Nouvelles techniques d’imagerie osseuse et maladie...

Nouvelles techniques d’imagerie osseuseet maladie rénale chronique

Mise au point et exemple de l’oxalose

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Soutenance Mémoire DESSeptembre 2009

Os et maladie rénale chronique… une interaction complexe

• Beaucoup de facteurs impliqués– Déficit en vitamine D– Hyperparathyroïdie– Déficit gonadotrope / résistance GH– Dénutrition– Toxicité médicamenteuse– Inflammation chronique

Anomalie Exemple

Métabolique Hypocalcémie, hyperphosphorémie

Hormonale Hyperparathyroïdie, diminution de la vitamine D

Osseuse Retard de maturation osseuse, déformations, douleurs, augmentation du risque fracturaire

• La dualité ‘Os’ / ‘Vaisseaux’– Ostéodystrophie rénale et ‘CKD-MBD’

• Conséquences osseuses à long terme– Groothoff, Kidney Int 2003– 247 jeunes adultes allemands, IRT entre 0

et 14 ans– Retard de croissance : 61 %– Signes cliniques osseux (déformations,

fractures, ONA, douleurs) : 37 %– Gêne fonctionnelle importante : 18 %

du risque fracturaire

Retard de croissance

Résistance à l’hormone de croissance

Tendino-Musculaire

Myopathie proximale, rupture tendineuse spontanée

Vasculaire Calcifications vasculaires

Ophtalmologique Kératite en bandes, calcifications cornéennes

Dermatologique Prurit, nécrose des tissus mous

J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009

Etudier l’os… la référence… l’histomorphométrie

• Etude statique

– Formation osseuse– Résorption osseuse =>

difficile d’étudier ce qui a disparu…

• Etude dynamique: double marquage à la tétracycline

• Référence, mais…– Invasif et douloureux– Essentiellement du 2D

• Quasi abandonné en pratique quotidienne


• Les marqueurs biologiques– Marqueurs phospho-calciques

• Ca, P• Vitamines D, PTH

– Marqueurs osseux• Formation: ostéocalcine, PAL , P1NP• Résorption: crosslaps, TRAP5b

Etudier l’os… la pratique

Nouvelle définitionostéoporose, NIH 2000:

• La DXA– « Référence » pour mesurer la DMO– Sur, rapide, peu irradiant (2,7 à 3,6 µSv)– Machine facilement disponible, peu coûteux (70 €)– Evaluation de la composition corporelle– Technique 2D => « densité projetée », du 3D transformé en 2D– Pas d’appréciation directe de la géométrie ni de la microarchitecture– Pas de différence os cortical / trabéculaire– Densité osseuse en DXA pas forcément corrélée à la qualité de l’os

ostéoporose, NIH 2000: QUANTITE et QUALITE osseuses


Particularités pédiatriques et DXA

- Raisonner

- en CMO plutôt qu’en DMO

- en Z score plutôt qu’en T score

D’après C Bergot, 2007


Indications pédiatriques DXA

• ISCD 2004– Tout enfant traité ou suspect d’ostéoporose (chez qui

on discute le tt)

• National Osteoporosis Fundation 2004• National Osteoporosis Fundation 2004– Indications nombreuses: corticothérapie systémique au

long cours, pathologie inflammatoire chronique, hypogonadisme, immobilisation prolongée, ostéogénèse imparfaite, fractures récurrentes sur traumatismes de faible intensité, ostéopénie sur Rx

– Mais cependant limitées: DXA inutile si douleur osseuse, maladie chronique ou fracture posttraumatique en l’absence des FDR énoncés ci-dessus


Etudier l’os… les nouveaux moyens

• Imagerie osseuse

• BiomarqueursFGF23

J Bacchetta et al., Nephrol Ther 2008 , J Ren Nut 2009 & Arch Pediatr 2009


L’HR-pQCT High Resolution Peripheral Quantitative Computed Tomography

• Résolution 82µm3

• Irradiation ≈ DXA• Epaisseur corticale• Densité osseuse

– Totale– Trabéculaire

• Nombre, épaisseur, distribution des travées

• Radius et tibia ultradistaux

• Détection précoce des changements micro-architecturaux– Trabéculaire

– Corticale architecturaux

-3 minutes d’immobilisation !-Pas de données pédiatriques


Le projet d’étudeROSIE, rein os imagerie

• Evaluer l’os chez les enfants atteints de MRC • Etude prospective monocentrique

• Bilan biologique phosphocalcique et osseux

• HR-pQCT / BMA

• Accord CPP Lyon Sud Est II décembre 2007

• Inclusions à partir de janvier 2008

• Difficultés pour le recrutement pédiatrique

– Enfants avec maladie rénale chronique– Enfants avec hyperoxalurie primitive– Enfants avec syndrome néphrotique– Enfants témoins


Hyperoxalurie type I

• Pathologie autosomiquerécessive

• 1 / 120 000• Déficit d’une enzyme

peroxysomale hépatique (AGT)• Accumulation d’oxalate

– Rein => lithiase, IU, IRC– 50 % IRT avant 15 ans– 50 % IRT avant 15 ans– Os– Accumulation systémique

• Prise en charge

– Non spécifique– Hyperhydratation,

alcalinisation, pyridoxine– Transplantation combinée

foie/rein


a c

Résultats (1)

• N = 12 enfants• Parmi lesquels 6 > 10 ans avec HR-pQCT

• Anomalies morphologiques non antérieurement décrites

– Anomalies diaphysaires

db

– Anomalies diaphysaires– Densités autour des noyaux

d’ossification– Alors que PEC précoce– Surtout chez les infantiles


Résultats (2)

