master 2009. 1

•Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique

•Les facteurs de risque de l’antibiorésistance

•Le schéma posologique

P.L. TOUTAIN

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Février 2009

master 2009. 2

Usages des antibiotiques

Treatment & prophylaxis

Human medicineCommunity

Veterinary medicine Animal feed additives

Environment

Hospital Agriculture

Plant protection

Industry

master 2009. 3

• "One can think of the middle of the 20th

century as the end of one of the most important social events in history: the virtual elimination of the infectious diseases as a significant factor in social life" Sir Mac Farland Burnett, Natural History of Infectious Disease, 1962

• "The war against infectious diseases has been won" U.S. Surgeon General, 1969

master 2009. 4

Aujourd'hui

• de nombreuses maladies infectieuses qui étaient jugulées resurgissent

• Émergence de résistances

master 2009. 5

Causes de mortalité (2001)

master 2009. 6

Causes de mortalité (WHO, 2004)

Cause   % mortalité

Cardiovascular diseases 29.4

Infectious and parasitic diseases 19.12

Malignant neoplasms (cancers) 12.49

Respiratory diseases 6.49

Unintentional injuries 6.23

Digestive diseases 3.45

Intentional injuries (suicide, murder, war, etc.) 2.84

Neuropsychiatric disorders 1.95

master 2009. 7

Causes de mortalité infectieuse (WHO 2004)

Code Groupe % mortalité

B Infectious and parasitic diseases 19.12

B.1 Respiratory infections 6.95

B.1.1 Lower respiratory tract infections 6.81

B.1.2 Upper respiratory infections 0.13

B.2 HIV/AIDS 4.87

B.3 Diarrheal diseases 3.15

B.4 Tuberculosis 2.75

B.5 Malaria 2.23

B.6 Childhood diseases 1.97

B.6.1 Measles (rougeole) 1.07

B.6.2 Pertussis (coqueluche) 0.52

B.6.3 Tetanus 0.38

B.7 Sexually transmitted diseases 0.32

B.7.1 Syphilis 0.28

B.8 Meningitis 0.3

B.9 Tropical diseases 0.23

B.10 Hepatitis B 0.18

B.9.1 Leishmaniasis 0.09

B.9.2 Trypanosomiasis 0.08

B.11 Hepatitis C 0.09

master 2009. 9

Les conséquences de l'antibiorésistance

• Individuelles• échec du traitement

• Collectives• perte d'activité de l'antibiotique ou

d'une famille d'antibiotiques

master 2009. 10

Facteurs médicaux et non médicaux impliqués dans

l'émergence d'antibiorésistance

master 2009. 11

Facteurs non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance

• Mondialisation de l'agriculture (échanges, transports)

• Intensification de l'agriculture (usage vétérinaire)• Usages industriels d’antibiotiques• Usages phytosanitaires d’antibiotiques• Surpopulation, urbanisation• Fréquence et nature des contacts interindividuels• Mobilité des populations• Pauvreté

• Facteurs climatiques (température, humidité)

master 2009. 12

Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance

• Accès libre aux produits de santé, automédication

• Les génériques ( augmentation de la consommation de vieux antibiotiques :

ex: ciprofloxacine )

• Techniques médicales (service d'urgence, réanimation,

• Schémas posologiques inadéquats

• Valeurs critiques des antibiogrammes à réviser

• Population immunodéprimée en expansion (greffés, sujets âgés, SIDA)

In: Clinical infectious deseases 2005 41 114-117

Correlation between community use and the number of trade names for oral-use agents for 6 antibacterial

classes in EU

High consumption countries Low consumption countries

Nb of trade names Nb of trade names

Generic competition for drugs availability:

Is it a good medical practice to encourage the use of old antibiotics

rather new ones?

Is it a good practice to encourage the use of old antibiotics rather new ones?

• Traditionally, from a public health perspective, doctor are encouraged not to employ newer drugs, but rather to use the older antibiotics.

• The recommendation whether to choose older rather than newer antibiotics was recently challenged on an epidemiological basis (Amyes et al., 2007) and shown to be flawed for quinolones, cephalosporins and carbapenems.

. For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins and carbapenems), it was observed that the less active drugs could be worse at hastening the spread of resistance than more active drugs in the same class. This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of recommending the use of old antibiotics as part of microbiological folklore.

master 2009. 19

Résistance en médecine humaine

Quelle est la situation?

master 2009. 20

Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine

Micro-organismes Origine animale ?S. Aureus Methicilline-resistant oui Mycobacterium tuberculosis Non (interdiction de traiter la tub en véto)Streptococcus pneumoniae NonStreptococcus pyogenes NonNeisseria meningitidis NonNeisseria gonorrhoea NonCampylobacter spp Possible (peu d'évidence d'échec thérap.)Salmonella spp Possible (peu d'évidence d'échec thérap.)E coli (urogen 0157) Possible (taux de résistants très faible)Vancomycin-resistant enterococci Peut-êtrePseudomonas aeruginosa NonKlebsiella sppAcinetobacter spp NonEnterobacter spp NonPneumocoque Non FEDESA

master 2009. 21

0

2

4

6

8

10

12

Contribution (%) to human resistance problem

Individual bacterial spp.contribution

Animal source

Bywater and Casewell JAC 2000

Evolution rapide

master 2009. 22

Origine des résistances en médecine humaine

• La plupart des résistance en médecine humaine ne sont pas liées aux usages vétérinaires des antibiotiques

• On a estimé à environ « 4%  » les résistances humaines d’origine animale et cela concerne en général des pathogènes peu dangereux• Le cas actuel des MRSA

