Pharmacologie Clinique des Anti-

inflammatoires: généralités et

pharmacocinétique

P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de

Toulouse

31076 TOULOUSE cedex

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Update: Avril 2013

•2

LES AINS : historiqueLES AINS : historique

• La poudre d'écorce de saule

• La saliciline (Leroux,1827)

• Acide acétylsalicylique ou aspirine (Dreser,1899)

• Phénylbutazone (1949)

• Action anti-prostaglandine de l'aspirine (Vane, 1971)

• Utilisation en médecine vétérinaire (1980)

• Découverte des COX-2 (1986)

Monographies libres d’accès sur les AINS vétérinaires

Classification des AINS utilisés en MV

Les AINS classiques utilisés chez les animauxLes AINS classiques utilisés chez les animaux

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acide énolique)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acide énolique)

Paracétamol (Acétaminophène)

•Analgésique•Antipyrétique•Peu Anti-inflammatoire•Traitement de l’arthrose•Utilisé chez le porc en association avec un antibiotique (doxycycline)•Contrindication chez le chat (toxique)

– la fraction non conjuguée est transformée en un métabolite oxydé toxique; traitement avec acétylcysteine comme précurseur de glutathione

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

• Coxib (Cox-2 sélectifs)• Firocoxib (Prévicox® & Equioxx® Merial)• Robénacoxib (Onsior ®,Novartis)• Cimicoxib (Cimalgex ®, Vétoquinol)• Mavacoxib (Trocoxil® Pfizer)

Rem:Tous les Coxib ne sont pas sélectifsRem:Tous les Coxib ne sont pas sélectifs

Tépoxaline (Zubrin®, Intervet)

Inhibiteur bivalent:– Cox

– Lox (inhibiteur de la 5-lipoxygénase, responsable de la synthèse des leucotriènes)

Études des AINSÉtudes des AINS

•Pharmacocinétique

•Pharmacodynamie

•Thérapeutique

Pharmacocinétique des AINS

1. Administration2. Distribution3. Métabolisme4. élimination

Administration des AINSAdministration des AINS

Administration des AINS

• Voies IV–Urgence (ex: analgésie)– Coliques chez le cheval

Ne pas utiliser la flunixine car risque endotoxinique accru; utiliser le firocoxib

– Impossibilité de la voie orale (ex: post op)–ASA # SA (dirofilariose)

Administration des AINSAdministration des AINS

• Voies IV: précautions–Solution alcaline très irritante

(risque de phlébite) donc mise en place d’un cathéter (intranule)

Administration des AINS:Voie IM

– Impossibilité de la voie orale (ex: en post op)

–Existence de formulation à durée d’action

prolongée

–Risque de réaction locale (cheval)

Œdème dû au Kétoprofène administré dans les pectoraux

Œdème

Administration des AINS

• Voies Orale• Voie usuelle pour les traitements prolongés

(arthrose)

• En général pendant un repas pour limiter les effets secondaires sur le tube digestif

• Nécessite une mise en solution dans l’estomac AINS=acides faibles Importance de la galénique En général, bonne biodisponibilité

Biodisponibilité par voie orale des AINS

• Généralement bonne chez le chien

• Très variable chez le cheval (ex: nulle pour le kétoprofène; totale pour le firocoxib)

Influence du repas sur la biodisponibilité du mavacoxib

• Biodisponibilité:– A jeun: 46%

– Avec un repas: 87%

•La particularité du mavacoxib est son temps de demi-vie très long qui

permet une seule administration mensuelle et une seule exposition

mensuelle de la muqueuse gastrique

•La particularité du mavacoxib est son temps de demi-vie très long qui

permet une seule administration mensuelle et une seule exposition

mensuelle de la muqueuse gastrique

•Les formes Galéniques humaines

• comprimés standard (mal tolérés)

• Formes tamponnées• Formes gastrorésistantes:

• Passage erratique du pylore chez le chien

Administration orale:peut-on utiliser des formes gastrorésistantes

humaines chez le chien? le cas de l'aspirine :

Administration orale:peut-on utiliser des formes gastrorésistantes

humaines chez le chien? le cas de l'aspirine :

Forme gastrorésistante Dose : 500 mg / 8h

Pharmacocinétique de l'aspirine selon la fréquence des repas

300

200

100

300

200

100

mg / l

24 72 120 h 24 72 120 h

Nap et al., J.Vet. Pharmacol. Therap., 13,148-153,1990

1 repas / 24h 3 repas / 24h

On notera que chez le chien recevant 3 repas par jour (jamais à jeun) le caractère erratique des concentrations plasmatiques (en jaune les valeurs extrêmes et en bleu, les concentrations moyennes)

On notera que chez le chien recevant 3 repas par jour (jamais à jeun) le caractère erratique des concentrations plasmatiques (en jaune les valeurs extrêmes et en bleu, les concentrations moyennes)

