Master 2010

Analyse de risque appliquée au contrôle

antidopage des chevaux de course

P.L. TOUTAINMaster 5 Janvier 2010

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Master 2010

Objectifs du cours

1. Présentation générale d’une analyse de risque

2. Application d’une approche PK/PD pour le contrôle antidopage

3. Les simulations de Monte Carlo pour l’établissement des délais d’attente

Master 2010

1- L’essentiel sur le contrôle antidopage & et le contrôle des médications chez le cheval pour

comprendre la nécessité de mener une analyse de risque

Master 2010

Le dopage chez le cheval: définitions

• Pas de définition universelle• Conception reflétant les valeurs des organisations sportives:

– Cheval de course• International Federation of Horseracing Authorities

– Cheval de sport – Réglementation Internationale: FEI (ex: oméprazole) – réglementation nationale : la Loi en France

– Homme– réglementation nationale & internationale

• DOPAGE : Tout usage de substances ou de procédés visant à modifier artificiellement les performances ce qui peut porter préjudice à l’éthique sportive ou au bien-être animal

Master 2010

Le contrôle analytique des substances totalement

interdites & prohibées lors des compétitions constitue la clé

de voute du contrôle antidopage d’où l’implication

des analystes Prohibition: interdiction relevant d’un

règlement

Master 2010

Liste des substances totalement interditespar le code des courses

– stéroïdes anabolisants,

– facteurs de croissance,

– substances agissant sur

l’érythropoïèse,

– transporteurs d’oxygène synthétique

Nécessité d’avoir les techniques analytiques les plus performantes et les LOD/LOQ les plus basse

pour contrôler les expositions illicites

Master 2010

Produits autorisés à l’entraînement (mais prohibées pour la course)

• Toutes substances autres que celles citées précédemment sont autorisées à l’entraînement, si :– usage justifié par l’état de santé du cheval– régulièrement prescrites par un vétérinaire

(médicaments)

• Il n’y a pas d’entrave aux bonnes pratiques vétérinaires

Master 2010

Nécessité de distinguer 2 types de substance sur le plan analytique

Contrôlesdes substances

Substances interdites Médications licites

Exposition Effets résiduels

Pas de limitation analytique

Limitation analytique approche PK/PD

Master 2010

Techniques analytiques

• LC/MS GC/MS

Master 2010

Problème posé par les techniques analytiques

• Les techniques analytiques trop performantes ne doivent pas être une entravent aux médications licites

• on devra fixer des limites de screening et non des LOD/LOQ pour ne pas à avoir à déclarer des concentrations résiduelles de médicament sans signification en terme d’effet

Master 2010

La politique du « zéro tolérance » et ses limites vis-à-vis du contrôle des médications

Master 2010

Les limites de la politique du “zéro tolérance”

Nécessité de limiter la sensibilité des outils analytiques pour rechercher les traces résiduelles de médicament!

(ng/mL)

10

1.0

0.1

20 50 100 Temps (jours)

5 h

2 jours

20 jours

Temps de détection

Nécessité de limiter la sensibilité des outils analytiques pour rechercher les traces résiduelles de médicament!

(ng/mL)

10

1.0

0.1

20 50 100 Temps (jours)

5 h

2 jours

20 jours

Temps de détection

Master 2010

La question se posant aux Autorités hippiques

• Comment réaliser un contrôle des médications sans avoir à déclarer comme positifs des échantillons ayant des concentrations résiduelles de médicament sans signification pharmacologique ?

• De façon plus générale où s’arrêter sur le plan analytique?

Master 2010

La réponse européenne harmonisée:l’EHSLC

France

Allemagne

Irlande

Italie

Grande Bretagne

Une détermination des limites analytiques désirable pour les contrôles

Norvège

Finlande

Suède

Pays participant au programme de recherche

Chine Afrique du Sud

Master 2010

EHSLC

Master 2010

2-L’EHSLC (European Horse Scientific Liaison Committee) : L’ organisation d’une expertise

collective

Master 2010

Une série de questions

• Qu’est-ce qu’une expertise?

• Qu’est-ce qu’un expert?

• Quels sont les méthodes de travail pour réaliser une expertise collective?

Master 2010

Qu’est-ce qu’une expertise (norme AFNOR NFX-50-110)

• L’Association française de normalisation (AFNOR) est l'organisme officiel français de normalisation, membre de l'Organisation internationale de normalisation (ISO) auprès de laquelle elle représente la France.

