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Pharmacologie Clinique des Anti-

inflammatoires: propriétés

pharmacodynamiques P.L. TOUTAIN

Ecole Nationale Vétérinaire de

Toulouse

UMR181 de de Physiopathologie et

Toxicologie Expérimentales

31076 TOULOUSE cedex

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Update: Avril 2012

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Propriétés pharmacodynamiques des AINS

Inflammation Anti-inflammatoire

Fièvre Antipyrétique

Douleur Antalgique/Analgésique

Autres propriétés

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Propriétés anti-inflammatoires

des AINS

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Inflammation chirurgicale

Red, Warm & Swollen (Flare, Flush & Weal )Calor, Rubor, Dolor, Tumor, Loss of function.

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Inflammations associées aux infections

Application des AINS aux bronchopneumonies

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Inflammations ostéo-articulaires(associées à l’arthrose)

•L’arthrose (osteoarthritis en anglais) correspond à une dégradation progressive du cartilage qui perd sa souplesse et son élasticité. À cela s'ajoute une perte de qualité du liquide synovial qui lubrifie l’articulation. •L’arthrose est le résultat d’un déséquilibre des mécanismes de synthèse et de dégradation du cartilage.•l’arthrose finit par provoquer une inflammation douloureuse

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Inflammations ostéo-articulaires(associées à l’arthrose)

Les AINS n'agissent pas sur l'évolution de l'arthrose, mais sur ses symptômes. Chez l’homme le traitement de première intention de l’arthrose est le paracétamol afin d’éviter les effets secondaires des AINS

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Modèles d'étude des AINS

• In Vitro ou Ex Vivo–Action sur les Cyclo-oxygénases ou Cox

• Cox1 & Cox2

• In Vivo–Précliniques

• Espèces expérimentales

• Espèces de destination

–Cliniques

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Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2

COX2

COX1

0.3 3 (µg/mL)

EffetEmax

EC50, COX-1EC50, COX-2

102

1

50

50

CoxIC

CoxICRatio

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Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2

• On exprime l’activité (en fait la puissance ou potency) relative de l’AINS sur COX-1 et COX-2 par le rapport des IC50 contre COX-1 et Cox-2 :

Rapport = COX-1 (IC50)/COX-2 (IC50)

Plus ce rapport est élevé , plus l’AINS sera qualifié de sélectif vis-à-vis de COX-2

• Rem: pour un AINS donné, les ic50 peuvent être très différente selon

le modèle, la pureté de l’enzyme, les conditions expérimentales etc.

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Tests in vitro ou ex vivo pour évaluer l’activité sur les COX

• enzyme pure

• Test sur sang total – C’est le test in vitro ou ex vivo le plus pertinent

• cellules: - macrophages

- plaquettes

- leucocytes

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La sélectivité des AINS

On recherche des AINS ayant une plus grande puissance pour inhiber COX-2 que COX-1 c’est-à-dire des AINS plus sélectifs

pour COX-2 afin d’optimiser le rapport bénéfice sur risque

Un enjeu thérapeutique et commercial

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Classification des inhibiteurs COX-2

• Inhibiteurs COX-1 préférentiel– Plus puissants sur COX-1 que COX-2

• Inhibiteurs non spécifiques – Pas de différence biologiquement significative entre l’inhibition COX-1 ou

COX-2

• Inhibiteurs COX-2 préférentiels– IC50 de COX-2 de 2 à 100 fois plus petite que celle de COX-1– Possibilité d’obtenir des effets anti-inflammatoire et analgésique avec des

doses qui inhibent COX-2 mais pas ou peu COX-1– Aux doses élevées, des effets secondaires cliniquement significatifs en relation

avec une inhibition COX-1 peuvent être observés

• Inhibiteurs COX-2 sélectifs– Sélectivité de plus de 100 fois pour l’inhibition COX-2 – Pas d’inhibition de COX-1 in vivo (pas d’ulcère du tube digestif (lié à une

inhibition COX-1) ou d’effet sur les plaquettes) même pour des doses maximales

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Classification des AINS vis à vis de leur sélectivité anti-COX-2

• COX-1 préférentiels

– Kétoprofène

– Védaprofène

– flunixine

• Non sélectifs

– Aspirine

– Ibuprofène

– phénylbutazone

COX-2 préférentiels•Carprofène•Méloxicam•Nimésulide•Ac. Tolfénamique

COX-2 sélectifs•Firocoxib •Robénacoxib •Cimicoxib• Mavacoxib

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Sélectivité des AINS• Classification of NSAIDs by chemical similarity (panel A),

cyclooxygenase (COX) isoform selectivity (panel B), and plasma t1/2 (panel C).

