par les patients était analysée. Après ajustement des facteurs

confondants, il en ressortait que le lactulose était le seul facteur associé à une anticoagulation excessive,

aussi bien en analyse univariée que multivariée, avec un risque relatif de 3,4 (IC 95%, 2,2-5,3). Les autres

laxatifs n'étaient pas impliqués dans ce risque d'INR excessif, qui concernait quasi-exclusivement des

personnes âgées (96).

L'hypothèse avancée pour expliquer cette interaction, qui reste à confirmer par d'autres travaux,

est que le lactulose, qui accélère le transit intestinal, diminue plus l'absorption digestive de la vitamine K

que celle des antivitamines K, en particulier chez les personnes âgées et fragiles, engendrant une

anticoagulation excessive. De plus, il a été montré une diminution de production de ménaquinone

(vitamine K2) par les bactéries du tractus intestinal après administration de lactulose (94).

V D 2. Les états pathologiques intercurrents

Certains états pathologiques sont connus pour déstabiliser un traitement anticoagulant. C'est ainsi

que la littérature est bien documentée sur l'augmentation du risque hémorragique sous AVK chez les

patients en hyperthyroïdie (fréquente chez le sujet âgé) ou présentant une insuffisance hépatique (le taux

de prothrombine en est d'ailleurs un excellent marqueur).

46

D'autres situations sont suspectes d'interaction avec les traitements par AVK, mais les éléments de

preuve manquent, faute d'études spécifiques, malgré quelques cas rapportés : c'est notamment le cas de

l'insuffisance rénale aiguë, de l'insuffisance cardiaque, des pneumopathies, des cancers, des troubles

nutritionnels, de la diarrhée, des états fébriles, voire des polypathologies (21).

Dans notre travail, les déséquilibres des traitements anticoagulants associés à des états

pathologiques intercurrents concernent 45,1 % des patients, contre seulement 1,94 % des témoins

(p<0,001).

• Les états fébriles

Les infections nosocomiales sont très fréquentes en institution gériatrique, avec une incidence

allant de 3 à 7 pour 1000 résidents/jour, soit 1 à 2 infections par résident par an (11). En France, leur

prévalence est estimée à 9,9% (81).

Les infections constituent, en fréquence, la troisième cause de transfert des résidents en structure

de court séjour (6).

En milieu gériatrique, les infections sont favorisées par plusieurs facteurs :

♣ la polypathologie

♣ la dépendance (pneumopathies de déglutition)

♣ l'alitement (risque d'escarres)

♣ le déficit intellectuel (déambulation favorisant la contamination)

♣ la vie communautaire (repas, animations)

♣ les procédures invasives (sondes diverses)

♣ le manque de chambres individuelles

Les infections de l'appareil respiratoire représentent 40 % des infections nosocomiales et sont, de

loin, la première cause de mortalité par infection hospitalière (41).

Dans notre étude, la fièvre, symptôme principal de l'infection, est significativement présente chez

les patients en excès d'anticoagulation, retrouvée chez 20,75 % d'entre eux, contre seulement 0,94 % des

témoins (p<0,001), ce qui est en faveur d'une interaction "état fébrile-AVK".

Cette possible interaction, suspectée depuis longtemps, est peu documentée dans la littérature.

Dès 1943, Richards décrivait que l'induction d'un état fébrile chez les rats augmentait

considérablement la réponse au dicoumarol (74).

47

Plus récemment, en 1964, Loeliger et al., démontraient que les taux biologiques des facteurs de

coagulation II, VII, IX et X diminuaient chez les patients fébriles (53).

Plusieurs hypothèses sont avancées, pour expliquer cette possible influence des états fébriles sur

les traitements anticoagulants.

L'une est liée au traitement antipyrétique utilisé pour soulager les sujets fébriles. Comme nous

l'avons indiqué plus haut, le paracétamol est actuellement l'antipyrétique de référence ; nous avons

souligné que dans certaines conditions, l'association paracétamol-AVK entrainait une diminution de la

métabolisation de la warfarine au niveau des iso-enzymes du cytochrome P450. Sonne a montré qu'en cas

de pneumopathie fébrile, la clairance des antipyrétiques était diminuée de 36 % (84).

Une autre hypothèse est celle de l'augmentation de la clairance des facteurs vitamine-K-

dépendants chez le patient fébrile, comme le montre Loeliger (53).

Enfin, une troisième hypothèse tient à l'hypoalbuminémie relative démontrée par Oester chez le

patient fébrile sous AVK, responsable d'une augmentation de l'effet anticoagulant (68).

• Les troubles de l'alimentation et la malnutrition

La malnutrition protéino-énergétique (MPE) est fréquente chez le sujet âgé. Elle est favorisée par

la polymédication, les troubles dentaires (hygiène, prothèse inadaptée ou non portée), les troubles de la

déglutition, l'isolement socio-affectif (veuvage, absence d'intervention médico-sociale ou familiale), la

dépression, les troubles cognitifs et la perte d'autonomie.

Sa prévalence est estimée à 1% de la population des personnes âgées saines vivant au domicile, à

4% des patients recevant des soins à domicile, à 5% des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et

suivis au domicile, à 20% des patients hospitalisés et à 37% des sujets âgés institutionnalisés (35).

Notre étude identifie, chez les patients en situation d'INR excessif, 30,2 % de cas présentant une

malnutrition protéino-énergétique et/ou des troubles de l'alimentation (anorexie, troubles de déglutition),

contre aucun cas dans le groupe témoin (p<0,001), ce qui laisse présager une interaction entre un état

nutritionnel altéré et une anticoagulation excessive.

Les risques liés à une modification du régime alimentaire chez les patients sous AVK au long

cours sont généralement sous-estimés, malgré la description de plusieurs cas, rapportés dans la littérature.

Les apports alimentaires en vitamine K sont probablement en cause dans ces modifications de l'INR (17).

Sorano et al. avaient montré qu'un apport quotidien de 20 à 40 µg de phylloquinone (vitamine K1,

d'origine végétale), soit 2 fois moindre que ce qui est généralement recommandé, était suffisant pour

maintenir la stabilité thérapeutique d'une anticoagulation orale (85).

48

Les sujets sous AVK et en situation de malnutrition protéino-énergétique, avec un apport

insuffisant en vitamine K1, seront donc à risque d'anticoagulation excessive et d'hémorragie.

À l’inverse, des cas d'INR bas ou de résistance aux antivitamines K sont décrits chez des sujets

recevant une diète riche en protéine et pauvre en glucide, voire des compléments alimentaires

multivitaminés, souvent trop riches en vitamine K1 (47, 5, 45).

• La diarrhée et la déshydratation

Un état diarrhéique et/ou une déshydratation clinique sont retrouvés chez 22,9 % des patients en

INR excessif, contre seulement 0,9 % des témoins (p<0,006), dans notre étude, ce qui semble impliquer

ces situations dans les causes d'excès d'anticoagulation.

À notre connaissance, seuls quelques cas d'INR excessif en rapport avec une diarrhée sont

rapportés dans la littérature, dont celui d'une femme de 56 ans, antérieurement contrôlée sous warfarine,

qui a présenté six épisodes d’augmentation de l'INR, chaque épisode ayant été associé à une diarrhée

aiguë d'une durée de un à quatre jours. La patiente n'avait pas pris de doses supplémentaires de warfarine

et n'avait pas débuté de nouveaux médicaments avant les épisodes. Il n'avait pas été diagnostiqué de

maladie hépatique ou de syndrome de malabsorption aiguë ou chronique, la patiente rapportant toutefois

une baisse de 25 à 50 % de ses apports alimentaires habituels (83).