Master 2010

Qu’est-ce qu’une expertise (norme AFNOR NFX-50-110)

• Une expertise, est un « ensemble d'activités ayant pour objet de fournir à un client,(pour nous les Autorités hippiques) en réponse à la question posée, une interprétation, un avis ou une recommandation, aussi objectivement fondé que possible, élaboré à partir des connaissances disponibles et de démonstrations accompagnées d'un jugement professionnel : les démonstrations incluent essais, analyses, inspections, simulations, etc. »

– Nécessite une synthèse des connaissances à un moment donné– Un jugement professionnel ce qui implique de l’expérience mise

en action (compétence)

Master 2010

Les différents types d’expertiseCollective:

Modèle agenceEHSLC

IndividuelleModèle judiciaire

Modèle médiatique

Transfuge(notoriété dans un autre

domaine)

Emettent des avisSéparation fonctionnelle

de l’appréciation du risque et de sa gestion

Fait des Recommandations prise de décisions

Prescripteurs d’opinion

Master 2010

Expertise et décision

• L’expert doit se tenir en dehors de la chaîne de décision, qui relève du domaine politique, du juge….

• Séparation fonctionnelle dans toute analyse de risque entre l’appréciation

du risque et la gestion du risque

Master 2010

Qu’est-ce qu’un expert?Les 3 valences à réunir pour être un expert

Des connaissances validées: Des connaissances validées: Données issues de la recherche et leurs niveaux de preuveDonnées issues de la recherche et leurs niveaux de preuve

Prise en compte de Prise en compte de l’intérêt du bénéficiaire l’intérêt du bénéficiaire

(patient, institution, (patient, institution, société…)société…)

Valeurs, éthique, Valeurs, éthique,

conflit d’intérêtconflit d’intérêt……

De l’expérience De l’expérience du domainedu domaine

Empirique

Dogmatique

cynique

expert

Master 2010

Une série de questions

• Qu’est-ce qu’une expertise?

• Qu’est-ce qu’un expert?

• Quels sont les méthodes de travail pour réaliser une expertise collective?– Analyse de risque

Master 2010

Expertise collective:nécessité d’avoir un vocabulaire

consolidé

Master 2010

Les 2 théorèmes de Kaplan et la nécessité d’avoir un vocabulaire consolidé

• Théorème 1:– 50 % des problèmes dans le monde

proviennent de gens qui utilisent le même mot pour parler de choses différentes

• Théorème 2 :– Les 50% autres problèmes proviennent

des gens qui utilisent des mots différents pour parler de la même chose

Master 2010

Nécessité d’un vocabulaire défini

• Danger et risque

• Sûreté et sécurité alimentaire

• Puissance (potency) et efficacité d’un médicament

• Appréciation, estimation et évaluation du risque

• Pesticides et insecticides

• Environnement et milieu

• Principe de précaution et principe de prévention

• Avis et recommandation

Master 2010

3-Contrôle des médications et analyse de

risque

Master 2010

Question posée par les Autorités hippiques à l ’EHSLC en 1998

• Quel doit être l’ordre de grandeur des limites de détection (pas des limites de quantification) des techniques analytiques pour fixer les limites harmonisées de screening pour réaliser un contrôle

approprié des effets résiduels des médications (et non des seules expositions) au niveau européen ?

Master 2010

Pourquoi suivre les concepts de l’analyse de risque pour répondre à cette question

1. Toute décision (technique, économique, réglementaire…) doit prendre en compte les intérêts compétitifs de façon non biaisée et transparente toutes les parties prenantes (stakeholders = porteurs d’enjeux)

2. Dimension scientifique et technique de la question

Master 2010

Ce que ne peut faire et ne pas faire la Science

• Faire– Formuler et Tester des hypothèses

• Ne pas faire– Prendre un décision– Choisir entre des intérêts compétitifs – Réconcilier des valeurs opposées

• La science peut décrire le monde, elle n’a pas à le prescrire

Master 2010

Qu’est ce qu’une analyse de risque ?

• Une démarche systématique (formalisée) pour collecter, apprécier, évaluer les informations disponibles pour conduire à une décision (ou une recommandation, une norme, une position, une action…) en réponse à un danger identifié

• Elle comprend 3 phases1. L’appréciation du risque2. La gestion du risque3. La communication sur le risque

Master 2010

Analyse de risque: Vocabulaire anglais/ français

1. Hazard: danger2. Risk: risque3. Risk analysis: analyse de risque4. hazard identification: identification du danger5. hazard charaterisation: caractérisation du danger6. Risk assesment: appréciation du risque7. Exposure assesment: appréciation de l’exposition8. Risk characterisation: caracterisation du risque9. Risk management: gestion du risque10. Risk communication: communication sur le risque

Master 2010

Danger : définition

• Une source de risque

– Généralement un agent biologique, chimique ou physique pouvant entraîner un effet néfaste ( sur la santé du cheval , pour l’institution…) mais aussi une action, une décision qui peut être dommageable pour la filière.