• Néanmoins, il convient de minimiser les sources animales d’antibiorésistance

master 2009. 23

Antibiorésistance en médecine humaine et usage vétérinaire

des antibiotiques

master 2009. 24

Consommation mondiale d’antibiotiques pour les animaux

• 27 000 tonnes 99% : animaux de rente

60%

15-20%

15-20%

1%

1% animaux de compagnieBarber and associates 1997

master 2009. 25

Consommation d'antibiotiques en Europe

L'Europe consomme 100 mg d'antibiotique

par kg de viande produite

Production d’animaux sains pour fournir des denrées animales ou d’origine animale saines, abondante et bon

marché

Budgets des mènages consacrés à la santé et à l'alimentation

0

5

10

15

20

25

30

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

années

%

du

bu

dg

et

AlimentationSanté

master 2009. 27

Maladie Santé

Thérapeutique Métaphylaxieprophylaxieprévention

Facteur de croissance

Animaux malades

Présence de signes cliniques sur un % donné

d’animauxCertitude de l’extension de la maladie à tout le groupe

Animaux non malades mais présence d’un

facteur de risque comme le sevrage

du porcelet

Animaux sains & usages

zootechniques (interdit en UE)

Les différents types d’usage des antibiotiques en médecine collective (porc, volaille, veau…)

master 2009. 28

Consommation mondiale annuelle d’antibiotiques chez l’animal (tonnes)

• Oxytétracycline 5 300

• Chlortétracycline 3 900

• Monensine 3 500

• Bacitracine 3 200

• Tylosine 2 300

• Salinomycine 2 100

• Lasalocide 1 800

• Penicilline G 900

• Narasine 700

• Virginiamycine 600

Il n’y a pas de comparabilité dans la nature des principes actifs utilisés en MV et MH

master 2009. 29

Part des utilisations vétérinaire et humaine des principaux antibiotiques

usage vétérinaire Uusage humain

master 2009. 30

Usages vétérinaires des antibiotiques et implications pour l’homme

Treatment & prophylaxis

Human medicineCommunity

Veterinary medicine Animal feed additives

Environment

Hospital Agriculture

Plant protection

master 2009. 31

Les problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire

1. Rejet d’antibiotique dans l’environnement

2. Résidus d’antibiotique dans les aliments

3. Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire

4. Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme

master 2009. 32

Problème liés à l’ excrétion des antibiotiques par l’animal dans

l'environnement

master 2009. 33

Problème de la présence des antibiotiques dans l'environnement

• Certains antibiotiques sont excrétés sous leur forme active par l’animal ( fèces, urine) et persister dans les lisiers et dans l’environnement

• Grande stabilité de certains antibiotiques • Ex:Tétracyclines : plusieurs mois dans les sols• La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc pendant plus de180 jours• Le temps de demi-vie de l’érythromycine dans le lisier de porc est de 41 jours

• Les antibiotiques ainsi excrétés peuvent agir sur les flores environnementales (lisiers…) d’où l’analyse éco-tox réalisée lors des demandes d’AMM vétérinaires

master 2009. 34

Résidus d’antibiotiques dans les aliments

• Issus de l’animal• Non respect des délais d’attente

• Plan de surveillance de la DGAL

• Contamination• Glace aux antibiotiques pour les poissons

master 2009. 35

Les problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire

1. Rejet d’antibiotique dans l’environnement

2. Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire

3. Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme

Quels sont les germes de l’animal susceptibles de faire de la résistance et de poser

des problèmes à l’homme via l’alimentation

Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV

Pathogènes animaux Zoonotiques Flore commensale

Efficacité des traitements vétérinaires

Efficacité homme

Problème écologique global

Surconsommation d'antibiotiques

Eradication naturelle

Risque de colonisation

définitive

Enjeux individuels Enjeux collectifs

Germes zoonotiques

master 2009. 39

Antibiorésistance : passage directe de l’animal à l’homme

(risque non professionnel)

immunodéprimé

Rare mais en progression

Le cas de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

master 2009. 40

Overview of SA & MRSA in human

1. Staphylococcus aureus (SA) is part of normal human bacterial flora, and is found primarily in the nares

2. SA can causes serious invasive infections including endocarditis, osteomyelitis, bacteriema, pneumonia and toxic shock syndrome.

MRSA (SARM)

• Before penicillin mortality rate from invasive Staph aureus was 90%

• Penicillin has a dramatic effect

• However resistance developed– Introduction of Methicillin in 1959 to the

treatment of SA resistant to penicillin– MRSA identified in 1961

MRSA as a leading cause of nosocomial infections

MRSA in human: nosocomial infections

• Major cause of morbidity and mortality in human Intensive Care Units (ICU)– Up to 50% staphylococcal infections in human ICUs

are now due to MRSA– Transmission via transiently colonised hands of health

care workers

• Hospital acquired strains commonly resistant to multiple classes of antibiotics

S. aureus : nosocomial infections in humans

• Superficial infections

• Wound infections

• Catheter infections

• Endocarditis

• Bacteraemia with sepsis– Mortality of around 50%

MRSA: treatment

MRSA are sensitive to vancomycin, teicoplatin, nitrofurantoin, rifampicin, linezolid and quinopristin-dalfopristin;

MRSA in animals

SA in animals

– A ubiquitous commensal with a host range that span to all vertebrates

– In domestic animals, SA is primarily an opportunistic pathogen associated with sporadic infections,

– but it is a major etiological agent of bovine mastitis– An Update on Staphylococcus aureus Mastitis

MRSA in animals

Davies P; Methicillin resistant Staphylococcus aureus: people, pigs and petsIn: Am Assoc Swine Vet 2008 P15-20

La transmission d’homme à homme des germes zoonotiques

La transmission d’homme à homme des germes zoonotiques

– Rare mais semble prendre de l’importance avec les MRSA

– Cela peut survenir chez les immunodéprimés– Quand la flore bactérienne a été perturbée par

un usage excessif d’antibiotique

• Risk assessment model (www.fda.gov/cvm/antimicrobialrisk-asses.h)

MRSA: transmission between animals to man

– Until recently, it was accepted that epidemiology of transmission and antimicrobial resistance of MRSA were essentially confined to the human arena, and that animals reservoir were of negligible importance

– Animal can act as reservoir of MRSA ( cat, dogs, horse, chicken, rabbit, pig, guinea pigs, turtle, parrot, etc.)

