Traitement de la polyarthrite rhumatoïde

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232 Rhumatos • Juin 2012 • vol. 9 • numéro 79 SPéCIAL EULAR 2012 Traitement de la polyarthrite rhumatoïde Les petites molécules versus les nouvelles biothérapies n Parmi les nouveautés thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), les “petites molécules” de synthèse de type inhibiteur des voies de signa- lisation (inhibiteur de JAK -tofacitinib- et de SyK -fostamatinib-) poursuivent leur chemin avec des données complémentaires, notamment sur le plan de la tolérance. De nouvelles cibles dirigées contre les chimiokines (CCR1), de nou- velles JAK kinases (LY3009104), les fractions du complément (récepteur du C5a) et même des cibles hormonales (Gn-RH) ont fait l’objet d’essais cliniques présentés durant ce congrès. Parallèlement ont été présentés des résultats sur de nouvelles biothérapies : nou- veaux anticorps anti-IL-6 (sarilumab, sirukumab), anti-IL-17 (LY2439821), anti-GM-CSF (mavrili- mumab), anti-IL-20 (NNC0109-0012) et administration d’IL-10 (Dekavil). Les petites molécules vont elles concurrencer “les poids lourds” des cibles cytokiniques ? Pr Eric Toussirot* *Centre Investigation Clinique Biothérapie CBT-506 et service de Rhumatologie, CHU de Besançon, Département Universitaire de Thérapeutique et Équipe d’Accueil 4266 «Agents Pathogènes et Inflammation», IFR133, Université de Franche-Comté, Besançon BLOCAGE DU GNRH DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOïDE Un essai contrôlé preuve de concept (1) : le cetrorelix est un antagoniste du Gn-RH. Les inter- relations entre le système immu- nitaire et les hormones hypotha- lamo-hypophysaires sont connues depuis plusieurs années. Cette étude est un essai randomisé éva- luant les effets du cetrorelix sur l’atteinte clinique de la PR et le TNFα circulant. Des patients sous des doses stables de traitement traditionnel ont reçu le cetrore- lix SC (3 ou 5 mg) ou un placebo sur 5 jours. Les patients étaient évalués sur la variation du DAS28 à J5, de celle du TNFα et sur le plan de la réponse ACR20. 99 pa- tients (72 % de femmes) ont parti- cipé à cette étude. Dans le groupe cetrorelix, les taux de FSH/LH baissaient comme ceux du TNFα (-25 % versus -13 % avec le pla- cebo ; p = 0,008). La variation du DAS 28 était plus marquée dans le groupe cetrorelix, sans différence significative avec le groupe pla- cebo (-0,82 versus - 0,57). En re- vanche, le taux de réponse ACR20 était plus élevé sous cetrorelix que placebo (40 % vs 18 % ; p = 0,015). Le traitement était bien toléré. C’est donc une approche origi- nale (modulation du système immunitaire par un blocage hormonal), dont l’intérêt mérite cependant d’être précisé par une durée de suivi plus prolongée. CCX354, UN INHIBITEUR DES CHIMIOKINES DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOïDE CCR1 est une chimiokine interve- nant dans le recrutement et l’ac- tivation des monocytes et macro- phages. Il est exprimé au niveau de la synoviale de PR. Le CCX354 est une molécule per os qui bloque PETITES (OU SMALL AND SMART) MOLéCULES Jeudi 7 JUIN Vendredi 8 JUIN

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spécial eular 2012

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Traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Les petites molécules versus les nouvelles biothérapiesn Parmi les nouveautés thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde (PR),

les “petites molécules” de synthèse de type inhibiteur des voies de signa-

lisation (inhibiteur de JAK -tofacitinib- et de SyK -fostamatinib-) poursuivent

leur chemin avec des données complémentaires, notamment sur le plan de la

tolérance. De nouvelles cibles dirigées contre les chimiokines (CCR1), de nou-

velles JAK kinases (LY3009104), les fractions du complément (récepteur du

C5a) et même des cibles hormonales (Gn-RH) ont fait l’objet d’essais cliniques présentés durant

ce congrès. Parallèlement ont été présentés des résultats sur de nouvelles biothérapies : nou-

veaux anticorps anti-IL-6 (sarilumab, sirukumab), anti-IL-17 (LY2439821), anti-GM-CSF (mavrili-

mumab), anti-IL-20 (NNC0109-0012) et administration d’IL-10 (Dekavil). Les petites molécules

vont elles concurrencer “les poids lourds” des cibles cytokiniques ?� Pr Eric Toussirot*