– c’est une propriété inhérente d’un analyte, médicament ou contaminant

– un danger ne peut constituer un risque que s’il y a exposition à ce danger

Master 2010

Risque : définition

• Un risque est une possibilité de subir un effet négatif (biologique comme le bien-être du cheval…) ou une perte (confiance dans l’institution)

• Risque = Danger + incertitude + impact négatif

Master 2010

Le soleil est un dangerle bain de soleil est associé à un risque qui est

fonction de l’exposition

Danger Risque

Master 2010

4-Danger, Risques et société

Master 2010

Impact négatif

• Risque = Danger + incertitude + impact négatif

• Perception vs. Réalité

• Question pratique pour la fixation des facteurs de sécurité (ou d’incertitude) dans l’analyse de risque

Master 2010

Danger / risque et niveau de préoccupation

Dangers

Tabac60 000 morts par an

Risques professionnelsAmiante : 4000 morts par an

vache folle24 morts en 10 ans

Niveau de préoccupation+

-+

-

Dissociation possible entre les niveaux de danger et leur perception

Master 2010

Appropriation des risques par la socièté

• Risque = construction sociétale dont il faut comprendre la genèse et les dimensions (scientifiques, administratives, sociopolitiques, émotionnelles…)

Master 2010

Acceptabilité du risque:Gravité & probabilité

La probabilité quantifie la vraisemblance de la survenue du danger

La gravité représente l’importance des conséquences directes ou indirectes en terme de dommages ou de préjudices, relatives à la survenance d’un danger

Centrale nucléaire

Avion

Résidus de médicament

Vaccin grippemaladie de Guillain-Barré

Master 2010

Acceptabilité du risque:valeurs partagées dans une société

Master 2010

Certitudes scientifiques vsvaleurs dans un processus de décision

Val

eurs

so

ciét

ales

Certitudes (science)

+

-

+-

Zone de complexité

chaos

consensus

Master 2010

Certitudes scientifiques vs. valeurs dans l’acceptabilité d’un risque : le cas des OGM

Val

eurs

so

ciét

ales

Certitudes (science)sécurité

+

-+-

OGM (problèmes éthiques, religieux, moraux…)

Thérapie génique

Master 2010

Acceptabilité du risque & les valeurs d’une société: Le cas des hormones

Val

eurs

so

ciét

ales

Certitudes (science)sécurité

+

-

+-

Veau aux hormones

THS

Master 2010

Les 3 risques jugés les plus importants pour les 3 prochaines années en sécurité alimentaire

BVA 2000

S. Bonny. INRA Prod. Anim. 13, 287-301

Master 2010

Comment jauger la perception du risque?

La volonté du public de payer (VPP)

Master 2010

Volonté du public de payer (VPP)

• La VPP est plus forte pour les risques : – Du consommateurs > aux professionnels – enfants > population générale

– les maladies donnant lieu au dégoût ou à l'émotivité, dues à des agents invisibles ou repoussants (les peurs)

– risques collectifs (train> voiture)– les agents responsables des maladies de

"l'avenir".

Master 2010

Coût de la prévention pour le cancer et de l’ESB similaire (1 milliard

d’euros pas an)

• Cancer– 145 000 morts par an– ESB– 1 à 2 morts par an

Master 2010

5-L’analyse de risque: présentation analytique

Master 2010

Analyse de risque: les 3 étapes

Appréciation du risque

Gestion du risque

Communication sur le risque

Master 2010

Risk analysis

Scientific evaluation of known or potential hazard (event, stressor,…)

An interactive process of exchange of information and opinion on risk along risk assessors, risk managers and other interested parties (stakeholders)

• The process of weighing policy alternative in the light of RA to reduce risk

• Implementation of appropriate control option (e.g. regulatory measures)

Sciencerisk assessors

Functional separation should not influence RA

•Integral part of RA•Improve the overall effectiveness and efficiency of the RM

•Should be performed by trained persons in RA

Policyrisk managers

Risk assessment (RA)

Risk management (RM)Risk communication (RC)

Master 2010

Appréciation du risque(risk assessment)

• Première étape, strictement scientifique, de l’AR

• Déclenchée par le gestionnaire• Effectuée par des scientifiques-experts• Doit conclure à une estimation (quantitative)

du risque• Doit être transmise aux gestionnaires de

façon utile et utilisable• Doit être disponible pour la communauté

scientifique pour une revue externe

Master 2010

Appréciation des risques

Risk assessment: definition

• Le processus (méthode) scientifique par

lequel est apprécié la nature (qualitative) et

la grandeur (quantitative) du risque c’est-à-

dire des effets néfastes connus ou

potentiels résultant d'une exposition à des

dangers

Master 2010

Les 4 étapes de l’appréciation (évaluation) des risques

• L'évaluation (ou évaluation scientifique, ou appréciation) des risques comporte les quatre étapes suivantes :

1. Identification des dangers

2. Caractérisation des dangers

3. Évaluation de l'exposition

4. Caractérisation des risques

Master 2010

Appréciation du risque

1-Identification du danger

2-Caractérisation du danger

4-Caractérisation du risque

Gestion du risque3-Appreciation de l’exposition

Master 2010

1-Identification des dangers

• Identification des facteurs– Substances– , procédés,– action, – décision….