– Currently we have evidences of MRSA animal-to-human transmission (e.g from horse to human)

MRSA in horse (Ontario Vet College 2002)

• Asymptomatic nasal carriage of MRSA in 26 hospitalized horses and 16 vet personnel

To read the full article

MRSA: An Irish survey 2005 sampling

• Recovery of MRSA in animals with respiratory, urinary tract or wound infection and animal subjected to surgery following treatment in 1 vet hospital and 16 private vet clinics

• MRSA was recovered from 25 animals ( 14 dogs, 8 horses, 1 cat, 1 rabbit & 1 seal) and also 10 attendant vet personnel (healthy carriers)

• sondage BVA auprès d'un échantillon de 1 009 personnes et publié dans le numéro de février 2002 du mensuel Trente Millions d'amis

• Près de la moitié (45 %) des propriétaires de chats dorment avec leur animal.

master 2009. 58

passage directe de l’animal à l’homme(risque professionnel)

Également manipulation sans précaution des AB (porc)

master 2009. 59

A French studies has documented antimicrobial resistance of commensals in pigs and pig farmers,

In that study, 5 MRSA isolates were found in pigs, including one strain (ST 398 on multilocus sequence typing) that has since been associated with pigs in other countries. A small number of ‘pig associated’ strains were found in farmers across a wide geographic range in France, leading the authors to conclude that pig farming could be a risk factor of staphylococcal infection of farmers.To read the full article

master 2009. 60

MRSA in swine• A national Dutch survey of 540 pigs slaughtered in nine

slaughterhouses, found 39% of the pigs (and 44 out of 54 groups of pigs) to be positive for MRSA in their nares.

• 39 All the isolates belonged to a single clonal group, MLST 398,

• Dutch studies estimate the prevalence of the ST398 clone in people with occupational exposure to pigs to be 760 times higher than that of the general population.

• investigations in other European countries (Belgium, Germany, Denmark) indicate that the occurrence of MRSA in swine is not a problem limited to the Netherlands

master 2009. 61

MRSA: foodborne route of transmission

• S aureus can frequently be isolated from pig carcasses, though generally resistant isolates have not been predominant

• However concerns about foodborne risk have been reinforced by the first report of a ‘life threatening’ infection with the ‘pig’ ST 398 MRSA-strain in a 63-year-old Dutch woman who was not exposed to pigs, suggesting indirect (possibly foodborne) routes of transmission.

master 2009. 62

MRSA in vets

In: Clin Microbiol Infect. 2008;14 (1):29-34.

To read the full article

master 2009. 63

MRSA colonization is an occupational risk for veterinary professionals

To read the full article

MRSA was isolated from nares of 27/417 (6.5%) attendees at aninternational veterinary conference: 23/345 (7.0%) veterinarians,4/34 (12.0%) technicians, and 0/38 others.

master 2009. 64

Resistance among coliforms isolated from fecal samples from veterinarians of different

specialities

resistance Pig vet Cattle vet Poultry vet Pet vet Non pract.vet

Tetracyclin 17 22 42 21 10

Ampicillin 4 26 16 13 10

Personal ABconsumption 15 15 30 21 0

master 2009. 65

Écosystème et antibiothérapie vétérinaire :

passage indirecte de l’animal à l’homme via l’alimentation

master 2009. 66

Antibiorésistance : passage indirecte de l’animal à

l’homme via l’alimentation

Flore digestive

Flore environnement

Bactéries zoonotiques

Gène de résistance

(flore commensale)

Oui mais

gérable

Oui

difficile

à gérer

Les deux dangers de santé publique liés à l’antibiorésistance

1. La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB– Salmonella– Campylobacter– E. coli

2. La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine– enterococci– autres enterobacteriaciae

G. Morris

master 2009. 68

Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme

• Bactéries zoonotiques

• Bactéries commensales

Comment des bactéries rendues résistantes à cause de traitements vétérinaires ou encore des gènes de résistance d’origine vétérinaire

passent-ils à l’homme?

Transmission à partir de l’animal des germes zoonotiques

• Le traitement d'animaux porteurs de germes zoonotiques va transférer à l'homme directement ou via l'alimentation des germes zoonotiques résistants– environ 100 morts aux USA imputés à cette cause

master 2009. 71

How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens

1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Campylobacter (which is not)

5- Chickens with fluoroquinolone-resistant Campylobacter enter human food supply

6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Campylobacter

2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water

3- Fluoroquinolone kills E.coli

4- Resistant Campylobacter survive fluoroquinolone treatment and multiply

8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-resistance Campylobacter

7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone

master 2009. 72

Retrait d’une AMM aux USA en 2005 pour une fluoroquinolone

destinée aux volailles

master 2009. 73

Bactéries zoonotiques impliquées dans l'antibiorésistance

• Salmonella spp• 95% des cas humains (USA) soit 1.4x106

cas par an sont d'origine alimentaire

• Campylobacter jejuni• 80% des cas humains (USA) soit 2x106

cas par an sont d'origine alimentaire

master 2009. 74

Prévalence des dangers microbiologiques (%) dans différentes viandes

Espèces bactériennes Porc Bovin Volaille

Salmonella spp 24 28 47

Campylobacter jejuni/coli 13 9 62

Listeria 27 29 25

E.coli 0157:47 1.5 1.1 1.5

master 2009. 75

TIAC: germes identifiés

Salmonella sp (200)

Clostridium perfringens

S. aureusautres agents

S. typhimurium

S. enteritidis

Autres salmonelles

Rapport InVS/AFSSA 2000-2002

Causes de mortalité d’origine alimentaire

master 2009. 77

Emergence of quinolone resistance in Salmonella typhimurium DT104 in UK following licensing of

fluoroquinolones for use in food animals

Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

master 2009. 78

Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme

• Bactéries zoonotiques

• Bactéries commensales

master 2009. 79

Quels sont les écosystèmes de bactéries commensales posant

des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire

Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à

l’antibiothérapie vétérinaire

• Systèmes ouverts et large réservoir– Tube digestif– Peau

• Système ouvert et faible réservoir– Arbre respiratoire

• Système fermé et faible réservoir– La mamelle

Le tube digestif comme réservoir de bactéries commensales

• Le plus large des réservoirs• Exposé aux antibiotiques administrés par voie orale

et à biodisponibilité réduite comme les tétracyclines chez le porc

• Exposé aux antibiotiques administrés par voie générale et excrétés dans le tube digestif via la bile ou par sécrétion intestinale (fluoroquinolones)

