1

Les bonnes pratiques de laboratoires:

Le pour et le contre dans les décisions publiques

P.L. Toutain24 avril 2009

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

BPL avril 2009 2

La remise en cause des conclusions des agences (FDA, EFSA) sur le bisphénol:

Une attaque frontale des BPL

Environ Health Perspect 117:309–315 (2009).

BPL avril 2009 3

La saga du bisphénol: tous les ingrédients pour

avoir une polémique sur la sécurité sanitaire des aliments sont réunis

BPL avril 2009 4

Le Bisphénol: un œstrogène

code d'identification du bisphénol Autres plastiques, incluant le polycarbonate, l’acrylique et le nylon.

BPL avril 2009 5

Le Bisphénol: Une production mondiale annuelle

de 3 millions de tonnes

BPL avril 2009 6

Les résines contenant du bisphénol A sont très utilisées comme revêtement intérieur des boîtes

de conserves

Le bisphénol A peut se libérer progressivement des plastiques et de façon plus importante en présence de

détergents ou de chauffage du contenu liquide

BPL avril 2009 7

En France (2008) les bisphénols sont présents dans 90% des biberons

les nourrissons sont les plus à risque (leur exposition pouvant être 12 fois plus élevée que celle des adultes).

BPL avril 2009 8

Avis de l’EFSA sur le bisphénol 29 novembre 2006

The Panel established a full TDI of 0.05 mg BPA/kg bw, derived by applying a 100-fold uncertainty factor to the overall NOAEL of

5 mg/kg bw/day.

BPL avril 2009 9

La communication de l’industrie du plastique sur la sécurité du bisphénol

BPL avril 2009 10

BPL avril 2009 11

Evaluation de la sécurité du bisphénol par la FDA

(document provisoire du 14 août 2008)

BPL avril 2009 12

Opinion du sous-comité consultatif de la FDA sur le document provisoire du 14 août 2008

Accuse l'agence de ne retenir que les données et arguments avancés par les études financées par l'industrie du plastique, créant « un faux sentiment de sécurité », alors que d'autres rapports ou de nombreuses études issues du

monde académique alertent sur les risques liés à ce produit.

BPL avril 2009 13

Le soutien de l’Endocrine Society à la remise en cause du document FDA

BPL avril 2009 15

Que reproche le monde académique aux agences

De refuser de considérer dans leur évaluation du risque les études non BPL qui rapportaient des effets délétères

BPL avril 2009 16

BPL avril 2009 17

Le 17 octobre 2008, le Canada est devenu le premier pays dans le monde à interdire

les biberons contenant du Bisphénol A

BPL avril 2009 18

Bisphénol: opinion de l’AFSSA du 13 novembre 2008

l’AFSSA s‘aligne sur les conclusions de l'Autorité Européenne de Sécurité des Aliments (AESA) selon lesquelles l'exposition des nourrissons au Bisphénol A est largement inférieure à la dose journalière tolérable (DJT) et ce, même en cas de chauffage au micro-ondes.

BPL avril 2009 19

Les prises de positions politiques

BPL avril 2009 20

Tous les ingrédients d’une crise sont réunis

1. Un problème de sécurité alimentaire

2. Un œstrogène3. L’exposition de toute la

population4. Les risques accrus chez le

bébé5. Des effets socialement

sensibles6. Un produit industriel majeur7. Des propos discordants

entre scientifiques et agences

8. Des politiques qui n’ont rien appris depuis Tchernobyl.

BPL avril 2009 21

DangersAcceptés : Médicaments (THS) : bénéfice / risque

Tabac (60 000 morts/an) : plaisir / risque

Moins tolérés : risques professionnels (amiante)

Refusés par usagers/clients : viande aux hormones / ESB(1 mort/an)

Danger et perception des dangers

BPL avril 2009 22

Danger / risque et niveau de préoccupation

Dangers

Risques professionnels(amiante)

ESST (vache folle)

Niveau de préoccupation+

-+

-

Tabac

BPL avril 2009 23

Volonté du public à payer (VPP)

Les études du coût prévisible des règles mises en place pour limiter l'exposition du personnel à diverses substances chimiques toxiques suggère un chiffre compris entre 1.5 et 15 millions d’euros par vie épargnée pour justifier la traduction des règles sous forme de législation.