Voie orale: particularités chez le cheval

Voie orale: particularités chez le cheval

Phénylbutazone:voie orale

Interférence avec la nourriture chez le cheval pour certains

AINS avec caractère erratique de l’absorption

Condition of the GI tract and oralPBZ absorption

Condition of the GI tract and oralPBZ absorption

The presence of food in the stomach can have a marked and often unpredictable effect on drug absorption

24h0 4 8 12

8

4

0

Hay at the time of administration and 5 h after

Concentration (µg/ml) 16

12

8

4

Hay 5 h before and at the time of oral administration

24h12

PBZ

Temps (h)

Absorption de la FlunixineInfluence de la prise d'un repas (voie orale :

1.1 mg /kg)

Welsh, Equine Pharmacol.1992, 64

0 5 10 15 20 25 30

3.0

2.0

1.0

0

à jeun (- 4 à + 5h)

nourri

Concentration (µg / ml)

Voie orale: particularités chez le cheval

Voie orale: particularités chez le cheval

•Le caractère erratique de l’absorption de plusieurs AINS chez le cheval est dû à la fixation de ces AINS sur la cellulose, la cellulolyse ne libérant l’AINS que dans le secteur distal du tube digestif chez le cheval (Côlon, caecum)

•Ce phénomène n’est pas retrouvé pour d’autres AINS comme le méloxicam

MéloxicamVoie orale / 0.6 mg/kg

F%=85±19%

L’absorption du meloxicam par voie orale chez le cheval est régulière et elle n’est pas influencée par le statut digestif

•Foals demonstrated rapid apparent oral clearance of meloxicam (154± 5.92 mL/kg/h), higher than observed in any adult studies.• Consequently, the elimination half-life (2.48 ± 0.25 hours) was less than that reported for adult horses (10.24 ± 3.04 hours)

•Administration of 0.6 mg/kg every 12 hours was well tolerated by foals for up to 3 weeks, •Adverse effects observed in adult horses at higher dose rates were not observed in foals given 1.8 mg/kg twice daily for 7 days.

Absorption intestinale:le cas de l’aspirine

- Hydrolyse de l’aspirine par les

estérases du pancréas

- Différence dans le profile pharmacologique de l’aspirine selon la voie d’administration IV ou orale

Pharmacocinétique de l'aspirine:Absorption intestinale

Pharmacocinétique de l'aspirine:Absorption intestinale

Aspirine et voie d'administrationAspirine et voie d'administration

• Aspirine : acide acétylsalicylique (ASA), hydrolysé en Ac. salicylique dans le tube digestif

• Voie IV : ASA et donne secondairement de l’Ac salicylique

• Voie orale : essentiellement de l’ Ac. salicylique

• Les propriétés pharmacodynamiques de l'ASA et de l'Ac. salicylique sont différentes sur les COX1 et les COX2

COX2 / COX1 = IC50 COX1 / IC50 COX2

COX2 / COX1 = IC50 COX1 / IC50 COX2

Aspirine = 166Surtout Cox1

Effets GIInhibition de TXA2

(prévention des infarctus : 75 mg/j)

Ac. salicylique = 2.8

Cox1 # Cox2

Peu d‘ effet GIPas d‘ inhibition de TXA2

COX2 / COX1Aspirine vs Ac. Salicylique

rapport des EC50

• Voie IV• Action anti-thrombotique

(fixation irréversible de l'ASA sur les plaquettes) 12 mg/kg : action de 3 à 4 jours

• Indication analgésique

• Voie orale• Action AI (peu utilisée)• Action antipyrétique

Aspirine : Non équivalence des voies d’administration

Fixation des AINS aux protéines plasmatiques

Fixation aux protéines Plasmatiques

La plupart des AINS sont largement fixés (>95%) aux protéines (albumine) plasmatiques : l'acide salicylique (80-90%); aspirine (60%)

Fixation des AINS aux protéines plasmatiques

• Possibilité de compétition entre un AINS et une autre molécule pour la fixation sur l’albumine avec un déplacement

mais pas d’interactions médicamenteuses dues à ce mécanisme ayant une signification clinique

Distribution des AINS

Distribution des AINS

Restent essentiellement localisés dans les liquides extracellulaires

–Volume de distribution =0.2L/kg pour la plupart mais plus large pour le mavacoxib

Distribution locale des AINS

–Synovie :

• inflammation aiguë : 75 %+++

• inflammation chronique - - -

–SNC : Barrière Hématoméningée:

• (transport actif)

Distribution dans la synovie du

robenacoxib •IC50 COX-2•IC50 COX-2

Phénylbutazone : Distribution dans les zones inflammées

10

5

06 12 24

Plasma

Exudat inflammatoire

Temps (h)

µg / ml

On notera qu’après un délai de 12h, les concentrations de PBZ dans un exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques

On notera qu’après un délai de 12h, les concentrations de PBZ dans un exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques

Métabolisme des AINS

Métabolisme des AINS

•Métabolisme de phase I

–pour la plupart des AINS

–Grande variabilités interspécifiques

–Possibilité de polymorphisme génétique (Coxib)

Métabolisme de phase II

• (glucuronidation)

étape critique pour certains composés chez le chat et les nouveau-nés

Métabolisme des AINS

Métabolisme de l’aspirine

• Aspirine–Transformation en acide salicylique dans le tube

digestif• Phase I

–Hydroxylation• Phase II

–Glucuronoconjugaison–Déficit en glucuronyltransférase

»Chat: temps de demi-vie très long (24-48h)»Nouveau-né

1 3 5 7 9 11 13 15 16 17

2

4

6

810

20

30

25 mg/kg/day

12.5 mg/kg/day

5 mg/kg.12h.