*Centre Investigation Clinique Biothérapie CBT-506 et service de Rhumatologie, CHU de Besançon, Département Universitaire de Thérapeutique et Équipe d’Accueil 4266 «Agents Pathogènes et Inflammation», IFR133, Université de Franche-Comté, Besançon

Blocage du gnRH dans la polyaRtHRite RHumatoïdeUn essai contrôlé preuve de concept (1) : le cetrorelix est un antagoniste du Gn-RH. Les inter-relations entre le système immu-nitaire et les hormones hypotha-lamo-hypophysaires sont connues depuis plusieurs années. Cette étude est un essai randomisé éva-luant les effets du cetrorelix sur l’atteinte clinique de la PR et le TNFα circulant. Des patients sous des doses stables de traitement

traditionnel ont reçu le cetrore-lix SC (3 ou 5 mg) ou un placebo sur 5 jours. Les patients étaient évalués sur la variation du DAS28 à J5, de celle du TNFα et sur le plan de la réponse ACR20. 99 pa-tients (72 % de femmes) ont parti-cipé à cette étude. Dans le groupe cetrorelix, les taux de FSH/LH baissaient comme ceux du TNFα (-25 % versus -13 % avec le pla-cebo ; p = 0,008). La variation du DAS 28 était plus marquée dans le groupe cetrorelix, sans différence significative avec le groupe pla-cebo (-0,82 versus - 0,57). En re-vanche, le taux de réponse ACR20 était plus élevé sous cetrorelix que

placebo (40 % vs 18 % ; p = 0,015). Le traitement était bien toléré. C’est donc une approche origi-nale (modulation du système immunitaire par un blocage hormonal), dont l’intérêt mérite cependant d’être précisé par une durée de suivi plus prolongée.

ccX354, un inHiBiteuR des cHimiokines dans la polyaRtHRite RHumatoïdeCCR1 est une chimiokine interve-nant dans le recrutement et l’ac-tivation des monocytes et macro-phages. Il est exprimé au niveau de la synoviale de PR. Le CCX354 est une molécule per os qui bloque

peTiTes (ou small and smaRt) moléculesJeudi

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TRAITemenT De lA PolyARTHRITe RHUmAToïDe

Placebo

CCRX354 100 mg

CCRX354 200 mg

Tous les patients

70

60

50

40

30

20

10

0

P = 0,014

ACR

20 à

la s

emai

ne 1

2

P = 0,002

PR naïves de biologiques

*

*

*

**

**

**

**

**

**

Placebo

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0LY 1 mg LY 2 mg LY 4 mg LY 8 mg

ACR20

ACR50

ACR70

Sous-unité αdu récepteurau GM-CSF

Cellule T

Macrophage

Cellule B Neutrophile

Activation et survie cellulaire réduite

Tra�c cellulairehors de l’articulation

Un anticorps monoclonal humain cible la sous-unité α du récepteur au GM-CSF

Figure 1 - Taux de réponse acr20 à la semaine 12 sous placebo, ccrX354 100 ou

200 mg, un inhibiteur de la chimiokine ccr1 chez des patients atteints de polyarthrite

rhumatoïde (d’après (2)).

Figure 2 - Taux de réponse acr20, acr50 et acr70 à la semaine 12 sous placebo ou

4 doses de lY3009104, un inhibiteur de JaK 1 et JaK2 chez des patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde ne répondant pas suffisamment au méthotrexate (d’après (3))

(*p < 0,05 ; **p < 0,01).

Figure 3 - implication du Gm-csF dans la physiopathologie de la polyarthrite rhuma-

toïde et ciblage de la sous-unité alpha de son récepteur (d’après (4)).

l’activité du CCR1. Cette étude de phase II a évalué l’efficacité et la tolérance du CCX354 chez des PR qui ne répondaient pas au métho-trexate (MTX) (2). 166 patients ont été randomisés pour recevoir un placebo, le CCRX354 100 mg ou le CCRX354 200 mg avec une durée de suivi de 12 semaines. Les taux de réponse en ACR20 étaient plus élevés dans les groupes CCRX354 comparativement au placebo (Fig. 1). Les patients naïfs de biologiques étaient meilleurs répondeurs. Le groupe 200 mg du CCRX354 donnaient les meilleurs taux de réponse en ACR20, ACR50 et ACR70. Le traitement était bien toléré, sans différence d’ef-fets secondaires entre placebo et verum. Cette approche est donc intéressante et ouvre la voie à de nouveaux inhibiteurs pharmaco-logiques.