L'explication la plus plausible à cette interaction est celle d'une malabsorption de la vitamine K1

(origine alimentaire), en cas de diarrhée aiguë, au niveau de l'intestin proximal, ce qui peut prédisposer

les patients sous warfarine à un INR excessif, avec un risque hémorragique, comme dans le cas décrit par

Black (7).

49

VI. LE PROBLÈME POSÉ PAR L’INR PRÉCÉDENT L’INCLUSION

Bien qu'en zone thérapeutique, L'INR précédent l'inclusion, mesuré environ 12 jours avant

l'inclusion, est statistiquement plus élevée chez les "futurs" cas : il est de 2,69 ((IC 95%, 2,53-2,85),

contre 2,36 (IC 95%, 2,26-2,46) pour les témoins (p<0,001).

Cela peut suggérer que la survenue, au cours d'un traitement anticoagulant oral, d'un delta d'INR

significatif (environ 15 % dans notre étude), malgré un INR en zone thérapeutique, serait prédictif d'un

déséquilibre thérapeutique imminent, avec ou sans conséquence hémorragique.

Cette observation rejoint les conclusions récentes de Kucher et coll. Au sein d'une cohorte de 2391

patients âgés de 60 ans en moyenne, suivis dans un centre d'anticoagulation, 32 patients ayant présenté

une hémorragie majeure (justifiant une hospitalisation) ont été appariés à 64 témoins comparables pour

l'âge, le sexe, l'indication à la warfarine et l'ancienneté du suivi par le centre. Les auteurs ont comparé,

entre les 2 groupes, les séries d'INR précédant la date de survenue du phénomène hémorragique. L'INR au

moment de l'événement hémorragique était de 5,9±5,9 pour les cas, contre 2,3±0,7 pour les témoins

(p<0,001) ; l'INR précédent, mesuré respectivement 11 et 18 jours avant (différence non significative),

tout en étant dans la zone thérapeutique pour les 2 groupes, était de 3±1,2 pour les cas, et de 2,3±0,8. Il

était plus élevé chez les "futurs" cas (p<0,001). Les INR antérieurs étaient comparables pour les 2

groupes (46).

L'INR semble donc s'élever très peu de temps avant la survenue d'une complication hémorragique,

rendant celle-ci difficilement prévisible en pratique clinique courante.

50

VII. LES LIMITES DE L’ÉTUDE

VII A. Limites liées à la population étudiée et au recueil des données

L'étude a été réalisée au sein d'une population très âgée, en milieu hospitalier spécialisé. Cette

population est très hétérogène et inclut notamment des patients présentant des troubles cognitifs ou des

incapables majeurs.

Les contraintes découlant des textes réglementaires et en particulier le respect de la loi relative à la

protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales (Loi dite Huriet-Serusclat du 20

décembre 1988, modifiée en 2004), imposant le recueil du consentement écrit et éclairé des personnes

concernées, ont limité les possibilités d'investigations biologiques et/ou morphologiques sur les sujets de

l'étude et des cas d'hémorragies occultes ont pu échapper aux investigateurs.

Dès la phase de conception, il avait été décidé de s'abstenir de tout prélèvement biologique

spécifique pour les sujets de l'étude. C'est ainsi que l'évaluation de l'état nutritionnel ou de l'état

d'hydratation ne s’est pas appuyée sur des données biologiques et a reposé uniquement sur l'appréciation

clinique des médecins-référents. Un biais est donc ici possible, dans la mesure où, au préalable, il n'a pas

été proposé une définition rigoureusement homogène des critères cliniques de malnutrition protéino-

énergétique ou de déshydratation.

De même, l'absence de prélèvement biologique complémentaire, il n'a pas été permis de

déterminer, comme cela est suspecté par certains auteurs, si l'insuffisance rénale aiguë augmentait l'effet

anticoagulant des antivitamines K.

VII B. Limites liées à la définition de l'anticoagulation excessive

Il n'existe pas de définition consensuelle de l'anticoagulation excessive. Pour notre étude, nous

avons choisi d'inclure, comme "cas", les sujets dont l'INR était supérieur à 4,5. Cette décision s'est

appuyée sur le fait que, généralement, on estime que c'est à partir de ce chiffre qu'apparaît, pour le patient

sous anticoagulant, le risque de développer une hémorragie dite "sérieuse". D'autre part, c'est à partir d'un

INR supérieur à 4,5 que la plupart des sociétés savantes recommandent une intervention correctrice, avec

ou sans administration de vitamine K1.

51

Cette décision excluait donc, de fait, les patients dont l'INR était compris entre 3 et 4,5, ainsi que

ceux ayant pu développer une complication hémorragique alors que leur INR était resté dans l'intervalle

thérapeutique.

Plusieurs études indiquent que la majorité des épisodes hémorragiques sous AVK surviennent

alors que l'INR n'est que modérément élevé, voire même dans la zone thérapeutique (4% des témoins

dans notre étude) (70, 33). Ces observations soulignent d'ailleurs, encore une fois, les limites de l'INR

pour la surveillance des traitements anticoagulants.

VII C. Limites liées à l'analyse des résultats (biais de confusion)

La population étudiée est polypathologique et polymédiquée. Sa complexité peut rendre difficile

une analyse fine des causes d'anticoagulation excessive, car tous les sujets présentent des éléments

confondants ne permettant pas de déterminer avec précision le niveau d'implication individuelle de

chaque facteur dans la survenue d'un INR "hors-norme".

C'est ainsi qu'un sujet pourra présenter une anticoagulation excessive, au décours d'un épisode

diarrhéique consécutif à une ingestion de fluoroquinolone prescrite elle-même pour juguler une

pneumopathie fébrile, en association avec des doses importantes de paracétamol. Il sera alors difficile

d'imputer l'élévation de l'INR à un facteur spécifique.

52

VIII. RECOMMANDATIONS DEVANT UN RISQUE DE DÉSÉQUILIBRE DE

L'INR

Cette étude, réalisée en milieu gériatrique, nous a permis d'identifier plusieurs facteurs de risque

de déséquilibre des traitements anticoagulants chez les personnes très âgées. Ces facteurs, sans être

exclusifs au sujet âgé, se caractérisent par leur prévalence particulièrement élevée dans la tranche d'âge

supérieure de la population :

• L'introduction de certains médicaments :

♦ le paracétamol à dose importante

♦ le tramadol

♦ l'amiodarone

♦ les fluoroquinolones

♦ le lactulose

• La survenue de certains états pathologiques :

♦ les états fébriles

♦ les troubles de l'alimentation et la malnutrition protéino-énergétique

♦ les états diarrhéiques et la déshydratation

Face à l'une de ces situations à risque, qui peuvent évidemment se combiner, deux attitudes sont

possibles pour le gériatre ayant en charge un patient sous anticoagulant oral :

1) L'anticipation du déséquilibre thérapeutique, par une baisse "préventive" de la posologie de

l'AVK, mais cela pose plusieurs problèmes :

♦ la réponse pharmaco-toxicologique des patients aux AVK est individuelle. Elle est très variable

selon les individus et soumise, comme nous l'avons indiqué plus haut, à de multiples facteurs (notamment

génétiques, environnementaux et physiopathologiques). À l'heure actuelle, il n'est pas possible, en pratique

courante, de prévoir la réaction d'un patient à une modification posologique.