BPL avril 2009 24

Pourquoi les agences ont-elles refusé de prendre en compte les études non BPL pour évaluer le

bisphénol?

Place de la science dans les décisions

réglementaires

25

Il y a consensus pour dire que la science doit jouer un rôle d’arbitre

dans les décisions réglementaires à caractère technique

Universelle, impartiale, juste, équitableElle est neutre sur le plan des valeursElle peut minimiser les biais issus de :

ReligionsPolitiquesÉthiqueOpinions publiquesEtc.

BPL avril 2009 26

Ce que ne peut pas faire la Science

Prendre un décision Choisir entre des intérêts compétitifs Réconcilier des valeurs opposées La science peut décrire le monde,

elle n’a pas à le prescrire

Séparation de l’appréciation du risque et de la gestion du risque

27

La Science comme arbitre

Oui mais quelle sorte de science ?

BPL avril 2009 28

BPL avril 2009 29

Science

Pure scienceCuriosity driven

Advancement of knowledge

Drug discovery

Translational appliedMission driven

Drug development

Policy scienceIssue driven

Generates results with a regulatory impactShould be reliable(digne de confiance)

Drug licensing

Commercial gains

Université Firmes CRO

BPL avril 2009 30

la science à visée réglementaire: les objectifs assignés

Maintenir la qualité scientifique de La décision

La légitimité de la procédure L’équité entre les soumissionnaires

Harmonisation; favoriser les échanges La confiance des citoyens

est essentielle au bon fonctionnement institutionnel

Les citoyens et non les pairs évaluent la qualité du dispositif réglementaire.

BPL avril 2009 31

Evaluation et validation de la qualité de la science

BPL avril 2009 32

Validation de la rechercheRecherche industriellemotivation : les parts de marché

Soumission d’un Dossier

Evaluation par des agences et expertsContrôle des modalités d’obtention des données (BPL/BPC)

Priorité: confidentialité, propriété intellectuelle, brevet

Autorisation de mise sur le marché

Surveillance post AMM , pharmacovigilance, plan de surveillance

Recherche académiquemotivation: curiosité(Mertonian governance of science)

Soumission de Publications

Evaluation par les pairs

Priorité: partage des résultats

Publication (rendre public)

Réplication des résultats important (procédure lente mais efficace)

BPL avril 2009 33

Validation de la recherche

Industrie

Evaluation par des agences et expertsContrôle des modalités d’obtention des données (BPL/BPC)

Jugement par des jugesJuges=experts

Université

Réplication des résultats

Jugement par l’histoire (l’épreuve du temps)

BPL avril 2009 34

Exemple de validation de la recherche académique

BPL avril 2009 35

Fraude médicale: chien OGM

BPL avril 2009 36

Un exemple de duperie innocente corrigée par le système mertonien

de gouvernance de la science

Rétractation de l’article en 1997

BPL avril 2009 37

Validation de la recherche

Industrie

Evaluation par des agences et expertsContrôle des modalités d’obtention des données (BPL/BPC)

Jugement par des jugesJuges=experts

Université

Réplication des résultats

Jugement par l’histoire (l’épreuve du temps)

BPL avril 2009 38

Evaluation par les pairs vs. par les experts

BPL avril 2009 39

Qu’est-ce qu’un expert

au sens de la norme AFNOR, « personne dont la compétence, l'indépendance et la probité lui valent d'être formellement reconnue apte à effectuer des travaux d'expertise ».

la compétence intègre des savoirs au sens large: savoir (connaissance) savoir-faire (expérience) savoir-être (dimension éthique)