un nouvel anti-Jak kinase dans la polyaRtHRite RHumatoïdeLe LY3009104 (LY) est un anti-JAK ciblant JAK1 et JAK2. Cette molécule donnée per os a été tes-tée chez des PR répondant insuffi-samment au MTX. Il s’agit d’un es-sai de phase II comparant 4 doses de LY (1, 2, 4, 8 mg/j) à un placebo sur une durée de 12 semaines (3). Les taux de répondeurs ACR 20 étaient plus importants dans les groupes LY que dans le groupe pla-cebo, notamment les groupes 4 et 8 mg, avec une réponse rapide dès la 2e semaine (Fig. 2). Globalement, la tolérance était bonne, avec un taux d’infection équivalent entre les groupes LY et placebo. Cet essai montre l’efficacité du LY, notam-ment pour les doses de 4 et 8 mg/j. n

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un anticoRps anti-gm-csF dans la polyaRtHRite RHumatoïde Le GM-CSF intervient dans la phy-siopathologie de la synovite rhu-matoïde. Le mavrilimumab (MAV) est un anticorps humain dirigé contre la sous-unité α du récepteur au GM-CSF (Fig. 3). Il s’agit d’un es-sai de phase II évaluant différentes doses (10, 30, 50 ou 100 mg x 2 par sem) de MAV comparativement à un placebo sur une durée de 12 se-maines (4). 233 patients ne répon-dant pas au MTX ont été inclus dans cet essai et 216 l’ont terminé. A la semaine 12, 55,7% du groupe MAV avaientt une réduction du DAS28-CRP > 1,2 point (critère principal de jugement) compa-rativement à 34,7 % avec le pla-cebo (p= 0,003). Le groupe 100 mg donnait les meilleures réponses sur le DAS-28 ou en ACR20. Des complications infectieuses respi-ratoires hautes étaient notées. Cet anticorps monoclonal paraît pro-metteur dans la PR, d’autant qu’il donne une réponse rapide dès la 2e semaine d’administration et que son efficacité persiste à son arrêt.

un anticoRps anti-il20 dans la polyaRtHRite RHumatoïde L’IL-20 a des propriétés pro-in-flammatoires. Le NNC0109-0012 (NNC) est un anticorps humain neutralisant l’IL-20. Des données préliminaires suggèrent sa bonne tolérance et son intérêt potentiel pour améliorer la symptomato-logie de la PR. Cet essai de phase II a évalué l’efficacité de cet an-ticorps chez des patients ayant une PR active malgré le MTX (5). Les patients recevaient un pla-cebo ou le NNC 3 mg/kg SC une fois/semaine. La durée de l’essai était de 12 semaines. Le critère de jugement principal était la variation du DAS28-CRP. 67 pa-tients ont participé à cet essai. A la semaine  12, la variation du DAS28-CRP était plus impor-tante sous NNC qu’avec le place-bo. La réponse était rapide, dès la première semaine. Les autres cri-tères de jugement (ACR20/50/70, réponse EULAR) étaient signi-ficativement améliorés dans le groupe NNC comparativement au placebo. Des réactions locales à l’injection du NNC étaient notées

ainsi que des infections mineures. Ce traitement constitue donc une nouvelle piste thérapeutique in-téressante.

administRation d’il-10 dans la polyaRtHRite RHumatoïde Le Dekavil est une immunocyto-kine : il s’agit d’une construction biologique composée d’un anti-corps (F8) spécifique du domaine EDA de la fibronectine (en tant que marqueur de remodelage tis-sulaire) couplé à l’IL-10 humaine (F8-IL10). Le Dekavil permet d’améliorer la symptomatologie articulaire dans des modèles ani-maux d’arthrite et d’inhiber l’at-teinte inflammatoire (Fig. 4). L’ac-tivité du Dekavil est supérieure à celle de l’IL-10 seule chez l’animal et du fait de la construction biolo-gique, cette immunocytokine a un tropisme particulier pour la syno-viale. Il a été testé dans un essai de phase Ib en association au MTX chez des PR qui ne répondent pas à un agent anti-TNFα (6). L’objectif était de déterminer la dose maxi-male tolérée et la dose recomman-dée. Il s’agit donc d’un essai d’esca-

Figure 4 - schéma de l’immunocytokine Dekavil : anticorps F8 dirigé contre la fibronectine couplé à de l’il-10 humaine. images en

immuno-scintigraphie (immunospecT) montrant l’accumulation du F8-il-10 au niveau des sites articulaires dans un modèle animal

d’arthrite (6).