♦compte-tenu de la demi-vie longue d'un produit comme la warfarine, l'impact d'une modification

posologique sur la coagulation sanguine risque de se produire avec un décalage clinico-biologique, alors que

l'événement aigu a été résolu.

53

♦ en cas de modification posologique empirique, le risque est grand d'induire une période

d'instabilité thérapeutique pouvant durer plusieurs semaines, voire de favoriser la survenue d'un événement

thrombotique.

Toutefois, il a été récemment montré qu'une réduction posologique de la dose d'AVK était possible

lors de l'introduction de l'amiodarone. En effet, après avoir démontré que le niveau d'interaction

amiodarone-warfarine était corrélé à la dose d'entretien de l'amiodarone, Sanoski et Bauman, au terme d'une

étude de cohorte, déterminent que selon la dose d'amiodarone introduite chez le patient sous AVK,

l'équilibre thérapeutique du traitement anticoagulant peut être maintenu en réduisant la dose de warfarine :

- de 30% en cas de "charge" d'amiodarone

- de 40%, 35%, 30% et 25% pour des doses d'entretien d'amiodarone qui seraient

respectivement de 400, 300, 200 ou 100 mg/j (76)

2) L'intensification de la surveillance biologique du taux d'INR, qui a notre faveur, pour plusieurs

motifs :

♦ notre étude, comme nous l'avons décrit plus haut, indique que l'INR, même en restant en zone

thérapeutique, s'élève, avec un delta de 15% (30% dans l'étude de Kucher) (46), lors de l'imminence d'un

déséquilibre thérapeutique des traitements par AVK ou d'un phénomène hémorragique. La surveillance

rapprochée de l'INR peut permettre de déceler précocement ce moment et d'ajuster alors le traitement, chez

les patients identifiés, en suivant les recommandations des sociétés savantes.

♦ tous les individus n'ont pas la même réponse physiologique face aux situations intercurrentes et

cette attitude non uniforme permettra une intervention ciblée sur les patients réagissant réellement à

l'introduction d'un nouveau traitement ou à un état intercurrent.

Cette intensification de la surveillance de l'état de la coagulation sanguine par l'INR (malgré ses

limites) pourra éventuellement se traduire par un rythme de prélèvement raccourci de 50 % par rapport au

rythme habituel (par exemple, prélèvement tous les 3 jours pour une surveillance habituellement

hebdomadaire).

54

IX. LES PERSPECTIVES

IX A. Supprimer les limites de l'International Normalized Ratio (INR)

La principale complication redoutée chez les patients sous anticoagulant est le risque

hémorragique. Or, celui-ci n'est que partiellement corrélé à l'intensité de l'anticoagulation, mesurée par

l'INR, dont il a surtout été montré que l'élévation s'associait à une mortalité importante ; c'est ainsi que

Odén, sur la base d'une cohorte de 42 451 patients, soit plus d'un million d'INR, à partir de 46 centres

d'anticoagulation suédois, indique que le taux de décès double pour chaque point d'INR au-dessus de 2,5

(67).

Par contre, un certain nombre d'études indiquent que la majorité des hémorragies surviennent pour

des INR bas, souvent en zone thérapeutique. C'est notamment le cas de l'étude ISCOAT (Italian Study on

Complication of Oral Anticoagulant Therapy) : dans cette cohorte prospective incluant 2745 patients

consécutifs (dont 8 % âgés de plus de 80 ans) issus de 34 centres d'anticoagulation en Italie, 6 (27%) des

22 épisodes hémorragiques "majeurs" surviennent alors que les patients ont un INR en zone

thérapeutique.

De même, dans une étude de cohorte rétrospective incluant tous les sujets sous anticoagulant de la

ville de Rochester, Minnesota, les auteurs indiquaient que l'INR médian lors d'un épisode hémorragique

était relativement bas, soit 4,2 (33).

Enfin, dans notre étude, près de 4% des témoins développent un phénomène hémorragique alors

que leur INR est thérapeutique, entre 2 et 3.

Il est donc légitime de conclure que l'International Normalized Ratio, qui n'est déjà pas un bon

marqueur de l'état de la coagulation sanguine, n'est pas, non plus, un bon marqueur du risque

hémorragique chez les patients sous anticoagulant oral. Plusieurs articles récents jettent un sérieux doute

sur son utilisation pour mesurer l'état de la coagulation sanguine lors des traitements anticoagulants, en

raison notamment de l'existence de variations analytiques importantes.

Dans l'une de ces études, l'influence de variables pré-analytiques (temps et température de

conservation) et analytiques (température de centrifugation), sur la mesure de l'INR, a été évaluée et les

auteurs ont démontré qu'une conservation de 6 heures provoquait un changement de plus de 10% de la

valeur de l'INR pour 25% des spécimens, les poussant à recommander l'analyse de l''INR avant un délai

maximum de 6 heures (91).

55

Dans une autre étude, Horsti et al. évaluent la variabilité des résultats d'INR sur un même appareil

(BCS de Dade Behring) provoquée par l'utilisation de 7 réactifs commerciaux (thromboplastines)

différents, sur des échantillons sanguins provenant de 150 patients sous anticoagulant et centrifugés de

manière identique. Il retrouve que l'écart-type de l'INR varie de 0,54 à 1,07 pour un INR moyen à 2,5 et

que seuls 2 réactifs donnent des résultats concordants (39).

Il apparaît donc nécessaire de développer de nouveaux tests biologiques pour surveiller plus

efficacement les patients sous traitement anticoagulant. Des propositions ont été avancées, les plus

récentes suggérant de suivre ces patients par une mesure de la concentration sérique ou plasmatique de

l'anticoagulant, ce qui est rendu possible, en pratique courante, avec les nouveaux automates, très

performants, voire par la mesure de la concentration de la forme libre d'anticoagulant et même par la

mesure de la concentration de vitamine K oxydée (54, 95).

IX B. L'apport attendu de la pharmacogénétique

Le métabolisme des AVK est essentiellement hépatique, et le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9)

est l'enzyme majoritairement responsable de leur élimination, notamment pour les dérivés coumariniques

(warfarine ou Coumadine® et acénocoumarol ou Sintrom®). L'activité du CYP2C9 peut varier sous

l'influence de facteurs environnementaux (alimentation plus ou moins riche en vitamine K, coprescription

de certains médicaments interférant avec les AVK, malnutrition sévère ), physiopathologiques ou

génétiques. Des travaux indiquent que les doses de warfarine nécessaires pour atteindre l'équilibre

thérapeutique diminuent selon le nombre d'allèles CYP2C9 fonctionnels.

Les gènes et les polymorphismes des cytochromes P450 sont bien connus. C'est ainsi que les

différentes versions génotypiques du CYP2C9 sont à l'origine de deux phénotypes de patients : les

métaboliseurs rapides, les CYP2C9*2 (homozygotes sauvages, ils portent 2 allèles sauvages) et les

métaboliseurs lents, les CYP2C9*3 (ils sont homozygotes mutés ou hétérozygotes mutés). Dans le cadre

d'un traitement anticoagulant, une prescription standard d'AVK va exposer le sujet métaboliseur lent à un

risque de réaction exagérée avec un risque hémorragique important (64, 93).