• L’impact des antibiotiques sur la flore digestive est systématiquement évalué pour les nouveaux antibiotiques lors de la demande d’AMM

Biophases & antibiorésistance

G.I.TProximal Distal

1-F%

Résistance = lack of efficacyRésistance = public health concern

Target biophaseBug of vet interest

Blood

Food chain Environmental exposure

Man

Gut flora•Zoonotic (salmonella, campylobacter •commensal ( enterococcus)

F%

AB: oral route

Biophases & antibiorésistance

G.I.TProximal Distal

Intestinal secretion Bile

Résistance = lack of efficacy

Résistance = public health concern

BiophaseBug of vet interest

Blood

Food chain Environmental exposure

Man

Gut flora•Zoonotic (salmonella, campylobacter •commensal ( enterococcus)

Systemic administration

QuinolonesMacrolidesTétracyclines

master 2009. 84

Germes commensaux et traitements antibiotiques

Hôte 1 : animal (ou homme)

MutationAntibiotique Sélection des mutants généralement non pathogènes mais pérennes (ex: coliformes) et parfois pathogènes (ex: entérocoques chez les personnes immunodéprimées)

Hôte 2 : hommeColonisation pérenne - réserve de gènes de résistance avec possibilité de passage à des pathogènes - parfois germes deviennent pathogènes ex: enterococci résistant à vancomycine et relation avec avoparcine

Environnement Passage à l'homme

Autre homme (+++) chaîne alimentaire (+++)

Les flores commensales chez l’homme

• Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème

• Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui n’est pas le cas pour les zoonotiques)

• Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé– Ici le risque est associé à la prévalence de

l’antibiorésistance dans les flores humaines

Enteroccocus spp: chevaux de Troie pour l’antibiorésistance

• Sont un réservoir de gènes de résistance aux AB

• Acquisition aisée de gène de résistance et de leur trasfert à d’autres espèces (Staphylococcus aureus, listeria monocytogene, bacillus spp).

master 2009. 87

Commensal bacteria

A low level of resistance in the intestinal

flora of food animals should be

considered as a safety and quality mark

for these animals

Van den Bogard, 1997

master 2009. 88

Les différentes bactéries surveillées

• Bactéries zoonotiques• Salmonella spp,

Isolées dans différents écosystèmes (environnement, animaux, alimentation…)

• campylobacter coli and jejuni Isolés à l’abattoir pour les filières aviaire, porcine et bovine

• Bactéries sentinelles (Indicator bacteria)• E.coli, Enterococcus faecium and faecalis

Isolés à l’abattoir pour les filières aviaire, porcine et bovine

• Pathogènes propres aux animaux Isolés d’animaux malades (bovins, porcins, volailles)

master 2009. 89

Réseau salmonella

• Réseau de 150 labo piloté par l’AFSSA

• 4 secteurs : environnement, animaux, alimentation humaine et animale

• Plus de 3000 antibiogrammes/an• Antibiogramme centralisé

Les bactéries commensales indicatrices

• L’évaluation du niveau de sensibilité aux antibiotiques dans la flore fécale permet d’apprécier la pression de sélection des AB– E. coli & enterococci (Enterococcus faecium)

• Utilisé comme bactérie indicatrice des Gram positif

– Enterococcus faecalis)• Utilisé comme bactérie indicatrices des Gram

moins

Résultats de la surveillance

• Farm 2003-2004

• Rapport du programme français de surveillance de l’antibiorésistance des bactéries d’origine anilale (Afssa Août 2006)– Pour connaître les résultats cliquer sur:

• programme français de surveillance

master 2009. 92

L'interdiction de l'avoparcine :un exemple de gestion des risques

au niveau communautaire

master 2009. 93

La problématique

• L'avoparcine (additif alimentaire utilisé chez le porc et le poulet en tant qu'additif depuis 1976) et la vancomycine appartiennent à la même famille des glycopeptides

• La vancomycine est utilisée en médecine humaine contre les entérocoques et les staphylocoques résistants à la methicilline (antibiotique dit de dernier "recours")

master 2009. 94

Découverte de la résistance à la vancomycine

• 1986 : découverte des premières souches d'origine humaine d‘Enterococcus faecium résistantes aux glycopeptides (ERG)

• Le transfert de résistance aux entérocoques est obtenu in vitro et in vivo chez l'animal

• Étude danoise : association entre la prévalence de la résistance à la vancomycine dans des isolats de porcs et de volaille et l'usage de l'avoparcine (rien chez les bovins) avec des prévalences de :

• 15% : technique d'enrichissement• 2% : technique classique

Question sociétale posée:

• Avoparcine et vancomycine appartenant à la même famille, la supplémentation en avoparcine de l'alimentation animale contribue-t-elle à la présence de souches ERG chez l'homme ?

• La réponse n’a pas été univoque mais les additifs ont été interdits au nom du principe de précaution (gestion du danger et non du risque)

master 2009. 96Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

Trend in antibacterial usage and resistance in Enterococcus faecium in

Denmark : Avoparcin

Trend in antibacterial usage and resistance in Enterococcus faecium in

Denmark : Avoparcin

94 95 96 97 98 990

10 000

20 000

30 00080

60

40

20

0

Swine broilers Avoparcin

% r

es

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nt

iso

late

sK

g ac

tive c

om

po

un

d u

sed

master 2009. 97

Les facteurs et pratiques à risque en médecine humaine

master 2009. 98

Facteurs de risques en médecine humaine:Surconsommation

d’antibiotiques

master 2009. 99

European Surveillance of Antimicrobial Consumption

Outpatient antibiotic use in Europe

Antimicrob Chemother 2006;doi: 10.1093/jac/dkl188

Ferech M, Coenen S, Malhotra-Kumar S, Dvorakova K, Hendrickx E, Suetens C,on behalf of the ESAC Project Group.

master 2009. 100

Outpatient antibiotic in 25 European countries in 2003*

* For Iceland total data are use; for Poland 2002 data are used.