Connaissance+expérience+éthique=expert

BPL avril 2009 40

Les différents types d’expertise

Modèle AFSSA Modèle judiciaire Modèle médiatique

Transfuge(notoriété dans un autre

domaine)Emettent des avis

Séparation fonctionnelle de l’appréciation du

risque et de sa gestion

Recommandations prise de décisions

Prescripteurs d’opinion

BPL avril 2009 41

Le modèle dominant actuel de l’expertise réglementaire

Doit être: Collective Contradictoire Transparente

BPL avril 2009 42

Choix des experts, expertise et conflit d’intérêt

BPL avril 2009 43

Conflit d’intérêts et expertise

Biais d’affiliation

Article du 19 novembre 2008

BPL avril 2009 44

Biais institutionnel

La science n’a pas de patrie mais les savants en ont unePasteur ; Discours d’inauguration de l’Institut Pasteur – 14 nov. 1888

•EU vs US: Hormone dans la viande, OGM…..•Industrie vs secteur académique: Bisphénol•DGS vs. DGAL: •OIE vs. OMS : antibiorésistance

BPL avril 2009 45

Pourquoi les agences refusent-elles des études

non BPL

Expertise 2008 - 46

A cause du caractère obligatoire des BPL pour tout ce qui est en relation avec l’évaluation

réglementaire de la sécurité (OCDE)

• Sauf exemption expressément prévue dans la législation nationale, les présents Principes de BPL s’appliquent à toutes les études de sécurité non cliniques ayant trait à la santé et à l’environnement, requises par la réglementation à des fins d’homologation ou d’autorisation– produits pharmaceutiques, pesticides, additifs pour

l’alimentation humaine et animale, cosmétiques, médicaments vétérinaires, ainsi qu’aux fins de la réglementation de produits chimiques industriels

BPL avril 2009 48

Pourquoi les agences sont-elles frileuses pour prendre en compte des

études non BPL Selon les standard des agences, la recherche

académique est une activité non contrôlable et indisciplinée qui nécessite l’épreuve du temps

Nombreux exemples de fraudes, de falsifications, de massage des données…

Mauvaises statistiques, surinterprétation…. Plagiat… Nombreux exemples de résultats contradictoires, de

recherche militante, …

BPL avril 2009 49

Les résultats de la recherche académique sont rarement prêts à

l’emploi et/ou utilisables par les agences

BPL avril 2009 50

Promouvoir la toxicologie basée sur les faits prouvés (évidences)

BPL avril 2009 51

Pourquoi la recherche académique n’utilise-t-elle pas les BPL

BPL avril 2009 52

Pourquoi la recherche académique n’utilise-t-elle pas les BPL

Trop chères Trop contraignantes Ne laisse aucune place à la sérendipité Risque de robotisation des chercheurs

BPL avril 2009 53

Valeur vs. validité des études BPL

BPL avril 2009 54

Validité des BPL

Expertise 2008 - 55

• Les principes de bonnes pratiques de laboratoire (BPL) ont été mis au point pour promouvoir la qualité et la validité des données d’essai servant à établir la sûreté des produits chimiques.

• Il s’agit d’un concept de gestion recouvrant tout le processus de l’organisation ainsi que les conditions dans lesquelles les études de laboratoire sont planifiées, mises en œuvre, vérifiées, enregistrées et rapportées.

Les bonnes pratiques de laboratoire (OCDE)

Pourquoi les BPL ont-elles été rendues obligatoires

• Dans les années 70, découverte de nombreux cas de fraudes ou de mauvaises pratiques aux USA dans les laboratoires prestataires

BPL avril 2009 57

Petite duperie alimentaire peut-elle conduire à grosse amende ?