• susceptibles de provoquer des effets néfastes pour– le cheval,– le jockey,– le parieur, – l’institution….

Master 2010

1- identification du danger

•Hazard agent / action / stressor events that may result in negative (harmful) impact to "receptors"

2-Caractérisation du danger

4-Caractérisation du risque

Gestion du risque

3- appreciation exposition1. Horse: animal welfare / legitimate medication

vs doping2. Punter / public: betting, public concern 3. Institution: trust and confidence in regulation 4. Other stakeholders (porteurs d’enjeux)

1. Drug / metabolite2. Contaminant 3. endogenous product

1-Identification danger

•Receptors: specific thing or entity being affected by hazard

Master 2010

2-Caractérisation des dangers

• Appréciation qualitative (substances interdites) ou quantitative (médications licites) de la nature des effets néfastes provoqués par le dangers

• Pour les médications, une appréciation de la relation dose-réponse doit être prise en compte .

Master 2010

Caractérisation qualitative (acceptable ou non acceptable) des dangers pour une substances chimiques

2. Caractérisation du Danger

4-Risk characterization

Risk management3-Exposure characterization

1. Identification d’un Danger :

une substance chimique• Qualitatif

•(acceptable on non acceptable)•Doping illicite: stop

• Quantitative •Médication licite

Contaminantsendogenous

Master 2010

2-Caractérisation quantitative d’un danger acceptable par l’approche PK/PD

2-Caractérisation quantitative

Risk characterization

Risk managementExposure assessment

Hazard identification

EPC (Dose / Clearance)

IPC IUCUncertainty (safety factor) (500 or other)

Risk assessors

Risk managers

Appréciation de la relation dose-effet

Master 2010

Dose titration

Dose ResponseBlack box

PK/PD

DoseResponse

PK PD

Plasmaconcentration

Master 2010

L’approche PK/PD pour déterminer les concentrations plasmatiques ou

urinaires sans signification

Les 3 étapes :

1: concentration plasmatique “efficace” (Effective plasma concentration: EPC)

2: concentration plasmatique sans signification biologique (Irrelevant plasma concentration: IPC)

3: concentration urinaire sans signification biologique (Irrelevant urine concentration: IUC)

Master 2010

Une relation PK/PD fondamentale

bilitéBiodisponi

efficaceonConcentatiClairancequethérapeutiDose

.

Pour la voie IV, la biodisponibilité est totale et F=1

efficaceionConcentratClairancequethérapeutiDose ._

Master 2010

Etape 1 : calcul des concentrations plasmatiques efficaces (EPC)

efficaceionConcentratClairancequethérapeutiDose ..

ueplasamatiqClairance

usuellequethérapeutiDoseEPC

Master 2010

Etape 1 : exemple de la phénylbutazone

• Dose standard : 4.4 mg/kg/24 h

• Clairance plasmatique : 41 mL/kg/h

ou environ 1000 mL/kg/24 h

EPC = 4400 µg.kg-1.24h-1

1000 mL.kg-1.24h-1= 4.4 µg/mL

Master 2010

Etape 2: calcul des concentrations sans signification biologique (IPC)

• L’IPC peut être obtenue à partir de l’EPC en appliquant un facteur de sécurité (SF) à l’EPC:

IPC = EPCSF

Comment sélectionner ce SF?!

Master 2010

Etape 2: comment sélectionner le facteur de sécurité

SF

Les “valeurs”

La “Science”

Doit refléter le niveau de confiance que l’on veut avoir pour l’IPC

• forme de la relation dose-effet• pauvreté des données• classe des médicaments• variabilité inter-individuelle• médicaments ayant différents

niveaux de puissance pour différents effets

Master 2010

• Les scientifiques considèrent généralement que la fixation du facteur de sécurité est une décision scientifique

• En fait décider le niveau de sécurité (acceptabilité du risque) est également une décision sociétale qui dépendra très largement du contexte

Qui fixe les facteurs de sécurité ?

Master 2010

Facteur de sécurité : la valeur par défaut sur des considérations scientifiques

• Valeur par défaut : SF = 500

500 = 50 x 10

Pour transformer une EPC en IPC pour un cheval donné

Variabilité interindividuelle

PK3.3

PD3.3x

Master 2010

Le facteur de sécurité : 50

Emax100%

2%

EC50 = EPCEC50

50

E = Emax * EC50/50

EC50 + EC50/50

Avec un SF=50, l’effet résiduel est d’environ 2% de l’effet thérapeutique à la dose recommandée

Eff

et (

%)

IPC =

Master 2010

Etape 2 : le cas de la phénylbutazone

en arrondissant : 10 ng/mL

mLngmLngEPC

IPC /.8.8500

/.4400.