0

5

10

15

20

25

30

Gre

ece

Fra

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Lu

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Port

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Slo

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Pola

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Sw

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stri

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Est

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Net

her

lan

ds

DD

D / 1

00

0 in

ab

itan

ts / d

ay

Others

Sulfonamides (J01E)

Tetracyclines (J01A)

Quinolones (J01M)

Macrolides (J01F)

Cephalosporins (J01D)

Penicillins (J01C)

master 2009. 101

Outpatient use of cephalosporins in 27 European countries in 2004*

dark greendark green = lowest to 14.89 DID;

light greenlight green = 14.89 to 19.63 DID;

yellowyellow = 19.63 to 23.86 DID;

redred = 23.86 DID to highest;

greygrey = ESAC participant for which no data are available.

* expressed in DDD per thousand inhabitants per day (DID); for Iceland total data are used, for Poland 2002, and for Estonia and Italy 2003 data;

master 2009. 102

Outpatient Antibiotic Use in Europe and Association with Resistance.

Herman Goossens, M.D., Ph.D., Matus Ferech, Pharm.D., Robert Vander Stichele, M.D., , Monique Elseviers, Ph.D, and the ESAC Project Group.

From the ESAC Management Team, Department of Microbiology, University of Antwerp, Universiteitsplein 1, B-2610 Antwerp, Belgium

The LANCET Volume 365, Number 9459 12 February 2005

master 2009. 103

Usage de l'érythromycine et conséquence sur le pourcentage de résistance sur les

streptocoques de type A

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Résistance

Consumption

Ery

thro

myc

in c

on

sum

pti

on

(d

ose

s/10

00/d

ay)

Res

ista

nce

to

ery

thro

myc

in (

%)

master 2009. 104

89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

YearG. Kahimeter

0

10

20

30

40

50

Two consecutive contingents of refugees (sept 92-oct93)

Tetracycline resistance (%)

Facteurs de risques en médecine humaine: mouvements de population et résistance à

Streptococcus pyogenes en suède

Kronoberg county, Sweden 1989(>400 strains / year)

master 2009. 105

Usure des antibiotiques et le non renouvellement des

antibiotiques

master 2009. 106

Introductions of new antibiotic classes1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Sulfas 1936

Penicillins 1940

Tetracyclines 1949

Chloramphenicol 1949

Aminoglycosides 1950

Macrolides 1952

Glycopeptides 1958

Streptogramins 1962

Quinolones 1962Oxazolidinones

2000

TMP 1970

master 2009. 107

Economie du développement d'un antibiotique

• Coût : 400 à 600 106 Euros

• Rentabilité ?• Si très efficace, sera réservé aux

hôpitaux

master 2009. 108

Facteurs de risques en médecine humaine

• Areas associated with inadequate antimicrobial resistance

• intensive care units

• oncology

• bone marrow transplantation wards

• dialysis

Kollef, Clin.Inf. Dis., 2000,4:131

master 2009. 109

Facteurs de risques en médecine humaine

1. Previous use of antibiotic is an important risk factor for nosocomial infections

2. Prolonged stay in hospital• patients become colonized by resistant bacteria

3. Presence of invasive device• endotracheal tubes, IV catheters, urinary catheters

master 2009. 110

Facteurs de risques en médecine humaine:

les schémas posologiques

master 2009. 111

Dosage regimen and prevention of resistance

the most important risk factor is repeated exposure to suboptimal antibiotic concentrations

dosage regimen should minimize the likelihood of exposing pathogens to sublethal drug levels

master 2009. 112

Effect on Penicillin resistance in pneumococcus isolates (n=465) of duration

of -lactam use, 6 months before swab collection

Nb of days of -lactam use

1-78-14>14

Odd ratios

0.861.52.5

95% CI

0.37- 2.020.73- 3.061.3 - 4.82

Nasrin et al. BMJ, 2002

master 2009. 113

Schéma posologique et antibiorésistance

Odds ratio confidence interval

Oral lactams 3.0 1.1-8.3in past 30 days

Dose lower than 5.9 2.1-16.7clinically recommended

Treatment >5 days 3.5 1.3-9.3

16 children carrying penicillin-resistant pneumococcal

master 2009. 114

Dosage regimen and antibioresistance

• To design appropriate dosage regimen may be the single most important contribution of clinical pharmacology to the resistance problem over the next years which we are certain to be without significant advance for new antibiotics

master 2009. 115

Comment les antibiotiques favorisent-ils

l’antibiorésistance

master 2009. 116

Resistance: mécanismes

Emergence spontanée

Selection

Transfer between patient

Transfer from one country to another one

Antibiotique

master 2009. 117

Schéma posologiques et prévention des résistances:

le cas des quinolones

plt

Selective Pressure

MIC

Time

Concentration

Traditional explanation for enrichment of mutants

master 2009. 119

Notion de concentration préventive de mutants (CMP) :

le cas des quinolones

plt

Without antibiotics

Blocking Growth of Single Mutants Forces Cells to Have a Double Mutation to Overcome Drug

With antibiotics

10-8

10-4

10-8

Wild population éradication

sensible single mutant Double mutant

Wild pop

single mutant population

single mutant population

plt

The selection window hypothesis

Mutant prevention concentration (MPC)(to inhibit growth of the least susceptible, single step mutant)

MICSelective concentration (SC)

to block wild-type bacteria

Pla

sma

con

cen

trat

ion

s

All bacteria inhibited

Growth of only the most resistant subpopulation

Growth of all bacteria

Mutant Selection window

plt

Mutants are not selected at concentrations below MIC or

above the MPC

Emergence of mutational resistance

• Resistance is a function of the product of original inoculum, rate of reproduction and the mutation rate, divided by the negative growth rate (reduction in susceptibles)

• If high inoculum size resistance• If no starting mutants, best S killer resistance• If starting R mutants, best S killer resistance

Lipsitite and Levin ARC 1997

plt

Strategies for Restricting the Development of Resistance

plt

Strategies for Restricting the Development of Resistance

• Three possible strategies for restricting the development of antimicrobial resistance.