Higashi a montré, au terme d'une étude rétrospective de cohorte conduite dans 2 centres

d'anticoagulation et portant sur 185 patients sous AVK, que les sujets homozygotes mutés nécessitaient

une réduction posologique plus grande que les hétérozygotes et jusqu'à 50% de la dose utilisée chez les

homozygotes sauvages. Il confirme également que les polymorphismes CYP2C9*2 et CYP2C9*3 étaient

associés à une augmentation du risque d'anticoagulation excessive et d'hémorragie (38).

D'autre part, dans le cadre d'une étude prospective, Bodin et coll., administrant une dose unique

d'acénocoumarol à 263 volontaires sains, analysent leur ADN et démontrent que 2 polymorphismes

56

génétiques, l'un dans le CYP2C9 et l'autre dans le gène de la Vitamine K oxydo-réductase (VKOR1,

cible des AVK), permettent à eux-seuls d'expliquer 50 % de la variabilité de la réponse aux AVK. La

présence simultanée des deux mutations chez le même patient expose à un risque d'anticoagulation

excessive multiplié par dix. Ces éléments ont été récemment confirmés par D'Andrea et al. (8, 20).

Il apparaît donc qu'avec la généralisation actuelle du séquençage de l'ADN, le génotypage

systématique du CYP2C9, voire du VKORC1 avant l'instauration d'un traitement par AVK, pourrait

rapidement permettre une amélioration de la prise en charge thérapeutique et une meilleure prédiction du

risque hémorragique des patients.

IX C. L'arrivée des nouveaux antithrombotiques

Les caractéristiques de l'anticoagulant idéal pourraient être :

♦ une origine biologique

♦ une administration orale et parentérale

♦ une action immédiate et prévisible

♦ une demi-vie longue (une seule prise par jour)

♦ une absence de surveillance biologique

♦ une élimination rénale faible

♦ un minimum d'interaction médicamenteuse et alimentaire

♦ un coût économique faible

♦ un bon rapport bénéfice-risque en clinique

♦ l'existence d'un antidote dénué de danger

Les antivitamines K sont incontournables dans nombre de pathologies. Ces produits sont utilisés

en pratique médicale depuis les années 1940. Ils constituent l'une des rares classes pharmacologiques qui

n'a pas évolué depuis son origine, malgré les très nombreux problèmes posés par leur utilisation.

Il est donc légitime, surtout avec le vieillissement de la population dans les pays occidentaux qui

va accroitre les indications aux anticoagulants, que les chercheurs et les grandes firmes pharmaceutiques

s'intéressent à ce segment économiquement "prometteur".

La meilleure connaissance du mécanisme de la coagulation sanguine et la modélisation des

techniques de recherche poussent les chercheurs à proposer des produits dont les modes d'action sont

différents et dont l'objectif est d'inhiber spécifiquement soit un facteur de la coagulation, soit une étape de

57

cette coagulation (Figure 6). De nombreux produits sont, à l'heure actuelle, en cours de développement

avec des essais cliniques, à des stades souvent très avancés.

Figure 6. Principaux points d'impact des nouvelles classes d'anticoagulants.(d'après G. Helft. AMC

pratique, 2005;140:29-34) (37)

À ce jour, un seul produit est réellement arrivé à maturité : il s'agit d'un inhibiteur spécifique du

facteur X activé, le Fondaparinux, commercialisé en France sous le nom d'"Arixtra®". C'est un

pentasaccharide synthétique de l'héparine, qui a actuellement des indications dans de nombreuses

pathologies. Toutefois, il ne peut prétendre prendre la place des AVK, notamment pour la prise en charge

de maladies chroniques comme la fibrillation auriculaire, faute d'essais cliniques, et surtout, par son mode

d'administration (injections quotidiennes), et sa relative contre-indication chez les insuffisants rénaux.

Une forme à longue durée d'action (une injection hebdomadaire), l'Idraparinux, sera peut-être

proposée, avec une indication dans la fibrillation auriculaire, mais elle se confrontera au problème de la

réversibilité de son action en cas d'hémorragie sérieuse. D'autres inhibiteurs du facteur X activé,

administrables par voie orale, sont actuellement à l'essai.

Une autre classe intéresse les chercheurs, celle des inhibiteurs directs de la thrombine (facteur II

activé) actifs par voie orale, avec plusieurs candidats.

Un produit pourtant très prometteur, le mélagatran (Exanta®), se rapprochait sensiblement de

l'anticoagulant idéal. Il semblait efficace dans la plupart des indications des AVK, mais il a été

58

rapidement retiré du marché en raison d’une toxicité hépatique inexpliquée. D'autres médicaments, de la

même classe, prétendent actuellement à sa succession.

Même si les AVK resteront encore pendant longtemps des produits de référence, il est souhaitable

que des produits nouveaux, plus simples dans leurs utilisations, administrables sans risque important chez

les personnes âgées, soient rapidement à la disposition des gériatres.

59

X. CONCLUSION

Avec le vieillissement de la population, les indications aux traitements anticoagulants sont de plus

en plus nombreuses, en particulier dans les pays occidentaux. Plusieurs études d'envergure ont notamment

démontré leur intérêt pour la prévention primaire ou secondaire des accidents thromboemboliques

artériels chez les sujets en fibrillation auriculaire.

Toutefois, ces produits restent largement sous-prescrits par les médecins et les gériatres, en raison

d'un rapport bénéfice-risque souvent défavorable, dominé par la crainte légitime du risque hémorragique

associé aux antivitamines K.

Notre étude, menée en milieu gérontologique, sur des patients très âgés, polypathologiques, a

identifié plusieurs facteurs indépendants de risque de déséquilibre des traitements par AVK sur ces

terrains fragiles : il s'agit d'interférences médicamenteuses (dont certaines avec des produits d'utilisation

banalisée et en vente libre comme le paracétamol et le lactulose) et physiopathologiques. Leur survenue

doit justifier, de manière systématique, une intensification de la surveillance de l'état de coagulation par

l'INR, qui en reste l'examen de référence, malgré ses importantes limites (reflet imparfait de l'état de la

coagulation sanguine, piètre marqueur du risque hémorragique sous AVK).

Nous estimons que les bénéfices des traitements anticoagulants oraux seront supérieurs aux

risques qu'ils comportent si les médecins prescripteurs maitrisent mieux la pharmacologie de ces produits

redoutés, mais encore indispensables. À défaut, et à l'instar de ce qui se pratique dans plusieurs pays

(Pays-Bas surtout), il faudrait encourager la création de centres d'anticoagulation dont il est démontré

qu'ils allongent significativement, pour les patients suivis, le temps passé dans l'INR thérapeutique et

diminuent le risque hémorragique. Il semble également souhaitable d'impliquer plus les patients dans la

gestion de leur traitement et de favoriser, chez les sujets aptes, après éducation, l'auto-surveillance de leur

INR, comme cela se pratique dans des pays limitrophes. Enfin, l'apport de la pharmacogénétique pourrait,

dans un avenir proche, diminuer sensiblement les risques liés aux traitements anticoagulants et permettre

d'attendre la mise au point de l'anticoagulant idéal.

