Pharmacologie Clinique des Anti-

inflammatoires: généralités et

pharmacocinétique P.L. TOUTAIN

Ecole Nationale Vétérinaire de

Toulouse

UMR181 de de Physiopathologie et

Toxicologie Expérimentales

31076 TOULOUSE cedex

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Update: Avril 2012

Anti-inflammatoires

AINS STEROIDIENS

AINS géné 2

LES AINS : historiqueLES AINS : historique

• La poudre d'écorce de saule

•La saliciline (Leroux,1827)

•Acide acétylsalicylique ou aspirine (Dreser,1899)

•Phénylbutazone (1949)

•Action anti-prostaglandine de l'aspirine (Vane, 1971)

•Utilisation en médecine vétérinaire (1980)

•Découverte des COX-2 (1986)

AINS géné 3

Classification des AINS utilisés en MV

AINS

Classiques Coxib

Les AINS classiques utilisés chez les animauxLes AINS classiques utilisés chez les animaux

Ac. carboxylique Ac. énolique

A.S.A Ac. propioniqueAc. fénamique

Ac. niflumiqueAc. tolfénamiqueFlunixine méglumineAc. méclofénamique

IbuprofèneKétoprofèneCarprofèneVédaprofène

Aspirine

Ac. méthanesulfonanilide

Nimésulide

Pyrazolés

Phényl-butazone

Ac. acétique

Elténac

OXICAMS (Méloxicam)

AINS géné 4

Les AINS commercialisés

en médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisés

en médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)1 - Les salicylés et leurs esters

•Aspirine (A. acétylsalicylique)•Acétylsalicylate de lysine (Vétalgine®)•Salicylate de soude

AINS géné 6

Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

2 - Acide propionique : les profènes • Kétoprofène (Ketofen® , Merial)• Carprofène (Rimadyl® , Pfizer)• Védaprofène (Quadrisol®, Intervet)• Ibuprofène (Algosedal®, TVM)

AINS géné 7

Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

3 - Acide Fénamique (Fénamates)• Ac. tolfénamique (Tolfédine®, Vetoquinol)• Flunixine (Finadyne®, Intervet)• Ac. méclofénamique ( Dynoton®, Biovet)

AINS géné 8

Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

4 - Acide acétique• Eltenac (Telzenac®, Intervet)

AINS géné 9

Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire

(acide énolique)

Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire

(acide énolique)

• Pyrazolés - Phénylbutazone (Equipalazone® ,Dechra)

• seules restent commercialisées les formes orales, les formes injectables ayant été interdites fautes de LMR; les formulations par voie orales ont été néanmoins maintenues car la PBZ est le seul AINS à avoir une indication fourbure

• Oxicams - Méloxicam (Métacam® , Boehringer)

AINS géné 10

Paracétamol (Acétaminophène)

•Analgésique•Antipyrétique•Peu Anti-inflammatoire•Traitement de l’arthrose•Utilisé chez le porc en association avec un antibiotique (doxycycline)•Contrindication chez le chat (toxique)

– la fraction non conjuguée est transformée en un métabolite oxydé toxique; traitement avec acétylcysteine comme précurseur de glutathione

Les AINS commercialisésen médecine vétérinaireLes AINS commercialisésen médecine vétérinaire

• Coxib (Cox-2 sélectifs)• Firocoxib (Prévicox® & Equioxx®

Merial)• Robénacoxib (Onsior ®,Novartis)• Cimicoxib (Cimalgex ®,

Vétoquinol)• Mavacoxib (Trocoxil® Pfizer)°

AINS géné 11

Rem:Tous les Coxib ne sont pas sélectifsRem:Tous les Coxib ne sont pas sélectifs

Tépoxaline (Zubrin®, Intervet)

Inhibiteur bivalent:– Cox– Lox (inhibiteur de la 5-lipoxygénase, responsable de la synthèse des leucotriènes)