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Modèles in vivo

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•Carragénine

•Evaluation de l'oedème par plethysmographie

•Evaluation de la relation dose/effet

•Calcul de la DE50

Les modèles d'oedème de la patte selon Winter

Etude expérimentale in vivo des AINS

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Etude expérimentale des AINS: les modèles rat

• Permettent de mettre en évidence les effets AI

• Ne permettent pas de classer les AINS pour leur intérêt clinique

La puissance des effets chez le rat ne préjuge pas de l'intérêt clinique d'un AINS et ne permet pas de classer les AINS entre eux!

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Notion de puissance (potency) d’un AINS

• Obtenu un vivo sur le rat ou in vitro

– Indométhacine > naproxene > PBZ > aspirine

• Concept marketing car le fait d’être plus puissant ne veut pas dire être plus efficace ou avoir un mérite thérapeutique supérieur

• Un avantage d’un médicament puissant est de permettre de traiter un animal de grand format avec un petit volume (exemple le firocoxib chez le cheval)

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Etude expérimentale des AINS: les modèles sur espèces cibles

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Etude expérimentale des AINS: les modèles sur espèces cibles

1. Modèles testant une action pharmacologique de l'AINS

– ex : modèle de cage tissulaire avec inhibition de la synthèse de la PGE2

2. Modèles testant une réponse clinique de l'AINS

– ex: carpite expérimentale chez le cheval et évaluation de la boiterie

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Modèle d'inflammation:cage tissulaire

A.J. Higgins et al. Development of equine models of inflammation. Vet. Rec. 1987, suppl.120(22) 517-522

Une balle de golf (creuse de practice) est placée chirurgicalement sous la peau; après quelques jours, un transsudat s’accumule dans la cavité; en injectant dans la balle un agent phlogogène comme la carragènine, on déclenche une inflammation et la formation d’un exsudat inflammatoire contenant des prostaglandines; les AINS peuvent être testés pour leur capacité à bloquer cette synthèse de prostaglandines

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Modèle de carpite à

l'adjuvant de Freund

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Freund adjuvant arthritis in horse

Carpitis

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Modèle de carpite à l'adjuvant de Freund

• Les critères de jugement

– Longueur de la foulée

– Périmètre du carpe

– Température du carpe

– Douleur à la flexion

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8

0

16

0 4 8 12 16 20 24 heuresLo

ng

eur

de

la f

ou

lée

(cm

)

1

0.5

2DOSE mg/kg

Simulation des effets de différentes doses de flunixine avec un modèle PK/PD

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Modèle réversible

d‘inflammation podale au

kaolin

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Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin

•Le kaolin (stérilisé) joue le rôle d’un corps étranger qui sera éliminé en 8-10 jour grâce au déclenchement d’un processus inflammatoire.

•Les AINS sont testés pendant la phase aiguë de l’inflammation

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Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin

Exemple de tests fonctionnels réalisés pour juger des effets des AINS

Test de vitesse d’ascension d’un escalier

Test du ramper ; la vitesse de passage sous le tunnel est mesurée

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Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon l’intenté du stimulus)

Test d’ analgésie chez le chat

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Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon l’intenté du stimulus)

Test d’ analgésie chez le chat

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L’arthrose et son évaluation

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Arthrose: définition

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Modèles d’arthroses (osteoarthritis : OA)

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Modèle de la section du ligament croisé antérieur (modèle de Pond-Nuki)

• L’instabilité articulaire due à la transsection du ligament croisé déclenche une arthrose

• Développement de l’arthrose en 1-12 semaines

• Arthrose établie à 10-20 semaines

• Légère inflammation

• Avantage– Modèle bien établi

– Durée de l’étude de 12 semaines

• limites– Pertinence ?