60

XI. LES ANNEXES

Annexe 1. La fiche de recueil

61

62

63

64

65

66

67

Annexe 2. Abaque de prescription de la warfarine pour les sujets âgés

68

XII. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1. ALLORGE D, LORIOT M-A. La pharmacogénétique ou la promesse d'une médecine

personnalisée : variations du métabolisme et du transport des médicaments. Ann Biol Clin. 2004 :

62 : 499-511.

2. ANDERSON JR, WHEELER HB, GOLDBERG RJ, HOSMER DW, PATWARDHAN NA,

JOVANOVIC B, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality

rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study F.A. Arch

Intern Med. 1991 : 151 : 933-38.

3. ANTLITZ AM, MEAD JA Jr, TOLENTINO MA. Potentiation of oral anticoagulant therapy by

acetaminophen. Curr Ther Res Clin Exp. 1968 : 10 : 501-7.

4. BACIEWICZ AM, ASHAR BH, LOCKE TW. Interaction of ofloxacin and warfarin. Ann Intern

Med. 1993 : 119(12) : 1223.

5. BEATTY SJ, MEHTA BH, RODIS JL. Decreased warfarin effect after initiation of high-protein,

low-carbohydrate diets. Ann Pharmacother. 2005 : 39 : 744-47.

6. BELLELLI, FRISONI GB, BARBISONI P, BOFFELLI S, ROZZINI R, TRABUCCHI M. The

management of adverse clinical events in nursing home : a one-year survey study. J Am Geriatr

Soc. 2001 : 49 : 915-25.

7. BLACK JA. Diarrhoea, vitamin K, and warfarin. Lancet. 1994 : 344 : 1373.

8. BODIN L, VERSTUYFT C, TREGOUET DA, ROBERT A, DUBERT L, FUNCK-

BRENTANO C, et al. Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase

(VKOR1) genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity. Blood. 2005 : 106 : 135-40.

9. BOEIJINGA JK, VAN MEEGEN E, VAN DEN ENDE R, SCHOOL CE, COHEN AF. Lack of

interaction between tramadol and coumarins. J Clin Pharmacol. 1998 : 38(10) : 966-70.

10. BROPHY MT, SNYDER KE, GAEHDE S, IVES C, GAGNON D, FIORE LD. Anticoagulant

Use for Atrial Fibrillation in the Elderly. J Am Geriatr Soc. 2004 : 52 : 1151-56.

11. BÜLA CJ, GHILARDI G, WIETLISBACH V, PETIGNAT C, FRANCIOLI P. Infections and

functional impairment in nursing home residents: a reciprocal relationship. J Am Geriatr Soc. 2004

: 52 : 700-6.

12. BUNGARD TJ, GHALI WA, McALISTER FA, BUCHAN AM, CAVE AJ, HAMILTON PG,

et al. Physicians' perceptions of the benefits and risks of warfarin for patients with nonvalvular

atrial fibrillation. CMAJ. 2001 : 163 : 301-2.

69

13. CHATAP G, CHAIBI P, GIRAUD K, SADJI F, VINCENT JP. Etablissement et validation

d’une grille d’adaptation posologique de la warfarine. Presse Med. 2001 : 30 : 475-80.

14. CHATAP G, GIRAUD K, VINCENT JP. Atrial fibrillation in the elderly: facts and

management. Drugs Aging. 2002 : 19(11) : 819-46.

15. CHEUNG B, LAM FM, KUMANA CR. Insidiously evolving, occult drug interaction involving

warfarin and amiodarone. BMJ. 1996 : 312 : 107-8.

16. CHIFFOLEAU A, VEYRAC G, DUDOUET D, MIREMONT G, MERLE L, DAVID-

LAROCHE M, et al. Tramadol et anticoagulants oraux : interaction ou facteurs confondants ?

Therapie. 2003 : 58 : 471-74.

17. CHOW WH, CHOW TC, TSE TM, TAI YT, LEE WT. Anticoagulation instability with life-

threatening complication after dietary modification. Postgrad Med J. 1990 : 66 : 855-57.

18. COPLAND M, WALKER ID, TAIT RC. Oral Anticoagulation and Hemorrhagic

Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation. Arch Intern Med. 2001 : 161 :

2125-28.

19. CORMIER L. Interaction médicamenteuse entre la warfarine et la levofloxacine. Québec

Pharmacie. 2001 : 48 : 321-22.

20. D'ANDREA G, D'AMBROSIO RL, DI PERNA P, SANTACROCE R; BRANCACCIO V;

GRANDONE E, et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual

variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood. 2005 : 105(2) : 645-49.

21. DEMIRKAN K, STEPHENS MA, NEWMAN KP, SELF TH. Response to warfarin and oral

anticoagulants : effects of disease states. South Med J. 2000 : 93(5) : 448-54.

22. DROUET L, FIESSINGER JN, BONEU B, DECOUSUS H. Mobilisation pour les

antivitamines K. Sang Thrombose Vaisseaux. 2000 : 12 : 347-49.

23. ELBE D, CHANG SW. Moxifloxacin-warfarin interaction: a series of five case reports. Ann

Pharmacother. 2005 : 39 : 361-64.

24. ELLIS RJ, MAYO MS, BODENSTEINER DM. Ciprofloxacin-warfarin coagulopathy: a case

series. Am J Hematol. 2000 : 63(1) : 28-31.

25. FANG MC, CHANG Y, HYLEK EM, ROSAND J, GREENBERG SM, GO AS, et al.

Advanced Age, Anticoagulation Intensity, and Risk for Intracranial Haemorrhage among Patients

Taking Warfarin for Atrial Fibrillation. Ann Intern Med. 2004 : 141 : 745-52.

26. FATTINGER K, FRISULLO R, MASCHE U, BRAUNSCHWEIG S, MEIER PJ, ROOS M.

No clinically relevant drug interaction between paracetamol and phenprocoumon based on a

pharmacoepidemiological cohort study in medical inpatients. Eur J Clin Pharmacol. 2002 : 57 :

863-67.

70

27. FEINBERG WM, BLACKSHEAR JL, LAUPACIS A, KRONMAL R, HART RG. Prevalence,

age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and implications. Arch

Intern Med. 1995 : 155 : 469-73.

28. FIHN SD, CALLAHAN CM, MARTIN DC, MCDONELL MB, HENIKOFF JG, WHITE RH.

The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin: The

National Consortium of Anticoagulation Clinics. Ann Intern Med. 1996 : 124(11) : 970-79.

29. GADISSEUR AP, VAN DER MEER FJ, ROSENDAAL FR. Sustained intake of paracetamol

(acetaminophen) during oral anticoagulant therapy with coumarins does not cause clinically

important INR changes : a randomized double-blind clinical trial. J Thromb Haemost. 2003 : 4 :

714-17.

30. GEBAUER MG, NYFORT-HANSEN K, HENSCHKE PJ, GALLUS AS. Warfarin and

acetaminophen interaction. Pharmacotherapy. 2003 : 23(1) : 109-12.

31. GEBOES K, BOSSAERT H. Gastrointestinal disorders in old age. Age Ageing. 1977 : 6 : 197-

200.

32. GHENO G, CINETTO L. Levofloxacin-warfarin interaction. Eur J Clin Pharmacol. 2001 : 57 :

427.