1. To keep concentrations above the MPC

2. To narrow the selection window.

3. To use combination therapy in which pharmacokinetic mismatch is avoided.

master 2009. 128

What is the concentration needed to prevent mutation and/or selection of bacteria with reduced susceptibility?

• Beta-lactams: we do not know but most likely stay always above the MIC…

• Aminoglycosides: achieve a peak of 8x the MIC at least

• Fluoroquinolones: AUC/MIC > 100 h and peak/MIC > 8

master 2009. 129

The role of antibiotics is to eradicate the causative organisms from the site

of infection

Jacobs. Istambul, 2001

master 2009. 130

EMEA "Points to consider" July 2000

• Inadequate dosing of antibiotics is probably an important reason for misuse and subsequent risk of resistance

• A recommendation on proper dosing regimens for different infections would be an important part of comprehensive strategy

• The possibility to produce such a dose recommendation based on pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations will be further investigated in one of the CPMP working parties...

master 2009. 131

Comment déterminer un schéma posologique pour un

antibiotique

Essais cliniques

Dose titration

PK/PD

master 2009. 132

Clinical trials

master 2009. 133

Spontaneous cure vs. antibiotic treatment

Spontaneous clinical cure

Cure with antibiotic treatment

0

50

100

1

2

% p

atie

nts

Time

master 2009. 134

Clinical trials

• Poor diagnostic tools

• Poor endpoint in clinical trials

• Poor knowledge about which patients really benefit from antibiotic treatment

master 2009. 135

Les essais cliniques• Clinical trials of efficacy are presently

almost entirely funded by the pharmaceutical industry and have objectives confined to satisfying regulatory authorities

• thus, trials which seek to optimize the dose, dose interval and duration of treatment are rarely done

Opinion of the Scientific Steering Committee on Antimicrobial Resistance, 28 may 1999

master 2009. 136

Bacteriological vs. clinical success:the Pollyanna phenomenon

master 2009. 137

The Pollyanna phenomenon

• The clinical efficacy does not always indicate bacteriological efficacy making it difficult to distinguish between antimicrobials on clinical outcomes only

• or why are statistical differences between 2 antibiotics in clinical outcome rarely seen.

master 2009. 138

L'effet Pollyanna

89

27

74

100

0

20

40

60

80

100

bactériologie

effet placébo

Otite moyenne

Discordance des résultats bactériologiques et cliniquesE

ffic

acit

é (%

)

master 2009. 140

The Pollyanna phenomenon

• If efficacy is measured by symptomatic response, drugs with excellent antibacterial activity will appear less efficacious than they really are and drugs with poor antibacterial activity will appear more efficacious than they really are.

master 2009. 141

Essais cliniques

• Ne sont pas des outils appropriés pour définir un schéma posologique

• Doivent vérifier (valider) que le schéma posologique sélectionné par d'autres approches est efficace (essai de confirmation)

master 2009. 142

Les indicateurs PK/PD d'efficacité

Inaptitude des critères cliniques à trouver les bons

schémas posologiques

PK/PD

master 2009. 143

Les indicateurs PK/PD d'efficacité

• Principe• contrôle l'exposition à l'antibiotique car la "forme" de l'exposition contrôle l’effet (in vitro) et l'efficacité (in vivo)

master 2009. 144

La vitesse de bactericidie

master 2009. 145

• Evalue la décroissance de l'inoculum bactérien en fonction

du temps et des concentrations en antibiotique

Log C.F.U. / ml

latence

phase debactéricidie

phase derecroissance

0 2 6 temps (h)

La bactéricidie

master 2009. 146

Bactéries

survivantes

Concentration dépendant

Bactéries

survivantes

Temps dépendant

Temps6 hTemps6 h

La bactéricidie

Pente dose- dépendante Pente indépendante de la dose

master 2009. 147

Propriétés des antibiotiques" Dose et temps dépendants "

" Dose dépendants " - Effet bactéricide rapide - Effet fonction de la dose, effet "pic" - Peu d'importance des concentrations minimales - Peu d'importance de la durée d'exposition - Effet post-antibiotique dose dépendant

" Temps dépendants " - Effet bactéricide lent

- Effet indépendant de la dose et de Cmax

- Importance des concentrations minimales

master 2009. 148

La bactéricidie

• La reconnaissance de deux grands

types d'antibiotiques a conduit à

explorer des indicateurs in vivo de

l'efficacité des antibiotiques

prenant en compte la concentration

et le temps.

master 2009. 149

D'où viennent les indices PK/PD

Modèles animaux

validations cliniques

(analyses rétrospectives)

master 2009. 150

In vivo model

• Murine thigh infection (neutropenic)

• Pneumoniae in rat

master 2009. 151

Correlation of pharmacodynamic parameters with efficacy

• Use neutropenic murine thigh-and lung-infection models

• Evaluate 20-30 different dosing regimens (5 different total doses given at 4-6 different dosing intervals)

• Measure efficacy from change in Log10 CFU per thigh or lung at the end of 24 h of therapy

• Correlate efficacy with various pharmacodynamic parameters (time above MIC, peak/MIC, 24h AUC/MIC)

master 2009. 152

Relationship between PK/PD parameters and efficacy for cefotaxime against Klebsiella

pneumoniae in a pneumonia model

3 10 30 100 300 1000 3000

24 h AUC/MIC ratio

5

6

7

8

9

10

0 20 40 60 80 100

Time above MIC (%)