Études des AINS

•Pharmacocinétique•Pharmacodynamie•Thérapeutique

Pharmacocinétique des AINS

1. Administration2. Distribution3. Métabolisme4. élimination

Administration des AINS

Administration des AINS

•Voies IV–Urgence (ex: analgésie)– Coliques chez le cheval

Ne pas utiliser la flunixine car risque endotoxique accru; utiliser le firocoxib

– Impossibilité de la voie orale (ex: post op)–ASA # SA (dirofilariose)

Administration des AINS

•Voies IV: précautions–Solution alcaline très irritante

(risque de phlébite) donc mise en place d’un cathéter (intranule)

Administration des AINS:Voie IM

– Impossibilité de la voie orale (ex: en post

op)

–Existence de formulation à durée d’action

prolongée

–Risque de réaction locale (cheval)

Œdème dû au Kétoprofène administré dans les

pectoraux

Œdème

Administration des AINS

•Voies Orale•Voie usuelle pour les traitements prolongés (arthrose)

•En général pendant un repas pour limiter les effets secondaires sur le tube digestif

•Nécessite une mise en solution dans l’estomac

AINS=acides faibles Importance de la galénique En général, bonne biodisponibilité

•Les formes Galéniques humaines comprimés standard (mal tolérés) formes tamponnées formes gastrorésistantes

Administration orale:peut-on utiliser des formes

gastrorésistantes humaines chez le chien?

le cas de l'aspirine :

- Nécessité d'être en solution

- Rôle limité du pH sur l'absorption mais important sur la dissolution aspirine tamponnée aspirine gastrorésistante- L'absorption est duodénale et cela nécessite un transit problème avec les formes gastrorésistantes

Pharmacocinétique de l'aspirine:Absorption après une administration

orale

Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant

Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant

Chien en Phase Post-prandiale

Transit impossible ou erratique de la forme galénique car le pylore retient toutes les particules dont le diamètre est supérieur à 3mm (chien de type beagle)durée de l'état : 6-8 h après un repas

Comprimés gastrorésistants ne se délitent pas dans l’estomac

Diamètre max : 3mmPylore:

Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant

Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant

Chien à jeun :

Passage possible des comprimés gastrorésistants toutes les 90 min (caractère récurrent du CMM) chez le chien à jeun ce qui nécessite au moins 12h de jeûne

III III

II

I III

III II I

Le pylore va s’ouvrir toutes les 90 min environ lors du passage d’une phase III du complexe myoélectrique migrant (CMM)

Forme gastrorésistante Dose : 500 mg / 8h

Pharmacocinétique de l'aspirine

300

200

100

300

200

100

mg / l

24 72 120 h 24 72 120 h

Nap et al., J.Vet. Pharmacol. Therap., 13,148-153,1990

1 repas / 24h 3 repas / 24h

On notera que chez le chien recevant 3 repas par jour (jamais à jeun) le caractère erratique des concentrations plasmatiques (en jaune les valeurs extrêmes et en bleu, les concentrations moyennes)

Voie orale: particularités chez le cheval

Phénylbutazone:voie orale

Interférence avec la nourriture chez le

cheval pour certains AINS avec caractère

erratique de l’absorption

Condition of the GI tract and oralPBZ absorption

The presence of food in the stomach can have a marked and often unpredictable effect on drug absorption

24h0 4 8 12

8

4

0

Hay at the time of administration and 5 h after

Concentration (µg/ml) 16

12

8

4

Hay 5 h before and at the time of oral administration

24h12

PBZ

Temps (h)

Absorption de la FlunixineInfluence de la prise d'un repas (voie orale :

1.1 mg /kg)

Welsh, Equine Pharmacol.1992, 64

0 5 10 15 20 25 30

3.0

2.0

1.0

0

à jeun (- 4 à + 5h)

nourri

Concentration (µg / ml)