De nouvelles cibles bioloGiques eT anTicorps monoclonauX

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TRAITemenT De lA PolyARTHRITe RHUmAToïDe

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Scor

e D

AS2

8

Semaines depuis le début du traitement

Patient 1 (bonne réponse)Patient 2 (bonne réponse)Patient 3 (bonne réponse)Patient 4 (réponse modérée)Patient 5 (bonne réponse)

Haute activité de la maladie

Activité modérée de la maladie

Activité faible de la maladie

RémissionSuiviTraitement

Figure 5 - réponse clinique eular des patients traités par Dekavil (d’après (6)).

lade de dose (6, 15, 30, 60 μg/kg) de Dekavil donné par voie SC toutes les semaines jusqu’à 8 semaines. La réponse clinique était égale-ment examinée selon la réponse ACR ou la variation du DAS28. Le traitement était bien toléré. Une réponse ACR50 était notée dès la dose de 6 μg/kg. 4 patients sur 5 présentaient une bonne réponse EULAR (Fig. 5) Ces résultats favo-rables traduisent certainement le routage de la cytokine IL-10 vers les sites inflammatoires articu-laires du fait de sa combinaison à l’anticorps F8. Il s’agit d’une thé-rapeutique innovante et originale qui semble prometteuse dans la PR. Un essai de phase II est donc attendu. n

mots-clés : polyarthrite rhumatoïde, Traitement, cetrorelix, ccrX354, lY3009104,

mavrilimumab, nnc, Dekavil

Rhumatismes inflammatoiRes chRoniques

l’état des lieux du canakinumab et du sécukinumab

l es laboratoires Novartis sont impliqués dans la prise en

charge des rhumatismes inflammatoires chroniques par

le développement de 2 molécules. Le canakinumab (ACZ885),

qui inhibe l’IL-1b et le secukinumab (AIN457) l’IL-17. Pour le ca-

nakinumab, anticorps monoclonal humain, une étude pivot

de phase III dans l’arthrite juvénile idiopathique montre, vs

placebo, l’efficacité du produit chez 62 % des patients, avec

arrêt total de l’évolution (plus d’arthrite, pas de fièvre, pas de

poussée, normalisation biologique (VS et CRP)). 1/3 des pa-

tients peuvent cesser le traitement cortisonique associé. La

tolérance est comparable à celle des autres biothérapies (in-

fections, neutropénie). Une étude de phase II, a été conduite

dans un syndrome rare (1/1 000 000), le TRAPS, caractérisé par

des rashes articulaires et cutanés, des douleurs abdominales,

une asthénie, des myalgies, une inflammation de l’œil et des

céphalées, et une amylose rénale. 90 % des patients traités

étaient en rémission dès la 1re semaine, 95 % après 2 semaines.

Quelques cas d’infections respiratoires ont été relevés.

Pour le sécukinumab, les résultats d’une étude de dose-ran-

ging ont été publiés, de 25 à 300 mg/j. Le critère principal

de l’étude (pourcentage significatif de patients rejoignant

les critères ACR20 S16 vs placebo) n’a pas été atteint. A plus

long terme (S24), notamment avec 150 mg/j, les résultats

semblent meilleurs, 50 % des patients rejoignant les critères

ACR50. Pour le sécukinumab, il n’existe pas de différence si-

gnificative avec le placebo sur les paramètres lipidiques au

cours des 16 premières semaines de traitement. Le pourcen-

tage d’effets secondaires est dose-dépendant : 64 % chez les

patients recevant 150 mg entre la 20e et la 60e semaine (infec-

tions, troubles musculo-squelettiques, connectivites, troubles

gastro-intestinaux). n

Dr Michel Bodin

PRemièRe comPaRaison “face-face” de deux biothéRaPies

l’étude amPle dans la polyarthrite rhumatoïde

b MS a présenté la première étude comparative, contrôlée

et randomisée, de deux biothérapies dans la PR, avec une

puissance suffisante pour l’obtention de résultats significa-

tifs. 646 patients polyarthritiques ont été inclus. Sous forme

sous-cutanée, à la dose de 125 mg/semaine et en associa-

tion avec le méthotrexate, l’abatacept a montré une effica-

cité comparable à celle de l’adalimumab sc (40 mg, 1 semaine

sur 2 + MTX) sur les critères ACR20 à un an. Les cinétiques des

réponses ACR20, 50 et 70 ainsi que la progression radiogra-

phique, étaient également comparables à un an. Les réactions

au point d’injection et les arrêts de traitement pour évène-

ments indésirables ont été moins nombreux dans le groupe

abatacept. La bonne tolérance et le mécanisme d’action du

produit, qui fait désormais jeu égal avec les biothérapies ac-

tuellement utilisées, en font un traitement particulièrement

indiqué à un stade précoce de la maladie. n

Dr Michel Bodin

ecHo Des sYmposiums - eular 2012

d Pour lire la bibliographie : www.rhumatos.fr