500

Master 2010

Etape 3: détermination des concentrations urinaires sans signification biologique (IUC)

IUC = IPC x RSS

rapport des concentrations urinaires et plasmatiques à l’état “d’équilibre”

urine

Etat de pseudo-équilibre

Plasma

10

1

con

cen

trat

ion

(time)

Plasma

Urine

Rss = 10

Master 2010

Etape 3: concentrations urinaires sans signification biologique (IUC): le cas de la

PBZ

• RSS = 1

• IUC = IPC x RSS

• IUC = 10 ng/mL x 1 = 10 ng/mL

Master 2010

2-Caractérisation quantitative d’un danger acceptable par l’approche PK/PD

• IPC=10 ng/mL

• IUC=10 ng/mL

Master 2010

Caractérisation quantitative des dangers pour une substances chimiques

2. Caractérisation du Danger

4-Risk characterization

Risk management3-Exposure characterization

1. Identification d’un Danger :

une substance chimique• Qualitatif

•(acceptable on non acceptable)•Doping illicite: stop

• Quantitative •Médication licite

IPC=10 ng/mLIUC=10 ng/mLContaminants

Endogenous (hormones)

Master 2010

3-Evaluation de l'exposition

• Appréciation qualitative et/ou quantitative des facteurs conduisant à une exposition:– fraudes– Prescriptions vétérinaires– Contamination par les aliments– Données physiologiques (sexe ou castration

pour les hormones endogènes….)

Master 2010

4-Caractérisation du risque: contaminants, substances endogènes au cheval

Hazard identification

Exposure characterization

contaminationendogenous (hormones)

Risk characterization

Threshold quantile 10-4

Selection of statistical model

Master 2010

Etude de population de chevaux Etude de population de chevaux

40

30

20

10

0

Fre

qu

en

cy

0200

400Concentration (ng / ml)

FR

UK

Master 2010

Cortisol: Etude de populationCortisol: Etude de population

• Choix de la distribution

Transformation LOG Transformation puissance (0.33)

0 8 64 216 512

Concentration (ng / ml)

0

10

20

30

40

Fre

quen

cy

50

0 100 200 300 400Concentration (ng / ml)

0

20

40

60

80

Fre

quen

cy

Master 2010

Etude de populationEtude de population

• Resultats : probability of exceeding cortisol concentration in urine as calculated from a log-normal ar a power transforming distribution for the merged French and UK files

Probability of exceeding cortisol concentration

Cortisolconcentration

in urine (ng/mL)

300400500600800

10001500

Log normaldistribution

0.0135.0 x 10-3

2.2 x 10 -3

1.1 x 10 -3

3.15 x 10 -4

1.1 x 10 -4

1.4 x 10 -5

Power (0.33)transformingdistribution

1.5 x 10 -3

1.3 x 10 -4

1.2 x 10 -5

1.0 x 10 -6

NCNCNC

Master 2010

Caractérisation du risque: bilan

Master 2010

Appréciation du risque: caractérisation du risque

1-Identification du danger

4-caractérisation du risque : conclusions quantitatives pour:

2-Caractérisation du danger

gestion du risque

3-Caractérisation de l’exposition

Substances illicites contaminants/ médications analytes endogènes

Moyen de communiquer les résultats de

l’appréciation du risque aux gestionnaires du

risque

Toute exposition IPC / IUCSeuil

Master 2010

Analyse de risque: les 3 étapes

Appréciation du risque

Gestion du risque

Communication sur le risque

Master 2010

Gestion du risque(risk management)

• C’est la procédure par laquelle sont prises en compte des différentes alternatives pour accepter, minimiser ou refuser le risque

• Il y a évaluation du risque avec confrontation des données scientifiques à toutes les autres données (économiques, sociologiques, éthiques…)

• C’est l’étape de décision• Mise en place des mesures de prévention,

contrôle…

Master 2010

Gestion des risques

• Processus, distinct de l‘appréciation scientifique des risques– Ce n’est pas un exercice scientifique mais doit être

scientifiquement correct

• Prise en compte de tous les facteurs non scientifiques– Harmonisation européenne– Coût des mesures– de pondération des choix politiques– Images, intérêt des acteurs…

Master 2010

Science et décision

• La décision doit être un compromis reflétant les différents intérêts compétitifs

• Des arguments autres que scientifiques ont une légitimité à intervenir dans la décision– Économiques, idéologiques, éthiques, moraux…

• Le poids relatif des différents arguments doit être fixé par le gestionnaire (politique…)

Master 2010

Qui fait la gestion du risque?