33. GITTER MJ, JAEGER TM, PETTERSON TM,GERSH BJ, SILVERSTEIN MD. Bleeding and

thromboembolism during anticoagulant therapy : a population-based study in Rochester,

Minnesota. Mayo Clin Proc. 1995 : 70 : 725-33.

34. GLASHEN JJ, FUGIT RV, PROCHASKA AV. Effect of levofloxacin coadministration on the

international normalized ratio during warfarin therapy – A Comment. Pharmacotherapy. 2003 :

23(8) : 1079-80.

35. GUIGOZ Y, LAUQUE S, VELLAS BJ. Identifying the elderly at risk for malnutrition. The

Mini Nutritional Assessment. Cin Geriatr Med. 2002 : 18(4) : 737-57.

36. HEDENMALM K, LINDH JD, SÄWE J. Increased liability of tramadol-warfarin interaction in

individuals with mutations in the cytochrome P450 2D6 gene. Eur J Clin Pharmacol. 2004 : 60 :

369-72.

37. HELFT G. Les nouveaux anticoagulants dans la prévention et le traitement de la thrombose

artérielle et veineuse. AMC pratique. 2005 : 140 : 29-34.

38. HIGASHI MK, VEENSTRA DL, KONDO LM, WITTKOWSKY AK,

SRINOUANPRACHANH SL, FARIN FM, et al. Association between CYP2C9 genetic variants

and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA. 2002 : 287 : 1690-98.

39. HORSTI J, UPPA H, VILPO JA. Poor agreement among prothrombin time international

normalized ratio methods: comparison of seven commercial reagents. Clin Chem. 2005 : 51 : 553-

60.

71

40. HSIEH C. Treatment of constipation in older adults. Am FAM Physician. 2005 : 72(11) : 2277-

84.

41. HUVENT-GRELLE D, PUISIEUX F, TETTART-HEVIN K, TETTART V, BULCKAEN H,

SIMOVIC B. Pneumopathies du sujet âgé. Évaluation d'un guide de prescription d'antibiothérapie

probabiliste dans un service de médecine gériatrique. Presse Med. 2004 : 33 : 522-29.

42. HYLEK EM, HEIMAN H, SKATES SJ, SHEEHAN MA, SINGER DE. Acetaminophen and

other risk factors for excessive warfarin anticoagulation. JAMA. 1998 : 279(9) : 657-62.

43. JONES CB, FUGATE SE. Levofloxacin and warfarin interaction. Ann Pharmacother. 2002 :

36 : 1554-57.

44. KERIN NZ, BLEVINS RD, GOLDMAN L, FAITEL K, RUBENFIRE M. The incidence,

magnitude, and time course of the amiodarone-warfarin interaction. Arch Intern Med. 1988 : 148(8)

: 1779-81.

45. KHAN T, WYNNE H, WOOD P, TORRANCE A, HANKEY C, AVERY P, et al. Dietary

vitamin K influence intra-individual variability in anticoagulant response to warfarin. Br J

Haematol. 2004 : 124 : 348-54.

46. KUCHER N, CONNOLLY S, BECKMAN JA, CHENG LH, TSILIMINGRAS KV, FANIKOS

J, et al. International normalized ratio increase before warfarin-associated hemorrhage. Arch Intern

Med. 2004 : 164 : 2176-79.

47. KUMIK D, LUBETSKY A, LOEBSTEIN R, ALMOG S, HALKIN H. Multivitamin

supplements may affect warfarine anticoagulation in susceptible patients. Ann Pharmacother. 2003

: 37 : 1603-6.

48. KURNIK D, LOEBSTEIN R, FARFEL Z, EZRA D, HALKIN H, OLCHOVSKY D. Complex

Drug-Drug-Disease Interactions Between Amiodarone, Warfarin, and the Thyroid Gland.

Medicine. 2004 : 82(2) : 107-13.

49. KWAN D, BARTLE WR, WALKER SE. The Effects of Acetaminophen on Pharmacokinetics

and Pharmacodynamics of Warfarin. J Clin Pharmacol. 1999 : 39 : 68-75.

50. LEGRAIN S. Consommation médicamenteuse chez le sujet âgé. Consommation, Prescription,

Iatrogénie et Observance [en ligne]. www.anaes.fr/anaes/Pres Mec.nsf/

51. LEHMANN DE. Enzymatic shunting : resolving the acetaminophen-warfarin controversy.

Pharmacotherapy. 2000 : 20(12) : 1464-68.

52. LEVINE MN, RASKOB G, BEYTH RJ, KEARON C, SCHULMAN S. Hemorrhagic

complications of anticoagulant treatment: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and

Thrombolytic Therapy. Chest. 2004 : 126(3 Suppl) : 287S-310S.

72

53. LOELIGER EA, VAN DER ESCH B, MATTERN MJ, HEMKER HC. The biological

disappearance rate of prothrombi, factors VII, IX, and X from plasma in hypothyroidismn

hyperthyroidism, and during fever. Thromb Diath Haemorrh. 1964 : 10 : 267-77.

54. LOMBARDI R, CHANTARANGKUL V, CATTANEO M, TRIPODI A. Measurement of

warfarin in plasma by high performance liquid chromatography (HPLC) and its correlation with the

international normalized ratio. Thromb Res. 2003 : 111 : 281-84.

55. MACCALL KL, SCOTT JC, ANDERSON HG. Retrospective evaluation of a possible

interaction between warfarin and levofloxacin. Parmacotherapy. 2005 : 25(1) : 67-73.

56. MACDONALD BK, COCKERELL OC, SANDER JW, SHORVON SD. The incidence and

lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK.

Brain. 2000 : 123 : 665-76.

57. MAHE I. Principes d’utilisation du traitement anticoagulant chez le sujet âgé en médecine.

Sang Thrombose Vaisseaux. 2004 : 16 : 339-45.

58. MAHE I, BERTRAND N, DROUET L, SIMONEAU G, MAZOYER E, C. BAL DIT

SOLLIER, et al. Paracetamol : a haemorrhagic risk factor in patients on warfarin. Br J Clin

Pharmacol. 2004 : 59(3) : 371-74.

59. MAN-SON-HING M, LAUPACIS A. Anticoagulant-Related Bleeding in Older Persons With

Atrial Fibrillation: Physicians' Fears Often Unfounded. Arch Intern Med. 2003 : 163 : 1580-86.

60. MAN-SON-HING M, NICHOL G, LAU A, LAUPACIS A. Choosing Antithrombotic Therapy

for Elderly Patients With Atrial Fibrillation Who Are at Risk for Falls. Arch Intern Med. 1999 : 159

: 677-85.

61. MARTINOWITZ U, RABINOVICI J, GOLDFARB D, MANY A, BANK H. Interaction

between warfarin sodium and amiodarone. N Engl J Med. 1981 : 304 : 671-72.

62. MELANGE M. De la constipation à l'occlusion intestinale chez la personne âgée. Louvain

Med. 1998 ; 117 : S53-57.

63. MEUNIER P, ROCHAS A, LAMBERT R. Motor activity of the sigmoïd colon in chronic

constipation. Gut. 1978 : 28 : 353-57.

64. MUNGALL DR, LUDDEN TM, MARSHALL J, HAWKINS DW, TALBERT RL,

CRAWFORD MH. Population pharmacokinetics of racemic warfarine in adult patients. J

Pharmaco Biopharm. 1985 : 13 : 213-27.