• Avance d’âge osseux non antérieurement décrite

200

Age

(moi

s)

Discordances âge chronologique / âge osseux

*

– Chez 5 patients, dont 4 fillettes < 5 ans

050

100150200

1 3 5 7 9A

ge (m

ois)

Patients

Real age

Skeletal age (reviewer JB)

Skeletal age (reviewer SF)

***

*Age réel

Age osseux(JB)

Age osseux(SF)


*– Bilan endocrinien

complet• Normal• Sauf: augmentation

inexpliquée de l’IGF1

Résultats (3)

• Augmentation du FGF23 sérique

2,00

2,50

3,00

3,50

Log

tota

l FG

F23

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

1,0 1,5 2,0 2,5

Log GFR

Log

tota

l FG

F23

Non PH1 CKD children PH1 children


Résultats (4)

Contrôles sains Contrôles MRC Patients PH1

N 19 22 6Sex ratio (m/f) 8/11 10/12 3/3DFG (mL/min pour 1.73m²) 39±19 52±42Age (mois) 183 ± 28 181 ± 28 152 ± 38 T

Taille (cm) 165 ± 12 a 154 ± 12 b 137±7Poids (kg) 55 ± 13 a 47 ± 12 b 33 ±6BMI (kg/m²) 19.9 ± 2.6 T 19.5 ± 3.5 17.9±1.8SDS taille 0.7 ± 0.9 a -1±0.9 -0.6±1.6SDS poids 0.9 ± 1.3 T -0.6±1.5 -0.6±1.6SDS poids 0.9 ± 1.3 -0.6±1.5 -0.6±1.6

vDMO totale (mg HA/cm3) 277 ± 41 a 276±72 241±26vDMO corticale (mg HA/cm3) 786 ± 78 T 775±98 719±71vDMO trabéculaire (mg HA/cm3) 186 ± 29 194±50 173±27Epaisseur corticale (µm) 945 ± 264 a 796±337 630±178Nombre trabéculaire (mm-1) 1.81 ± 0.32 1.87±0.33 1.77±0.21Séparation trabéculaire (µm) 482 ± 98 466±109 488±50Distribution trabéculaire (µm) 218 ± 58 208±89 T 226±38Epaisseur trabéculaire (µm) 87 ± 14 87±20 83±19


⇒ Altération de la micro-architecture trabéculaire

⇒ DMO plutôt diminuée chez les PH1

Conclusion

• Résultats chez l’enfant MRC– Atteinte osseuse chez l’enfant atteint d’hyperoxalurie primitive

confirmée, avec des anomalies complexes du métabolisme osseux• Avance d’âge osseux• Anomalies morphologiques malgré l’amélioration de la PEC• Augmentation de l’IGF 1• Augmentation du FGF 23• Augmentation du FGF 23• Altération HR-pQCT

• HR-pQCT– Un outil fin, performant… mais confidentiel => pour les études

cliniques– Étude 3 D, densité et microarchitecture– Pas d’étude de la minéralisation


Remerciements• Unité INSERM 831

– PD Delmas †, R Chapurlat– S Boutroy– N Vilayphiou, P Szulc, E Sornay-Rendu, S

Ailloud

• Centre de Référence des Maladies Rénales Rares– P Cochat– B Ranchin, A Liutkus, S Fargue, O

BasmaisonBasmaison

• Département de Biologie– M Richard, S Arnaud– J Drai, A Charrié, Mc Carlier, B Mathian

• La bourse Archives de Pédiatrie / Société Française de Pédiatrie 2007


KlothoFGF-R

FGF23

Erk Phosphorylation(+)

Distal tubule

Bone cell

(+)Calcium

reabsorption

Parathyroid cell

Inhibition of

Inhibition of PTH secretion and gene

expression

Bone cell

Active FGF23

(+)PTH,1-25 OH D3

Inactive FGF23

FP convertase

(-)

(+)

(-)

Decreased 1α OHase

Increased 24 OHase

Decreased 1,25 OH D3

TRPV5

Npt2a/2c(-)Phosphaturia

Proximal tubule

Inhibition of osteoblastic

differenciation and

mineralization

(-)

Choroid plexus

?

J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 20092009

Cellule souche Adipocyte

Ostéoblaste

OstéoclasteIGF1

Production MEC

Apoptose

Voie RANKL

Ostéoprotégérine

Unité fonctionnelle

-

-

-

+

+

+

OstéonécroseAccumulation cellules

apoptotiques

Ostéoclastogenèse

-

-

Surface ostéoclastique

-Effet inhibiteur

Résorption osseuse

Croissance de l’os

Unité fonctionnelle muscle /os-

-

Plaque de croissance

Prolifération des chondrocytes

Apoptose des chondrocytes

- +

Diminution de la formation osseuse

Surface ostéoclastique

Corticoïdes et os J Bacchetta et al. Arch Pediatr 2008


En pratique, comment interpréter un En pratique, comment interpréter un résultat de DXA ?résultat de DXA ?

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�� Deuxième solution (à moyen terme):Deuxième solution (à moyen terme): regarder l’regarder l’évolutionévolution de la de la DMODMO�� Refaire la DXA 12 mois plus tardRefaire la DXA 12 mois plus tard�� Refaire la DXA 12 mois plus tardRefaire la DXA 12 mois plus tard�� Stagnation ? Diminution ? => Réfléchir…Stagnation ? Diminution ? => Réfléchir…�� Augmentation ? => OKAugmentation ? => OK

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