– Reproductibilité ?

– Difficulté à mettre en évidence un effet thérapeutique

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Les essais cliniques

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Essais cliniques des AINS

• Réalisés par les sponsors

• Publiés dans les médias non-scientifiques (journaux publicitaires, congrès,...)

• Difficulté d'avoir des critères de jugement avec de bonnes performances métrologiques

• Biais de publication

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Essais cliniques des AINSessais de non infériorité

• Formulation des conclusions

• Le produit X n'est pas différent du produit de référence Y

• Ceci n'est pas la preuve de l'équivalence thérapeutique de X et Y

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Méta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l’arthrose chez le chien

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Meta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l’arthrose chez le chien

1. 16 articles ont répondu aux critères d’analyse

2. Seul le Méloxicam ( 4 essais) a démontré son efficacité avec un niveau d’évidence élevé

3. Le Carprofène (5 essais) montre également des évidences d’efficacité

4. Pour les autre substances analysées (Etodolac (1 essai) , Pentosan polysulphate (2 essais), le polysulfate de glycoaminoglycan (1essai), la Chondroïtine sulfate (1 essai), un extrait de moule (2 essais) les niveaux d’évidence de l’efficacité sont moyens

5. l’acide hyaluronique administré par voie intra-articulaire (1 essai) n’a pas donné de résultat positif (niveau d’évidence très bas)

6. Il n’ y a pas d’information analysables par cette méthode dans la littérature sur le kétoprofène, la tepoxaline, le déracoxib, l’aspirine , le piroxicam et le firocoxib

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Le cas de la glucosamine et de la chondroïtine sulfate: quelle preuve de

l’efficacité?

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Glucosamine et chondroïtine sulfate

• La chondroïtine sulfate, principal composant des cartilages, est un polysaccharide de poids moléculaire de 10 000 à 50 000, formé d'unités de N-acétylglucosamine sulfate et d'acide glucuronique.

• Elle est obtenue par extraction à partir de trachées de boeuf

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Méta-analyse sur les effets thérapeutiques de la glucosamine et de la chondroïtine sur l’arthrose du

genou et de la hanche (3803 sujets)

Cliquer sur l’image pour accéder à l’article

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Résultats d’une méta-analyse sur les effets du glucosamine et de la chondroïtine sur l’arthrose de la

hanche et du genou chez l’homme Cette méta-analyse, faite à partir de 10 essais, confirme l'inefficacité de la glucosamine et de la chondroïtine  dans le traitement de l'arthrose de la hanche et du genou : par rapport au placebo, elles n'atténuent pas la douleur et ne préviennent pas le pincement de l'espace interarticulaire.

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Mécanismes d'action des AINS

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Mécanismes d'action des AINS

Interférence avec la synthèse des autacoïdes (médiateurs) de

l’inflammation

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La synthèse des autacoïdes

PhospholipidesPhospholipase A2

Ac. Arachidonique

LipoxygénaseCyclo-oxygenases

Eïcosanoïdes Leucotriènes

ProstaglandinesPGE2

vasodilatationdouleurfièvre

Thromboxane

Agrégation plaquettairevasoconstriction

Prostacycline

vasodilatationanti-thrombogène

AINS

-- Corticoïdes

-Tepoxaline

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Découverte de la cyclooxygenase-2

• Deux formes (isoformes) de cyclo-oxygenase

- constitutive, (house-keeping) (COX-1)

- inductible, pro-inflammatoire (COX-2)

Needleman, 1990

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Rôles physiologiques des COX

• COX1– Physiologique : protection (estomac, rein, endothélium)

– Inflammation : mal précisé

• COX2– Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition

• SNC, douleur

• nécrose

• lésion cérébrale

• croissance de tumeurs intestinales

• apoptose

– Inflammation : induction

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Les cyclo-oxygénases

Stimulus physiologique Stimulus inflammatoire

COX1 constitutive

macrophage / autres cellules

COX2 inductible

TXA2 PGI2 PGE2

Plaquettes endothélium Rein estomac

Protéase PG autresmédiateurs

Inflammation

Effets secondaires des AINS Effets thérapeutiques des AINS

Fonctions physiologiques

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Effets & indications des AINS