Ac

ide

sal

icy

liqu

e (

mg

/100

mL

)

days

Pharmacocinétique non-linéaire de l'acide salicylique chez le chat

Différentes doses administrées pendant 15 jours

Métabolisme: possibilité de grandes différences

interspécifiques

PHENYLBUTAZONE : Métabolisme

Oxyphenbutazoneinhibition des microsomes hépatiques

Très faiblement métabolisée

Temps de 1/2 vie (h)

72 6 48-60 3

Temps de demi-vie des AINS chez le cheval

AINS Temps de demi-vie plasmatique (h)

Salicylé 1-3

Flunixine 1.6-2.1

Méloxicam 3.0

Carprofène 20

Phénylbutazone 4-6

Firocoxib 44

Temps de demi-vie des AINS chez le chien & le chat

AINSTemps de demi-vie plasmatique (h) ou jours

(mavacoxib)

Chien Chat

Salicylés 8 22-45

Flunixine 4

Meloxicam 12-36 37

Carprofène 7 15-20

Kétoprpfène 3-5 1.5

Mavacoxib 44 jours (de14 à 80 jours) Non utilisé

Cimicoxib 2.5-4.0 Non utilisé

Firocoxib 6 8-12

Robenacoxib 1-2 1-2

Tépoxaline 2 4-7

Temps de demi-vie des AINS chez les bovins

AINS Temps de demi-vie (h)

Salicylés 0.5

Flunixine 8

Méloicam 13

Carprofène 37-50

Kétoprofène 0.4

Phenylbutazone (interdite) 48

Kétoprofène

Kétoprofene = R (-) KPF et S (+) KPF

Ils ont des propriètés diférentes

Carbone asymétriqueCarbone asymétrique

Influence de l‘ énantiosélectivité:le cas des profènes

- Pharmacocinétique inversion R S

ex: kétoprofène mais pas le carprofène

-Pharmacodynamie (kétoprofène)• seule la forme S est active sur l’inflammation• Forme R est analgésique(pour le carprofène, les 2 énantiomères sont AI)

Élimination des AINS

Hépatique

rénale

Élimination hépatique et biliaire des AINS

–Importance chez le chien

–Cycle entéro-hépatique•Hydrolyse iléale des glucuronides par les glucuronidases bactériennes

Cycle entéro-hépatique: Acide tolfénamique

Voie orale : 4 mg • kg -1

Temps (h)

Concentration (µg/ml)

101

12

24

48

36Tol 3

100

10-

1

10-

2

Présence de rebonds dans les concentrations plasmatiques surtout en phase post-prandiale

Élimination urinaire des AINS

•Élimination des glucuronides

•Importance du pH urinaire–Acide: carnivores–Alcaline: herbivores

•Élimination facilitée des acides faibles

–Variable: cheval

Acide salicylique : Vitesse d’élimination et pH urinaire

•Formes ionisées et non ioniséesForme NI réabsorbable

• Forte influence du pH des urines

pH(urine)

T1/2 vie(h)

5 6 6.5 8 8.5

37 9 6 1 0.5

Acide salicylique : Temps de demi-vie et pH urinaire

Variations physiologiques du pH urinaire

5.0 6.0 7.0 8.0 9.0

600

400

200

0

5.0 6.0 7.0 8.0 9.0

600

400

200

0

1200

1000

800

10.0

nombre de sujets

Japon

Angleterre

nombre de sujets

pHTobin, 1981

Influence du pH urinaire surles concentrations en PBZ dans

les urines

Élimination urinaire des AINS:Contrôle des Médications

(antidopage)

Liste FEI des temps de détection chez le cheval (sport) et EHSLC (course)

Voir le cours sur le dopage

Liste FEI des temps de détection chez le cheval (sport) et EHSLC (course)

Voir le cours sur le dopage

Élimination urinaire des AINS:Contrôle des Médications (antidopage)

• Seuil pour l’acide salicylique pour gérer la présence d’acide salycilique dans les plantes

Contamination des chevaux par réingestion de l’urine

• Pour les AINS largement éliminés par les urines, il y a un risque de recyclage de l’AINS par ingestion du fumier

– Flunixine , védaprofène…

– Mais pas de risque avec les AINS éliminés après un métabolisme hépatique

• Ne pas utiliser le même box pour des chevaux traités et non traités

• Ne pas uriner dans les boxes ( contamination du cheval par son jockey)