–Les politiques

–décideurs

Master 2010

Gestion du risqueIdentification du danger Caractérisation du

danger

Caractérisation du risque

gestion du risque

Appréciation de l’exposition

Vérification

Évaluation du risque ( of RA)

Exécution par les décideurs

options

décision

Le cycle de gestion du risque

Master 2010

Risk management questions

• What can be done to eliminate or reduce the hazard?

• How effective are the options?• How feasible are the options?• What impacts do the options have?• What is the level and type of uncertainty?• What is the best option?

Master 2010

Gestion du risque pour le dopage

• Sélection par négociation d’une limite de screening sur une échelle ordinale à partir des IPC et IUC– Prise en compte de facteurs économiques

• Coût des équipements

– Prise en compte de facteurs politiques• Volonté d’harmonisation

• Vérification par des ring tests

Master 2010

Analyse de risque: les 3 étapes

Appréciation du risque

Gestion du risque

Communication sur le risque

Master 2010

Communication relative aux risques

• bien plus que de la diffusion d’information – Connaître le public

– Impliquer les experts scientifiques

– Créer des compétences en matière de communication

– Constituer une source crédible

– Partager les responsabilités

– Distinguer entre science et jugements de valeur

– Assurer la transparence et mettre les risques en perspective

– La communication fait partie intégrante de l'analyse des risques et c’est un métier que de communiquer

Master 2010

Que peut-on communiquer en matière de lutte contre le dopage?

• IPC et IUC peuvent être connus

• Les limites harmonisées de screening ne sont pas rendus publiques

– Peu utiles à la filière

– Sources de problèmes juridiques

• Les temps de détection

Master 2010

Communication sur le risque pour le dopage

• Temps de détection– Par l’EHSLC

• Délai d’attente– Par le vétérinaire

Master 2010

Temps de détection libérés par l’EHSLC pour un médicament donné

• Temps observé pour que tous les chevaux d’une expérimentation donnée sur une spécialité pharmaceutique et menée par l’EHSLC soient négatifs (urine ou plasma) avec la technique de screening utilisée en routine pour les contrôles c’est à dire avec la limite analytique européenne harmonisée– Voir le site de l’EHSLC ou de la FEI

• Le temps de détection n’est pas à confondre avec un délai d’attente

Master 2010

Temps de détection par la FEI & l’EHSLC

FEI

EHSLC

Master 2010

Délai d’attente (TA)

• Délai entre la dernière administration du médicament et l’épreuve

• Fixé par le vétérinaire traitant– Analyse de risque par le praticien qui

exerce son jugement professionnel

• Toujours plus long que le temps de détection

Master 2010

Temps de détection vs. temps d’attente

• A ne pas confondre• Le temps de détection (DT) sest une observation

– Nombre limité de chevaux (n=6 ou 8)– Conditions expérimentales– Pas de protection statistique– Un élément de communication de l’EHLSC

• Le temps d’attente (TA) est une recommendation du véto– Il résulte de l’analyse de risque faite ar le véto traitant

• Le TA doit toujours être plus long que le DT – Parce qu'il doit prendre en compte de multiples sources de

variabilité (âge, sexe, spécialités utilisée, durée des traitement etc)

Master 2010

How to extrapolate a withdrawal time from an EHLSC published detection time: a Monte

Carlo simulation appraisal

Master 2010

Objectives of the presentation

• To explore the question of the safety span to be selected in order for a veterinarian to extrapolate a withdrawal time (WT) from a published EHLSC detection time (DT).

• This will be done using Monte Carlo Simulations (MCSs).

Master 2010

Comment transformer un temps de détection en un temps d’attente

1. Par des investigations de population• Trop chers• Pas de financeurs

2. Par des simulations de Monte Carlo• Outil classique pour faire des scénario• What if….

Master 2010

Monte-Carlo(Monaco)

Toulouse

What is the origin of the word Monte Carlo?

Master 2010

What is the goal of a Monte Carlo Simulation (MCS) ?

• To solve problems for which no analytical (mathematical) solution exists

• For that MCS use numerical method with a built-in random process allowing, for example, combining variability due to different sources.

Master 2010

Sources of variabilities for a WT

• Two main sources of variability– Biological variability: not manageable

• Horses are different for pharmacokinetic (PK) parameters controlling plasma and urine drug disposition

• These sources of variability are explained by factors such as breed, age, sex, health status etc.

– Different sources of uncertainty associated with veterinary and trainer practices: manageable

• The actual administered dose• Formulation• Trained/untrained conditions etc.

Master 2010

What MCSs will perform

• To combine all sources of variability simultaneously to generate a large hypothetical population of DTs – so that the proportion (percentiles) of horses

attaining a given DT value can be determined.

• MCSs may replace a large population survey aimed to establish a WT experimentally.