Voie orale: particularités chez le

cheval

•Le caractère erratique de l’absorption de plusieurs AINS chez le cheval est dû à la fixation de ces AINS sur la cellulose, la cellulolyse ne libérant l’AINS que dans le secteur distal du tube digestif chez le cheval (Côlon, caecum)•Ce phénomène n’est pas retrouvé pour d’autres AINS comme le meloxicam

MéloxicamVoie orale / 0.6 mg/kg

F%=85±19%

L’absorption du meloxicam par voie orale chez le cheval est régulière et elle n’est pas influencée par le statut digestif

Biodisponibilité par voie orale des AINS

•Généralement bonne chez le chien

•Très variable chez le cheval (ex: nulle pour le kétoprofène; totale pour le firocoxib)

Absorption intestinale:le cas de l’aspirine

- Hydrolyse de l’aspirine par

les estérases du pancréas

- Différence dans le profile pharmacologique de l’aspirine selon la voie d’administration IV ou orale

Pharmacocinétique de l'aspirine:Absorption intestinale

Aspirine et voie d'administrationAspirine et voie d'administration

• Aspirine : acide acétylsalicylique (ASA), hydrolysé en Ac. salicylique dans le tube digestif

• Voie IV : ASA et donne secondairement de l’Ac salicylique

• Voie orale : essentiellement de l’ Ac. salicylique

• Les propriétés pharmacodynamiques de l'ASA et de l'Ac. salicylique sont différentes sur les COX1 et les COX2

COX2 / COX1 = IC50 COX1 / IC50 COX2

Aspirine = 166Surtout Cox1

Effets GIInhibition de TXA2

(prévention des infarctus : 75 mg/j)

Ac. salicylique = 2.8

Cox1 # Cox2

Peu d‘ effet GIPas d‘ inhibition de TXA2

COX2 / COX1Aspirine vs Ac. Salicylique

rapport des EC50

• Voie IV• Action anti-thrombotique

(fixation irréversible de l'ASA sur les plaquettes) 12 mg/kg : action de 3_4 jours

• Indication analgésique

• Voie orale• Action AI (peu utilisée)• Action antipyrétique

Aspirine : Non équivalence des voies d’administration

Fixation des AINS aux protéines plasmatiques

Fixation aux protéines Plasmatiques

La plupart des AINS sont largement fixés (>95%) aux protéines (albumine) plasmatiques : l'acide salicylique (80-90%); aspirine (60%)

Fixation des AINS aux protéines plasmatiques

•Possibilité de compétition entre un AINS et une autres molécules pour la fixation sur l’albumine avec un déplacement

mais pas d’interactions médicamenteuses dues à ce mécanisme ayant une signification clinique

Distribution des AINS

Distribution des AINS

Restent essentiellement localisés dans les liquides extracellulaires

–Volume de distribution =0.2L/kg

Distribution locale des AINS

–Synovie :

• inflammation aiguë : 75 %+++

• inflammation chronique - - -

–SNC : Barrière Hématoméningée:

• (transport actif)

Phénylbutazone : Distribution dans les zones inflammées

10

5

06 12 24

Plasma

Exudat inflammatoire

Temps (h)

µg / ml

On notera qu’après un délai de 12h, les concentrations de PBZ dans un exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques

Métabolisme des AINS

Métabolisme des AINS•Métabolisme de phase I

–pour la plupart des AINS–Grande variabilités interspécifiques–Possibilité de polymorphisme génétique (Coxib)

Métabolisme de phase II• (glucuronidation)

étape critique pour certains composés chez le chat et les nouveau-nés

Métabolisme des AINS

Phase I

Phase II(conjugaison)

Métabolisme de l’aspirine

• Aspirine–Transformation en acide salicylique dans le tube digestif

• Phase I –Hydroxylation

• Phase II–Glucuronoconjugaison–Déficit en glucuronyltransférase

»Chat: temps de demi-vie très long (24-48h)

»Nouveau-né

1 3 5 7 9 11 13 15 16 17

2

4

6

810

20

30

25 mg/kg/day

12.5 mg/kg/day

5 mg/kg.12h.