BPL avril 2009 59

Les biais en toxicologie

1. Sélection des problèmes à étudier Ex: REACH

2. Protocole et choix des outils In vitro/In vivo; espèces et souches sensibles… Poids des lignes directrices

3. Réalisation de l’essai Pas d’aveugle obligatoire en histologie

4. Analyse et interprétation de l’essai Statistiques/ formulation des hypothèses; Essorage de

données Expert: effet affiliation

5. Communication sur les résultats Biais de publication/de soumission;

BPL avril 2009 60

De la toxicologie de droite à la toxicologie de gauche

BPL avril 2009 61

La Toxicologie de droite

DL50Dose

Effet toxique (mortalité) • Dose forte• la dose fait le poison• Médicament • Danger professionnel • Risque individuel• Déclaration : (pharmacovigilance, centre antipoison)•Certitudes scientifiques bien établies

1493-1541

BPL avril 2009 62

Toxicologie de gauche (alimentaire et environnementale)

Effets indésirables (adverses effects)

Délai

Biomarqueurs

Temps(mois, années)

0

• Exposition faible (traces)(plutôt que forte dose)

• Danger(plutôt qu’effet toxique)

• Le temps (durée) fait le risque(plutôt que la dose)

• Cocktails (mélanges) non identifiés(plutôt que produit isolé)

• Risques collectifs (plutôt qu’individuel) • épidémiologie prospective

• Incertitudes :• Analyse de risques• Principe de précaution• Confiance – transparence -

expertise

Effets indésirables

??

Exposit

ion :

les an

alyst

es

rem

placen

t les

toxic

ologues

Biom

arqueu

rs :

les sc

ience

s de

l’OMIC

BPL avril 2009 63

Valeur des BPL

Expertise 2008 - 64

Ce que ne sont pas et ne garantissent pas les

BPL

BPL avril 2009 65

Valeur et validité

Validité (fiabilité, sincérité…) des données brutes et valeur (authenticité, justesse…) des résultats et conclusions sont deux dimensions différentes d’une problématique scientifique. La fiabilité requiert une bonne

reproductibilité à obtenir les mêmes données dans un contexte donné.

La validité se réfère à la justesse , la recherche de la vérité…

BPL avril 2009 66

Meta-analysis of original data

Systematic revue of RCTs

RCT

Cohort

Case-control

Analyses using computer databases

Series with literature control

Cases series case reports

Expert opinion

Animal research / in vitro studies

Evidence pyramidOlkin – J Clin Epidemiol; 48:133 1995

Valeur des études BPL: place dans le niveau des preuves

BPL avril 2009 67

L’histoire du Vioxx (rofecoxib)

Le Vioxx a obtenu son AMM par la FDA en 1989 sur la base d’études portant sur plus de 5000 sujets ayant participé à 8 études contrôlées (Langman JAMA 1989)

Retrait du marché du Vioxx en 2004 à cause de risques inacceptables sur le plan cardiovasculaire

Pourquoi les études BPL et BPC n’ont-elles pas identifié les risques cardiovasculaires?

BPL avril 2009 69

Vioxx: la validation par l’épreuve du temps

BPL avril 2009 70

Les BPL ne garantissent la valeur des résultats mais simplement la validité

des données

Les BPL ne disent rien sur la pertinence des plans expérimentaux, les compétences des opérateurs, la sensibilité des systèmes retenus (méthodes, animaux….) ou encore sur l’éventuel caractère obsolète des méthodes

BPL avril 2009 71

Impossibilité pour les CRO commerciales d’avoir les techniques de pointe qui nécessitent des équipements

lourds et des personnels spécialisés

BPL avril 2009 72

Each of the four main industry-funded GLP studies of BPA is flawed and not appropriate for use in setting health standards.

Clearly, meeting GLP standards is not a guarantee of reliable or valid science.

It is of great concern that the U.S. and EU regulatory communities are willing to accept these industry-funded, antiquated, and flawed studies as proof of the safety of BPA while rejecting as invalid for regulatory purposes the findings from a very large number of academic and government investigators using 21st-century scientific approaches.

BPL avril 2009 73

Autres critiques adressées aux BPL

BPL avril 2009 74

Attrition des disciplines réglementées

BPL avril 2009 75

Conclusion