5

6

7

8

9

10R² = 94%

Peak MIC ratio

01 1 10 100 1000 10000

Lo

g1

0 C

FU

per

lun

g a

t 24

h

Craig CID, 1998

5

6

7

8

9

10

master 2009. 153

Relationship between 24h AUC/MIC and mortality for Fluoroquinolones against gram negative bacilli

in immunocompromised animal models

3 10 30 100 300 1000

0

20

40

60

80

100%

Mo

rtal

ity

24 h AUC/MIC

plt

0 20 40 60 80 100

-4

-2

0

2

Lo

g 10

CF

U p

er

Lu

ng

or

Th

igh

Time Above MIC (percent)

Relationship Between T>MIC and Efficacy for Carbapenems (Red), Penicillins (Aqua) and

Cephalosporins (Yellow)

master 2009. 155

PK/PD indices as indicator of antibiotic efficacy

master 2009. 156

Quantitative indices of antimicrobial PK/PD

• Should be mixed (hybrid) indices considering microbiological (MIC) and PK criteria together

• Able to predict outcome of therapy

• Able to allow dual individualization (PK and PD) of the dosage regimen

master 2009. 157

Les critères PK/PD

• AUIC (ou AUC/CMI) : quinolones, tétracyclines

• Cmax/CMI : aminoglycosides

• T>CMI : pénicillines, cephalosporines, macrolides

T>CMI

CMI

Cmax

Co

nce

ntr

atio

ns

24hTemps

master 2009. 158

AUIC : definition

• AUIC = AUC(t1-t2) / MIC

• Unit = time (h)

• Established on a 24 h period (in steady state conditions)

MIC

t1 t2C

on

cen

trat

ion

sTime (h)Time considered

for computing

24

AUC (t1-t2)

master 2009. 159

Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD

AUIC # = AUC

CMI

Dose / Clearance

CMI50(90)

PK

PD

adaptation posologique mixte PK et PD (dual)

master 2009. 160

Cmax / MIC The inhibitory ratio

IR =

• good predictor of clinical outcome for concentration dependent antibiotic

• a high Cmax/MIC avoids resistance

• the "best" index for aminoglycoside

Cmax

MIC90

PK at steady state

PD

• Bioavailability (%)• clearance• rate constant of absorption• rate constant of elimination

(clearance , VD)• accumulation factor for

multiple dosing (half-life)

master 2009. 161

T > MICTime for which drug concentration exceeds MIC

• T>MIC between t2 - t1

• PK determinant : complex• clearance, half-life

• Usually given as a percentage of the dosage interval at steady state

Application:Betalactam

MIC

Half-life

con

cen

trat

ion

s

Time (h)24t1 t2

master 2009. 162

The validation of efficacy indexclinical data

master 2009. 163

Validation of efficacy index : which is the optimum one in terms of accuracy,

reproducibility, clinical relevance

• in silico simulation

• in vitro dynamic model

• animal model

• clinical trial

master 2009. 164

PK/PD and clinical trials

• Retrospective analysis

• clinical PK/PD

• Prospective validation

• PK/PD clinical trials

master 2009. 165

Efficacy index: clinical validation

• Free serum concentration need to exceed the MIC of the pathogen for 40-50% of the dosing interval to obtain bacteriological cure in 80% of patients

Bacteriological cure versus time above MIC in otitis media (from Craig and Andes 1996)

S. pneumoniaePenicillincephalosporins

H. influenzaePenicillincephalosporins

Time above MIC (%)

Bac

teri

olo

gic

cu

re (

%) 100

50

00 50 100

master 2009. 166

Efficacy index: clinical validation

2 4 6 8 10 12

60

80

100

Relationship between the maximal peak plasma level to MIC ratio and the rate of clinical response in 236 patients with Gram-negative bacterial infections treated with aminoglycosides (gentamicin, tobramycin, amikacin)

Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

Maximum peak/MIC ratio

Re

sp

on

se

rate

(%

)

master 2009. 167

AUIC and bacterial eradication

Nosocomial pneumonia treated with IV ciprofloxacinAUIC was highly predictive of time to bacterial eradication• If AUIC >250 h/day :

• eradication of organism on day 1 of therapy• good target for nosocomial pneumonia and compromised

host defense100

50

04 8 12

Days after start of therapy

% p

atie

nts

rem

ain

ing

cu

ltu

re p

osi

tive

Schentag Symposium, 1999

AUIC < 125

AUIC 125-250

AUIC > 250

master 2009. 168

AUIC and bacterial resistance

• Ciprofloxacin AUIC predicts bacterial resistance in nosocomial pneumoniae

simulation

AUIC < 100 = suboptimal

Resistance for AUIC < 100day %4 5020 93

Schentag-Symposium 1999

No.Days after start of therapy

Pro

bab

ility

of

rem

ain

ing

su

sc

epti

ble

AUC/MIC > 101

AUC/MIC< 100

0 5 10 15 200

25

50

75

100

master 2009. 169

PK/PD vs. dose-titration trial

PK/PD Dose titration

Subjects healthy infectious model

volunteers patient

Endpoints surrogate clinical or

correlated bacteriological

to clinical cure cure

master 2009. 170

Valeurs à atteindre pour les indices PK/PD

• AUIC : 125 h (5 x CMI)

• Cmax / CMI : 10-12

• T>CMI : 50 à 100%

master 2009. 171

Calcul de la dose (PK/PD)

• Approche populationnelle PK/PD

• Dose = x x Clairance (24h)

AUIC

24h

CMI

fu x F%

Fraction libre biodisponibilité

Pop

PK

PD (mesuré)Objectif thérapeutique

master 2009. 172

Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations

plasmatiques libres et non tissulaires

pourquoi?

master 2009. 173

Where are located the bacteria

ECF

Most bacteria of clinical interest

- respiratory infection

- wound infection

- digestive tract inf.