65. MYLOTTE JM, KEAGLE J. Benchmarks for antibiotic use and cost in long-term care. J Am

Geriatr Soc. 2005 : 53 : 1117-22.

66. NAGANUMA M, SHIGA T, NISHIKATA K, TSUCHIYA T, KASANUKI H, FUJII E. Role

of desethylamiodarone in the anticoagulant effect of concurrent amiodarone and warfarin therapy. J

Cardiovasc Pharmacol Ther. 2001 : 6 : 363-67.

73

67. ODÉN A, FAHLÉN M. Oral anticoagulation and risk of death: a medical record linkage study.

BMJ. 2002 : 325 : 1073-75.

68. OESTER YT, KERESZTES-NAGY S, MAIS RF, et al. Effect of temperature on binding of

warfarin by human serum albumin. J Pharm Sci. 1976 : 65 : 1673-77.

69. OGER E. Incidence of venous thromboembolism: a Community-based study in Western

France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d'Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale.

Thromb Haemost. 2000 : 83 : 657-60.

70. PALARETI G, LEALI N, COCCHERI S, POGGI M, MANOTTI C, D’ANGELO A, et al.

Bleeding complications of oral anticoagulant treatment : an inception-cohort, prospected

collaborative study (ISCOAT) : Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy.

Lancet. 1996 : 348 : 423-28.

71. PITRUZZELLA R, FRANCK J. Médications en institutions pour personnes âgées (Région

Wallonne). La Revue de Gériatrie. 2005 : 30(1) : 13-22.

72. QUENEAU P. Le paracétamol : deux erreurs et un oubli pour une découverte providentielle.

Douleurs. 2005 : 6 : 332-33.

73. REES A, DALA JJ, REID PG, HENDERSON AH, LEWIS MJ. Dangers of amiodarone and

anticoagulant treatment. BMJ. 1981 : 282 : 1756-57.

74. RICHARDS RK. Influence of fever upon the action of 4-hydroxy-comarin (dicumarol).

Science. 1943 : 97 : 313.

75. SABBE JR, SIMS PJ, SIMS MH. Tramadol-warfarin interaction. Pharmacotherapy. 1998 : 18 :

871-73.

76. SANOSKI CA, BAUMAN JL. Clinical observations with the amiodarone/warfarin interaction.

Chest. 2002 : 121 : 19-23.

77. SCHER M, HUNTINGTON N, VITILLO JA. Potential interaction between tramadol and

warfarine. Ann Pharmacother. 1997 : 37 : 646-47.

78. SHEPHERD AM, CHRISTOPHER LJ, STEVENSON IH, HENNEY CR, BROWN Y. A

prospective study of the factors affecting anticoagulant control in a hospital out-patient clinic.

Postgrad Med J. 1978 : 54 : 784-88.

79. SIGURET V, ESQUIROL C, DEBRAY M, GOUIN I, ANDREUX JP, PAUTAS E.

Surdosages en antivitamine K dans une population de patients hospitalisés âgés de plus de 70 ans.

Presse Med. 2003 : 32 : 972-77.

80. SIGURET V, PAUTAS E, LE BLANCHE AF, GOUIN I. Anticoagulation orale par les AVK

chez le patient très âgé. Sang Thrombose vaisseaux. Avril 2004: Hors-série.

81. SIMON I, COCQUELIN A, CASSOU B. L'infection nosocomiale en contexte gériatrique.

Presse Med. 2002 : 31 : 1506-11.

74

82. SIPROUDHIS L, PIGOT F, GODEBERGE P, DAMON H, SOUDAN D, BIGARD MA.

Defecation disorders: a french population survey. Dis colon rectum. 2005 : 49 : 219-27.

83. SMITH JK, ALJAZAIRI A, FULLER S. INR elevation associated with diarrhea in patient

receiving warfarin. Ann Pharmacother. 1999 : 33 : 301-4.

84. SONNE J, DOSSING M, LOFT S, ANDREASEN PB. Antipyrine clearance in pneumonia.

Clin Pharmacol Ther. 1985 : 37 : 701-4.

85. SORANO GG, BIONDI G, CONTI M, MAMELI G, LICHERI D, MARONGIU F. Controlled

vitamin K content diet for improving the management of poorly controlled anticoagulated patients :

a clinical practice proposal. Haemostasis. 1993 : 23(2) : 77-82.

86. STANKE M, HILDEBRAND HT. Thrombosis in geriatric patients. Deutsch Med

Wochenschrift. 2001 : 126 : 1417-22.

87. TAUBMAN LB, SILVERSTONE FA. Autopsy proven pulmonary embolism among the

institutionalized elderly. J Am Geriatr Soc. 1986 : 34 : 752-56.

88. THIJSSEN HH, SOUTE BA, VERVOORT LM, CLAESSENS JG. Paracetamol

(acetaminophen) warfarin interaction: NAPQI, the toxic metabolite of paracetamol, is an inhibitor

of enzymes in the vitamin K cycle. Thromb Haemost. 2004 : 92(4) : 797-802.

89. TILLY-GENTRIC A. Usage des anticoagulants dans le traitement de la fibrillation auriculaire

chez les patients de plus de 75 ans. Rev Med Interne. 2002 : 23 : 834-39.

90. TORN M, WARD LE, BOLLEN M, FELIX JM, VAN DER MEER. Risks of Oral

Anticoagulant Therapy With Increasing Age. Arch Intern Med. 2005 : 165 : 1527-32.

91. VAN GEEST-DAALDEROP JH, MULDER AB, BOONMAN-DE WINTER LJ, HEKSTRA

MM, VAN DEN BESSELAR AM. Preanalytical variables and off-site blood collection: influences

on the results of the prothrombin time/international normalized ratio test and implication for

monitoring of oral anticoagulant therapy. Clin Chem. 2005 : 51 : 561-68.

92. VAN GOSSUM A. Acute colonic pseudo-obstruction. Acta Gastroenterol Belg. 1992 : 55 :

314-22.

93. VERSTUYFT C, ROBERT A, MORIN S, LORIOT MA, FLAHAULT A, BEAUNE P, et al.

Genetic and environmental risk factors for anticoagulant overdose. Eur J Clin Pharmacol. 2003 :

58 : 739-45.

94. VINCE A, ZEEGEN R, DRINKWATER JE, O'GRADY F, DAWSON AM. The effect of

lactulose on the faecal flora of patients with hepatic encephalopathy. J Med Microbiol. 1974 : 7 :

163-68.

95. VINET B. Le suivi du traitement à la warfarine mis en doute à cause de variations analytiques

importantes. Ann Biol Clin Qué. 2005 : 42(2) : 27-30.

75

96. VISSER LE, VAN-BEEST P, WILSON HP, VULTO AG, KASBERGEN AH, DE SMET P, et

al. Overanticoagulation associated with combined use of lactulose and acenocoumarol or

phenprocoumon. Br J Clin Pharmacol. 2003 : 57(4) : 522-24.

97. WEILL-ENGERER S, MEAUME S, LAHLOU A, PIETTE F, SAINT-JEAN O, SACHET A,

et al. Risk factors for deep vein thrombosis in inpatients aged 65 and older: a case-control

multicenter study. J Am Geriatr Soc. 2004 : 52 : 1299-1304.