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The 3 steps in Monte Carlo simulations

1. Define a structural model to predict WT

2. Select parameters to solve the model– distribution of the parameters (inputs) that must

be known or assumed (e.g. normal distribution with mean, variance, covariance)

3. MCs repeatedly simulate the model each time drawing a different set of values (inputs) from the sampling distribution of the model parameters, the result of which is a set of possible outcomes (outputs)

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Monte Carlo simulation: applied to WT

Generate random X and Y values across the X & Y

distributions that conforms to their probabilities

Plot results in a probability chart

Calculate a large number of X/Y ratios

WT

PDF of X

PDF of WT

PDF of Y

Model: WT=X/Y

%

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Les questions à documenter pour aider à recommander des TA

1. What is the overall joint influence of biological variability (inter- and intra-animal variability) and veterinary decisions (dose, formulation ..) on the DT of a drug?

2. Which of the aforementioned factors has the most influence on the observed value of a DT

3. Is the EHLSC DT, which is obtained from a trial involving only 6 horses, robust enough for a future WT and what would the advantage be for veterinarians to increase this number to 8 or 10 horses?

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Step 1:Define a model

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The model to compute a DT

• Monocompartmental model

z

plasma

V

CL

zss

e VRDoseBWF

analytiqueLimiteLogDT /

/][

_

Body weight (kg)

Bioavailability0 to 1 Dose per kg BW

Urine to plasma ratio

Volume of distribution

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Step 2: select simulation parameters (mean,

variance etc)

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Selected parameters for MCs

• All simulations were carried out with the same nominal dose (2 mg/kg) and the same mean values for all PK parameters but plasma clearance.

• Two plasma clearance values were simulated (5 and 20 mL/kg/h). • Two RLODs were investigated: 0.1 and 0.01 µg/mL. • The model was solved either using single point estimates (mean

values of parameters) or distribution of input variables. • For parameters obeying a normal distribution, MCSs were carried

out with different levels of variability around the mean PK parameters, namely variances corresponding to coefficients of variability of 10, 20, 30, 40 and 50%.

• For BW, the same range of values (from 80 to 120 % of the nominal value) were considered for all MCs.

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Step 3: Solving the model

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Solving the model: Deterministic approach

62.15 h

z

plasma

V

CL

zss

e VRDoseBWF

analytiqueiteLogDT /

/][

_lim

0.1 µg/mL

2 mg/kg BW

50% 10010

200 ml/kg

20 ml/kg/h

Gives a single possible value

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Solving the model: Stochastic approach

62.5±8.5h

z

plasma

V

CL

zss

e VRDoseBWFRLOD

LogDT //][

0.1 µg/mL

2 mg/kg BW

50±5% 80 to 120 10±1

200±20

20±2

Gives range of probable values

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• An add-in design to help Excel spreadsheet modelers perform Monte Carlo simulations

• Others features– Search optimal solution (e.g.

dose) by finding the best combination of decision variables for the best possible results

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Monte Carlo simulation generated probability density of the DT.

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Influence of variability on DTSame mean parameters but different

coefficients of variation

CV=10%DT: Quantile 90%=74h

CV=30%DT: Quantile 90%=106h

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Main results obtained by MCSs

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Main results obtained by MCSs

• For the different simulated scenarios, the ratio of percentile 90 to percentile 50 (P90/P50) was computed to select an uncertainty span to permit extrapolation of the DT obtained by EHLSC to a WT

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Main results obtained by MCSs

1. For a low variability of PK parameters (CV=20%)• P90/P50 was of 1.43 meaning that an uncertainty

span of about 40% may be selected to transform a mean DT to a WT which will cover 90% of the horse population.

2. For a high variability of PK parameters ( CV=40%)• P90/P50 was of 2.1-2.2 meaning that uncertainty

span of about 100% may be selected to transform a mean DT to a WT which will cover 90% of the horse population mean DT.

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Sensitivity analysis

• It may be of interest to identify the relative impact of the different factors of variability on the final WT because some of these factors can be controlled by veterinarians.– the actual administered dose– impact of using a different formulation to

that used for the EHLSC trial.– etc

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Sensitivity analysis

• Analyze the contribution of the different variables to the final result (predicted WT)

• Allow to detect the most important drivers of the model

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Sensitivity analysis

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Sensitivity analysis

• For DT and for our model assumptions, plasma clearance and volume of distribution are by far the two most important factors of variability influencing the population DT and explain almost all 100% of the variance.