• Anti-inflammatoire• Antalgique

• Antipyrétique

• Cardiovasculaire

• Sang

• Effets latéraux

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Développement temporel d’une inflammation

Phase 1Acute phase

Phase 2Tissue repair

Phase 3Remodeling phase

InflammationApproximate time table

7-10 days(acute phase 3 days)

ResolutionMinor to no cell death

Replacement of Type III collagen with Type I collagen

Adapt to original tissue

Chemical mediators release

Vasodilatation

Lymphatic channels blocked

Osmotic pressure Result edema/swelling

Margination

Phagocytosis

Anti-inflammatory mediators

Promote apoptosis and clearance of leucocytes from the inflammatory site

ProliferationGranulation

Fibroblasts lay down collagen

RegenerationScar tissue formed

Capillarization

Approximate time table 2-3 weeks

Capillarization

Occurs for up to 1 year

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Action des AINS sur l'inflammation

• Aiguë : +++

• Chronique:±– Stimulation indirecte de la voie de la

lipoxygénase (exacerbation de troubles respiratoires)

– Absence d'effet sur la migration des leucocytes

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Effets des AINS

- Tous sont efficaces (propriétés AI)

- Pas de relation claire entre les effets cliniques et le pouvoir inhibiteur sur les PG (ex : Acide Salicylique, carprofène et nimésulide sont de faibles inhibiteurs)

- Pas de relation entre les DE50 chez le rat et l'intérêt clinique

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8

00 4 8 12 16 20 24

heures

Foulée (cm)

Flunixine 1mg / kg

PBZ 4mg / kg

16

20

Comparaison des effets de deux AINS sur l’allongement de la foulée pour le schéma

posologique recommandé (modèle de carpite)

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Indications des AINS sur

l’appareil locomoteur

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Indications des AINS:Syndromes inflammatoires ostéoarticulaires

• Symptomatique•Inflammations aiguës & arthrose

• Prophylactique - Rôle de la structure en "nid d'abeille - Remodelage - Prévention de la déchéance ostéo-articulaire

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AINS et traitement des dégénérescences

articulaires

• arthrose (paracétamol)

• Intervention complexe des PGE2 et des cytokines

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Traitement de l'arthrose

• Les AINS ne représentent pas un traitement de fond des processus dégénératifs

• Ils suppriment les inflammations associées à ces processus (tissus mous) et peuvent interrompre des cercles vicieux

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Actions des AINS

• Anti-inflammatoire

• Analgésique• Antipyrétique• Cardiovasculaire• Sang• Anti-endotoxine• Effets latéraux

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Propriétés analgésiques

Liée à l’action anti-

inflammatoire (allodynie)

Action centrale (profènes)

paracétamolCOX-2 sélectifs?

Allodynie: douleur due à un stimulus normalement indoloresHyperalgésie: douleur due à un stimulus douloureux mais amplifiée par un phénomène de sensibilisation

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Sensibilisation périphérique

• Réduction du seuil de la douleur résultant en une augmentation de la réponse à un stimulus qui peut dans les conditions normales être non douloureux (allodynie)

• Libération de médiateurs assurant cette sensibilisation (la soupe inflammatoire) notamment les prostanoïdes dont la PGE2 est le plus abondant

• La plupart de ces médiateurs assurent un prolongement de la durée de la douleur mais le phénomène est réversible

• Possibilité de réponse transcriptionnelle (et plasticité neuronale) conduisant à une altération prolongée de la libération des médiateurs, de l’expression des récepteurs etc. avec une douleur évoluant vers la chronicité

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Sensibilisation centrale

• Le système nerveux n’est pas un simple circuit électrique

• Une conséquence de l’augmentation de l’activité des nocicepteurs périphériques (faisant suite à une intervention chirurgicale, une infection…) et l’augmentation de la libération de neuromédiateurs dans la corne dorsale de la moelle épinière est la création d’un état d’hypersensibilité qui va amplifier la douleur (extension spatiale et temporelle)