98. WHYTE IM, BUCKLEY NA, REITH DM, GOODHEW I, SELDON M, DAWSON AH.

Acetaminophen Causes an Increased International Normalized Ratio by Reducing Functional

Factor VII. Therapeutic Drug Monitoring. 2000 : 22 : 742-48.

99. WITTKOWSKY AK. Warfarin and other coumarin derivatives: pharmacokinetics,

pharmacodynamics, and drug interactions. Semin Vasc Med. 2003 : 3 : 221-30.

100. WITTKOWSKY AK, BOCCUZZI SJ, WOGEN J, WYGANT G, PATEL P, HAUCH O.

Frequency of concurrent use of warfarin with potentially interacting drugs. Pharmacotherapy. 2004

: 24(12) : 1668-74.

101. WOLF PA, ABBOTT RD, KANNEL WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in

the elderly. The Framingham Study. Arch Intern Med. 1987 : 147 : 1561-64.

102. WYNNE H, COPE L, KELLY P, WHITTINGHAM T, EDWARDS C, KAMALI F. The

influence of age, liver size and enantiomer concentrations on warfarin requirements. Br J Clin

Pharmacol. 1995 : 40 : 203-7.

103. YAMREUDEEWONG W, LOWER DL, KILPATRICK DM, ENLOW AM, BURROWS

MM, G MC. Effect of levofloxacin coadministration on the international normalized ratio during

warfarin therapy. Pharmacotherapy. 2003 : 23(3) : 333-38.

104. Accident vasculaire cérébraux. www.samu54.fr/images/71/download/COURS%20AVC.pdf

105. www.affsaps.sante.fr

106. Analyse des ventes de médicaments en France aux officines et aux hôpitaux 1991-2001.

Document AFSSAPS. Août 2003.

107. Bleeding during antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation. The Stroke

Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med. 1996 : 156 : 409-16. (No authors

listed)

108. Consommation pharmaceutique 2004 : descriptif par classe thérapeutique. Document de

l’Observatoire régional du médicament en Rhône-Alpes.

109. Evaluation du suivi biologique du risque de dysthyroïdie chez les patients traités par

amiodarone. Rapport de l’Assurance Maladie (Région Midi-Pyrénées). 2003.

110. Accidents vasculaires cérébraux. www.samu54.fr/images/71/download/COURS%20AVC.pdf

76

ANNÉE : 2006

NOM ET PRÉNOM DE L’AUTEUR: DELAYE Virginie.

DIRECTEUR DE LA THÈSE : CHATAP Guy.

TITRE DE LA THÈSE : Les antivitamines K chez le sujet âgé. Étude des facteurs de déséquilibre thérapeutique en milieu gériatrique.

RÉSUMÉ : En raison de leurs complications hémorragiques éventuelles, les antivitamines K restent sous-prescrites chez les sujets âgés, malgré un nombre croissant d'indications et bien que les résultats de grandes études épidémiologiques démontrent leur intérêt pour prévenir les thromboses vasculaires, notamment en cas de fibrillation auriculaire. L'objectif principal de l’étude était de déceler des éléments permettant d’améliorer le rapport bénéfice-risque des AVK chez la personne âgée fragile, en recherchant, sur ce terrain, des facteurs spécifiques de déséquilibre de l'INR. L'étude devait également apprécier la tolérance des AVK chez les sujets âgés en termes d’intensité et de fréquence des complications hémorragiques. Sur une période de 18 mois (Janvier 2002 à Juin 2003), nous avons mené une étude rétrospective, comparative de type cas-témoin, monocentrique, portant sur les patients sous AVK au long cours, en milieu gériatrique, à l’hôpital Émile-Roux. Nous avons inclus d'une part 53 patients, jusque-là équilibrés sous AVK, ayant présenté un déséquilibre inattendu de leur INR (> 4,5) et d'autre part un groupe témoin de 106 patients dont l’INR était, sur la même période, resté en zone thérapeutique. Les 2 populations étaient comparables pour l'âge, le sexe et les indications aux anticoagulants oraux. Les données recueillies étaient notamment : l’introduction récente de nouveaux médicaments, l’apparition d’un état pathologique spécifique à la personne âgée et les complications hémorragiques liées à l'excès d'anticoagulation. L’introduction récente de médicaments fréquemment utilisés en gériatrie (amiodarone, paracétamol, tramadol, fluoroquinolones et lactulose) est significativement corrélée à un déséquilibre de l’INR. Des états pathologiques banals par leur fréquence (états fébriles, troubles alimentaires et malnutrition, diarrhée et déshydratation) sont également corrélés à un déséquilibre des traitements par les anticoagulants oraux. Une meilleure connaissance de la pharmacologie des anticoagulants oraux, des mécanismes responsables de l'hypersensibilité des sujets âgés aux AVK, des limites de l'INR, ainsi qu'une meilleure gestion des situations à risque et l'éducation des patients lorsque cela est possible doit permettre d'optimiser leur utilisation sur des terrains fragiles. L'intégration de la pharmacogénétique dans notre pratique devrait rendre plus sûre leur prescription, en attendant l'arrivée d'une nouvelle génération d'antithrombotiques et de l'anticoagulant "idéal". Mots-clés :

♦ Vitamine K-Antagonistes et inhibiteurs

♦ Sujet âgé

♦ Services de gériatrie

♦ Taux normalisé international

Adresse de l'UFR. : Faculté de Médecine de Créteil- Paris XII

8 Rue du Général SARRAIL

94010 CRÉTEIL CÉDEX

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TITLE : Oral anticoagulant therapy in the elderly. A study on the therapeutic imbalance factors in geriatrics.

ABSTRACT : Because of their possible hemorrhagic complications, oral anticoagulant therapy (OAT) is under prescribed for the elderly, despites a growing indication number and the fact that large epidemiological studies bring several results attesting their interest to prevent vascular thrombosis, especially in case of auricular fibrillation. The main purpose of this study was to detect some possible improvements of the benefit/risk rate of the OAT for at-risk old patients , by looking for specific imbalance factors of the international normalized ratio test (INR) in this particular field. During 18 months (from January 2002 to June 2003), we carried out a retrospective study, of monocentric witness-case, focusing on patients under long lasting oral anticoagulant treatment , in a geriatric ward at Emile-Roux hospital. On one hand, we included of the 53 patients that had been well balanced up to this time and among whom INR were unexpectedly unbalanced (greater than 4.5), on the other hand, we included a 106 patients witness group among whom INR had staid in therapeutic field during the same period.. The two populations were comparable concerning their age, sex and oral anticoagulant indications. The collected data were among others : the recent introduction of new medications, the appearance of a pathological state specific to the old people and hemorrhagic complications related to the excess of anticoagulation. The recent introduction of medication frequently used in geriatric medicine (amiodarone, paracetamol, tramadol, fluoroquinolone and lactulose) is significantly correlated to an imbalance of the INR. Some pathological states which are commonplace due to their frequency (febrile states, dietary troubles and malnutrition, diarrhoea and dehydratation) are also correlated to an imbalance by the oral anticoagulants. A better knowledge of the oral anticoagulant pharmacology, of the mechanisms responsible of the OAT hypersensitivity of the elder subjects, of the limits of the INR and a better management of the at-risk situations and the patients’ education as much as possible, must be able to optimize their use on diathesis. The integration of pharmacogenetics in our practice should make their prescription safer, waiting for the incoming of a new generation of antithrombotics and of the “ideal” anticoagulant.