Cell(in phagocytic cell most often)• Legionnella spp• mycoplasma (some)• chlamydiae• Brucella• Cryptosporidiosis• Listeria monocytogene• Salmonella• Mycobacteria• Meningococci

plt

Plasma Interstitial fluid

Cell

Surrogate marker(T>MIC, AUIC, Cmax/MIC)

Biophase for most bacteria of veterinary therapeutical interest

Biophase for facultative and obligatory intracellular pathogens

To

tal

con

cen

trat

ion

Mannhemia, Pasteurella Haemophilus, Streptococcus,

Staphylococcus, Coli, Klebsiella

BoundF

BoundF

Cytosol(Listeria, Shigella)

Phagosome(Chlamydiae)

Phagolysosome(S. aureus, Brucella,

Salmonella)

Obligatory or facultative bacteria

B

Brain, retina, prostate

Efflux pump

B

Cel

l mem

bra

ne

Tis

sula

r b

arri

er

BB

Barrier,efflux pump

F

Bound

F

Porous capillaries

lipophilicity

Bound

B

BF

master 2009. 175

Le site d'infection

• La plupart des germes pathogènes sont des parasites extracellulaires

• Ils se multiplient en dehors des cellules c'est à dire dans les espaces intercellulaires (substances fondamentales) en contact avec l'eau extracellulaire

• Ces germes peuvent être phagocytés par les PNN et détruits

• la phagocytose est la clé de la guérison

• elle est inhibée par les facteurs de virulence

Germes extracellulaires

master 2009. 176

Le site d'infection (2)

• Les trois types de bactéries

Extracellulaires

S. pneumoniaeE. coliKlebsiellaMannhemia pasteurellaActinobacillius pleuropneumoniaeMycoplasma hyopneumoniaeBordetala bronchoseptia Intracellulaires facultatives

S. aureusS. typhiListeriaMycobacterium tubercolosisStreptococcus suis

Intracellulaires obligées

ChlamydiaeRickettsiaBrucellaLawsonia intracellularis(enterite proliferative du porc)Rhodococcus equi

master 2009. 177

Intracellular location of bacteria

Phagosome

Lysosome

Chlamydiae

ListeriaNo fusion with lysosome

Phagolysosome

S.aureausBrucella

SalmonellaCoxiella burneti

pH=5.0

3

4

2

1

Fusion

pH=7.4

BB

B

B

B

B

B B

master 2009. 178

Tissue concentrations

According to EMEA

"unreliable information is generated from assays of drug concentrations in whole tissues (e.g. homogenates)"

EMEA 2000

179TRUST Food Risk Communication and Consumers' Trust in the Food Supply Chain

En France : la qualité est privilégiée

0%

20%

40%

60%

80%

100%

France Allemagne Italie UK Pays Bas

Premier prix Standard Bio Label Rouge (Haut de gamme) NSP

En général, quel type de poulet achetez-vous ?

Source : TRUST

Les 61 ans et plus, cadres, ménages à haut revenu et les couples privilégient le Label Rouge

Dans 75% des cas, les français achètent le poulet en grande surface

180TRUST Food Risk Communication and Consumers' Trust in the Food Supply Chain

Habitudes d’achats : le poulet surgelé est très peu diffusé en France contrairement à l’Allemagne

Source : TRUST

Achetez-vous du poulet frais, … du poulet surgelé ?

78,3%

91,4%86,4%

77,2%

86,9%

72,1%

59,7%

26,5% 27,4%

14,6%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Allemagne UK Italie Pays Bas France

Poulet frais Poulet surgelé

181TRUST Food Risk Communication and Consumers' Trust in the Food Supply Chain

Les crises alimentaires

Fièvre aphteuse2001

Crise du poulet1999

Présence de verre dans les bouteilles de Coca-Cola1999

Vache folle1996

Listériose (brie de Meaux)1995

Salmonelle dans du jambon Marks & Spencer1994

Présence de verre dans les bières Bavaria/Heineken1993

Épidémie de listériose (langue de porc en gelée, rillettes, fromage et charcuterie à la coupe)

1992- 1993

Benzène dans l’eau Perrier1990

Éclats de verre dans les petits pots pour bébés1989

Veau aux hormones1988

Listéria dans le vacherin suisse1987

Colorants et additifs1980

Huiles de colza1978

ÉvènementsDates

Des risques réels qui n’augmentent pasUne mortalité liée à l’alimentation qui a

fortement diminuée depuis le début du XXème siècle (20 000 à 50 000 / 100 par an de nos jours)

Un taux de mortalité qui est stable depuis 1980

Des risques réels qui n’augmentent pasUne mortalité liée à l’alimentation qui a

fortement diminuée depuis le début du XXème siècle (20 000 à 50 000 / 100 par an de nos jours)

Un taux de mortalité qui est stable depuis 1980

Des risques réels qui n’augmentent pas accompagnés de nombreux évènements

médiatisés …

182TRUST Food Risk Communication and Consumers' Trust in the Food Supply Chain

0

50

100

150

200

250

Évolution des dépenses en viandes de volailles en millions de francs courants

Source : CREDOC à partir de l’INSEE

Viande de bœuf

Viande de volaille

1996

Crise de

la vache folle

1999

Crise de

la dioxine

… conduisant à de fortes retombées sur la consommation

183TRUST Food Risk Communication and Consumers' Trust in the Food Supply Chain

Pour les français, le premier critère d ’achat reste le goût

Pour vos achats alimentaires, quelle importance accordez-vous aux critères suivants ? (Items 7 et 6)

Source : TRUST

53

51

47

34

32

23

21

21

20

15

Le goût

Tout le foyer aime

La sécurité alimentaire

Le rapport qualité-prix

Grande variété dans les plats

La teneur en matière grasse

La facilité de préparation

Méthodes éthiques de production alim

Le bien-être animal

L'économie de la région

%

184TRUST Food Risk Communication and Consumers' Trust in the Food Supply Chain

Les OGM et les plats préparés : deux produits les plus risqués

Que pensez-vous du risque pour la santé des aliments suivants ? (France)

Source : TRUST

2

1

2

1

2

4

4

34

5

3

9

10

13

11

12

16

19

30

31

1

1

1

Fruits et légumes

Produits issus de l'agriculture biologique

Agneau

Poulet

Boeuf

Poisson

Produits laitiers

Œufs

Porc

Plats préparés

OGM

Des risques tres fortsDes risques plutôt forts