• On peut prévenir cette sensibilisation– Analgésie préemptive et préventive en chirurgie

• Cette sensibilisation peut favoriser la chronicité et la souffrance

• La sensibilisation centrale joue un rôle majeur dans les douleurs neuropathiques

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Douleur & Surexpression de COX-2

• COX-2 est l’ isoforme prédominante dans les tissus lésés et elle est la principale source de formation périphérique des prostanoïdes inflammatoires

• COX-2 est également l’ isoforme prédominante dans le SNC et en cas d’ inflammation périphérique, COX-2 est surexprimée dans la moelle épinière et dans le tronc cérébral

– Cette surexpression est parallèle au développement des hyperalgésies centrales observées en cas d’inflammation

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Indications analgésiques

• Coliques• Iridocyclites• Douleurs dentaires• Fourbure

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AINS et coliques

• Flunixine (1 mg/kg)Finadyne® Intervet

Coliques (% de réussite) • De stase : 50 % • Spastiques : 70 %

•Rem: Augmente le flux de L PS par augmentation de la perméabilité intestinale!! Donc à éviter

• Kétoprofène (2 mg/kg)Ketofen® (Merial)

•Métamizole (DCI) 25 mg/kg(ou noramidopyrine(DCF) ou dipyrone)Calmagine® (Vetoquinol)Novalgine® (Intervet)Estocelan® (Boehringer) (en association avec la butyl-scopolamine)

COX-2 sélectifs: possible supériorité des COX-2 sélectifs en cas de douleurs chroniques (composante neurogène); sont en cours d’évaluation

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AINS et coliques

• Les AINS COX-1 inhibiteurs (flunixine) augmentent la perméabilité intestinale aux endotoxines ce qui peut être dangereux en cas de coliques; en revanche pas d’effet négatif des COX-2 sélectifs (voir les diapos sur les effets secondaires des AINS)

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Actions des AINS

• Anti-inflammatoire

• Antalgique

• Antipyrétique• Cardiovasculaire

• Sang

• Effets latéraux

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Propriétés antipyrétiques des AINS

• La fièvre

• Pyrogène endogène (Interleukine I)

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La fièvre: les symtômes

• Hyperthermie

• Hyperalgésie

• Anorexie - adipsie

• Faiblesse , malaise, anxieté

• Décroissance de l’activité locomotrice

• Disparition de l’activité de toilettage

• Somnolence

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Indications antipyrétiques

• Supprime certains symptômes de la fièvre– hyperthermie

– anorexie

– retour à l’activité motrice

• Avantages– bien-être de l’animal

– antibiothérapie par voie orale (métaphylaxie)

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La fièvre est un syndrome adaptatif

• Justifications des AINS– fièvre dangereuse et prolongée

– animal cardiaque, diabétique

– Maîtrise de l’infection par les antibiotiques– bien-être de l’animal

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Indications thérapeutiques des AINS

• Dans les syndromes infectieux

– BPIE

– Mammite

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AINS et maladies respiratoires

• Bonne action préventive

• Action curative

• Toux • Fièvre • Tachypnée • Meilleur score anatomopathologique (Poumon)

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Action du carprofène sur les poumons de bovins soumis à une infection expérimentales

Wallmacq et al Rev med vet 2007 8-9 pp 418-424

l’injection de carprofène (1,4 mg/kg IV) immédiatement après l’apparition des premiers signes cliniques de BPM permet d’améliorer l’état clinique des veaux et de réduire l’étendue des lésions

pulmonaires.

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Propriétés anti-pyrétiques: Flunixine

• Flunixine et mammite expérimentale (E. Coli)– Effets positifs : hyperthermie, comportements,

symptômes locaux

– Sans effet : FR, FC, motricité RR, Production de lait

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Action des AINS sur le sang

• Agrégation plaquettaire

* Temps de saignement * Maladie naviculaire * Dirofilariose

• PBZ : risque d’anémie aplastique chez l’homme

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Actions latérales des AINS

• Thyroïde

– Insuffisance/compétition avec T4/T3 sur TBG

• Canal artériel

– contraction in utero