• In contrast, bioavailability, the actual administered dose and the urine-to-plasma ratio have a minimal effect on the DT

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Influence of the administered dose vs. the terminal half-life on a detection time (h)

0.0001

0.0010

0.0100

0.1000

1.0000

10.0000

100.0000

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Time (hr)

Doubling the dose (+100%)DT increase from 46h to 53h

Decreasing clearance by 30%DT increase from 46h to 65h

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Sensitivity analysis: conclusions

• The main sources of uncertainty are of biological origin

• MCS suggest that a veterinarian can do nothing to control a DT through managerial procedures because the main sources of variability are of biological nature

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Sensitivity analysis

• All factors that can be managed by the treating veterinarian had a minimal impact on DT – This suggests that an inaccuracy in the dose (due to

a bad estimate of horse BW), the administration of a formulation different from the one selected for the EHLSC trial or any factor able to influence bioavailability (diet for the oral route of administration, site of administration for an IM or SC administration…) will probably not have any major influence on DT variability

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As biological factors (inter-animals variability) are the main determinants of a WT, the DT as released by EHLSC need

to be as relevant as possible and the question is to know if the number of

investigated horses is appropriate regarding its accuracy

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Estimation of the DT by EHLSC: Is the number of investigated horses appropriate?

• According to the EHLSC recommendation, DT is typically obtained from a group of six horses.– It is evident that this sample size is too low for the

EHLSC to provide a population WT with any statistical protection

– the DT released by the EHLSC is considered as a piece of information rather than a robust biological parameter

– how valuable is this information regarding the actual WT

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Estimation of the DT by EHLSC: Is the number of investigated horses appropriate?

• 20 virtual EHLSC trials involving 6, 8 or 10 horses, were simulated by MCS

• CV% was 30%

• The DT for each trial was the longest of the 6, 8 or 10 simulated values

• The DT was then compared to the population percentiles obtained by simulating 5000 horses with the same simulation assumptions

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Estimation of the DT by EHLSC: Is the number of investigated horses appropriate?

• With 6 horses, the released DT corresponds to the 90th percentile of the target population for 50% of the trials,

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Estimation of the DT by EHLSC: Is the number of investigated horses

appropriate for a drug having a CV of 30%?

Horses (n) Chances to reach

percentile 80%

Chance to reach

percentile 90%

6 75% 50%

8 85% 55%

10 90% 70%

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Conclusion 1

• If we consider variability in PK parameters of 30% in horses as a default conservative value and the corresponding Q90/Q50 ratio as the default uncertainty factor (UF) for a worst case scenario and if DT is obtained from 6 horses, a UF=1.76 may be suggested to veterinarians to recommend a WT from an EHLSC DT

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Conclusion 2

• If the EHLSC increases the number of investigated horses to 8 a default UF of 1.4 can be applied to transform a DT into a WT.

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Types of prohibited substances (Hazard)

Doping agentsEndogenous (hormones)

Dietary & environmental contaminants

Arguments supporting the step

1-Societal values (fairness, level playing field

ethics, animal welfare…)

2-Policy - Regulation

3- Risk analysis (EHSLC approach)

Exposure assessment (population survey)

3.1-Risk assessment

(science)

3.1-Risk assessment

(science)

Zero tolerance approach for exposure

Selection of statistical risk to establish a cutoff value to

predict exposure

3.2- Risk management (scientifically

sound)

3.2- Risk management (scientifically

sound)

3.3- Risk communication

3.3- Risk communication

In house analytical cutoffthreshold

(cocaine, morphine)Permanent refinement of

analytical methods (parent compounds,

metabolites…)

Published international

threshold (hormones)

Published international

or regional…. (theobromine)

Recommendation to food manufacturers to improve

quality control

Control of drug exposure

Medications

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Arguments supporting the step

1-Societal values (fairness, level playing field ethics,

animal welfare…

Control of drug effect 2-Policy - Regulation

3- Risk analysis (EHSLC approach)

Systemic (e.g. NSAID)

Non Systemic (e.g. local anesthetics)Systemic & Non Systemic

(e.g. corticosteroids)

• A single plasma drug concentration can be an univocal biomarker of drug effect

• Urine is a surrogate of plasma

A single plasma or urine concentration cannot be an

univocal biomarker of drug effect

Determination of irrelevant plasma and urine concentrations (IPC & IUC) using a PK/PD

approach

An IPC/IUC cannot be ascertained from PK/PD

3.1-Risk assessment

(science)

3.1-Risk assessment

(science)

Decision of a HSL i.e. of a cutoff concentration

that guarantees no effect

In house LOD Agreed operational HSL for the control of

good veterinary practices

3.2- Risk management (scientifically

sound)

3.2- Risk management (scientifically

sound)

3.3- Risk communication

3.3- Risk communication

Control of some exposure

Establishment of a detection time by racing organization using HSL

Recommendation of a withholding time by the treating veterinarian(detection time + safety span)

Types of prohibited substances (Hazard)

Doping agents

Endogenous (hormones)

Dietary & environmental contaminants Medications

Establishment of a DT corresponding to selected good veterinary practices

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CONCLUSION

Les atouts de l’analyse de risque pour le

contrôle antidopage• Considération objective et réaliste du risque

• Justification et défense de décisions

• Évaluation des décisions des autres (US)

• Hiérarchisation des ressources

• Identification des besoins en recherche et en

information