Ac

ide

sal

icy

liqu

e (

mg

/100

mL

)

days

Pharmacocinétique non-linéaire de l'acide salicylique chez le chat

Différentes doses administrées pendant 15 jours

80

60

40

20

0 60 90 180 360 mn

1-2 jours

3-4 jours5-6 jours

16-60 jours7-15 jours

µg / ml

Influence de l'age sur la cinétique

de l'acide salicyliqueDose : 63 mg / kg

Arzneim.Forsch / Drug Res. 29(1), 5, 805, 1979

Métabolisme: possibilité de grandes

différences interspécifiques

PHENYLBUTAZONE : Métabolisme

Oxyphenbutazoneinhibition des microsomes hépatiques

Très faiblement métabolisée

Temps de 1/2 vie (h)

72 6 48-60 3

Kétoprofène

Kétoprofene = R (-) KPF et S (+) KPF

Ils ont des propriètés diférentes

Carbone asymétriqueCarbone asymétrique

Influence de l‘ énantiosélectivité:le cas des profènes

- Pharmacocinétique inversion R S

ex: kétoprofène mais pas le carprofène

-Pharmacodynamie (kétoprofène)• seule la forme S est active sur l’inflammation• Forme R est analgésique(pour le carprofène, les 2 énantiomères sont AI)

Élimination des AINS

Hépatique

rénale

Élimination hépatique et biliaire des AINS

–Importance chez le chien–Cycle entéro-hépatique

•Hydrolyse iléale des glucuronides par les glucuronidases bactériennes

Cycle entéro-hépatique: Acide tolfénamique

Voie orale : 4 mg • kg -1

Temps (h)

Concentration (µg/ml)

101

12

24

48

36Tol 3

100

10-

1

10-

2

Présence de rebonds dans les concentrations plasmatiques surtout en phase post-prandiale

Élimination urinaire des AINS

•Élimination des glucuronides

•Importance du pH urinaire–Acide: carnivores–Alcaline: herbivores

•Élimination facilitée des acides faibles

–Variable: cheval

Acide salicylique : Vitesse d’élimination et pH urinaire

•Formes ionisées et non ioniséesForme NI réabsorbable

• Forte influence du pH des urines

pH(urine)

t 1/2 vie(h)

5 6 6.5 8 8.5

37 9 6 1 0.5

Acide salicylique : Temps de demi-vie et pH urinaire

Élimination urinaire des AINS:

Contrôle des Médications (antidopage)

Liste FEI des temps de détection chez le cheval

Voir le cours sur le dopage

Élimination urinaire des AINS:Contrôle des Médications

(antidopage)

• Seuil pour l’acide salicylique pour gérer la présence d’acide salycilique dans les plantes

Contamination des chevaux par réingestion

de l’urine• Pour les AINS largement éliminés par les urines, il y a un risque de

recyclage de l’AINS par ingestion du fumier– Flunixine , védaprofène…– Mais pas de risque avec les AINS éliminés après un métabolisme hépatique

• Ne pas utiliser le même box pour des chevaux traités et non traités• Ne pas uriner dans les boxes ( contamination du cheval par son

jockey)

pH = 4.5 - 5.0mean = 0.04SEM = 0.04

pH = 8.0 - 8.5mean = 9.0SEM = 2.7

30

20

15

10

5

0

5 6 7 8 9 pH of urine sample

Concentration (µg / ml)

Influence du pH urinaire surles concentrations en PBZ dans les urines

T. Houston et al.J. Vet. Pharmacol. Therap.8, 143, 1985

Variations physiologiques dupH urinaire

5.0 6.0 7.0 8.0 9.0

600

400

200

0

5.0 6.0 7.0 8.0 9.0

600

400

200

0

1200

1000

800

10.0

nombre de sujets

Japon

Angleterre

nombre de sujets

pHTobin, 1981