1

Les défauts génétiques du système immunitaire

C. PicardCentre d’étude des déficits immunitaires

picardc@necker.fr

Plan

• Rappels immunité innée et adaptative

• Explorations immunitaires

• Déficits immunitaires héréditaires

• Cas cliniques

Défenses immunitaires anti-infectieuses

Défenses non-spécifiques

1ère ligne 2ème ligne

Peau intacte C. phagocytaires

Muqueuses et sécrétions Fièvre et inflammation

Flore microbienne Substances antimicrobiennes

Défenses spécifiques

3ème ligne

Lymphocytes spécialisés

B et T

Anticorps

2ème ligne

C.phagocytaires

Fièvre et inflammation

Substances antimicrobiennes

CD8+ T cell

CD4+ T cell

NK cell

B cell

Common lymphoidprogenitor

Hematopoieticstem cell

Common myeloidprogenitor

macrophage

dendritic cell

PMN

Hématopoïèse

Immunité innée

Immunité adaptative

Les phagocytes

La phagocytose : processus par lequel les cellules ingèrent du matériel (par ex. B) et l’incluent dans une vacuole (phagosome cytoplasmique).

• Cellules phagocytaires professionnelles :– Polynucléaires– Monocytes/macrophages– Cellules dendritiques

Les phagocytes (1)• Migration des leucocytes

au site infectieux

• Molécules d’adhésion leucocytaires– Intégrines– Sélectines

2

Immunité anti-bactérienne : Les phagocytes (2)

• Rôles :

– Captation (récepteurs)

– Reconnaissance (TLR)

– Internalisation (C’, Ac)

– Destruction (NADPH)

– Production de cytokines

– Présentation de l’Ag

Immunité anti-bactérienneLa captation (3)

BactériePhagocytes

CR

RC1q

RFc

lectines

oligosaccharides

C3

MBP

anticorps

oligosaccharides

lectines

Interaction entre la cellule phagocytaire et la bactérie : - soit par des composés de la paroi bactérienne,

- soit par des molécules de l’hôte se fixant sur la paroi bactérienne (C3, Mannose Binding Prot. et Ac)

• TLR2 : bactérie Gram+StaphylococcusMycoplasmaMycobacteria

• TLR4 : bactérie Gram-bactérie Gram+

• TLR5 : bactérie

• TLR9 : bactérie

Lipoprotéines, PeptidoglycansModulineLipoprotéines, lipopetidesLipoarabinomannan

LPSAcide lipoteichoique

Flagelline

CpG DNA

Défenses anti-bactériennes:Agonistes des Toll-like récepteurs (TLR)

Défenses anti-infectieuses:Toll-like récepteurs (TLR)

Dégradation d’I-κBα

Stress (UV)

Infection(LPS, ds RNA…) Cytokines

(IL- 1, TNF- α)

I-κB kinases α,β,γ

NLSNF-κB

TranslocationDe NF-κB

p pI-κB-α,β,ε

Gènes NF-κB dep.

ProtéinesRel et I-κB

RégulationNF-kB

Protéines de l’inflammation

Inflammation

Molécules d’adhésions

Migration cellulaire

Cytokines

Activation des cellules immunitaires

Défenses anti-bactériennes: NF-κB

Voie Classique

Complexe Antigène anticorps

Voie des lectines

Liaison d’une lectine, surfaces des pathogènes

Voie alterne

Surfaces despathogènes

Activation du complément

Recrutement des cellules inflammatoires

Opsonisationdu pathogène

Mort des pathogènes (lyse)

C3a, C5a

Immunité anti-bactérienne(5) Opsonisation complément

Opsonisation = facilitation de la phagocytose par dépôt d’opsonine (ac et C’) sur l’ag.

3

Défenses anti-bactériennes:Rôle des anticorps

• Neutralisation

• Opsonisation

• Cytotoxicité dépendante des Ac (ADCC)

• Activation du complément

IgMIgE

IgDIgAIgG

Phagocytes : phagolysosome• Formé par la fusion du phagosome et du lysosome

• Rôle destruction bactérienne ou parasitaire

• Granules : – Production de dérivés de l’O2 toxiques (O2-, H2O2, OH ..) =

NADPH oxydase

– pH acide (3,5-4), bactériostatique ou bactéricide

– Production de NO

– Peptides anti-microbiens (défensines, protéines cathioniques)

– Enzymes (lysozyme et acide hydrolase)

Migration

phagolysosome

Exocytose des débris bactériens

Activation des mécanismes Bactériolytiques

Génération de H2O2+ radicaux libresNADPH oxydase

fusion deslysosomes

Opsonisation Formation du phagosome

Fusion de la membrane

Fonctions des phagocytes (6) Immunité anti-bactérienne : Les cytokines

• = protéines impliquées dans la communication des cellules immuno-compétentes.

• Paracrine (C contiguës) ou endocrine (C à distance).

• 140 cytokines différentes (interleukines, interférons, TNF, chémokines …).

• Rôles : prolifération, métabolisme, mobilité (chimiotactisme), différenciation cellulaire, cytotoxicité, amplification de la phagocytose.

BB

CD4CD4TT CD3CD3--TCRTCR

CytokinesCytokines

HLAHLA-- IIII

Ag

CD40CD40

CD40LCD40L

Prolifération

Plasmocytes : production d’anticorpsGénération de LB mémoire

Interaction : Lymphocytes T - B

Précurseur

Diversification

…

MémoireExpansion clonale Amplification

Lymphocyte

L'immunité adaptative• reconnaissance diversifiée et spécifique• expansion cellulaire clonale • mémoire

4

Infections et réponses différentes étapes

Guérison de la plaiePeptides

anti-bactériensPhagocytes

Infection localepénétration

au -delàde l’épithélium

Flore normale

Phagocytes

Protection contre l’infection

Adhérence àl’épithélium

ComplémentPhagocytes Cytokines

© NK

Infection Tissulaire

locale

Ac spécifiquesActivation MΦ

par T©Tcytotoxiques

© ©

Immunitéadaptative

Phagocytosede l’Ag© NK

Disséminationlymphatique

• Mécanique• air• mouvements ciliaires : poumon• urine• jonction étanche

• Chimique• pH acide: estomac• Lysosyme: salive larme sueur• ac. gras • peptides anti-bactériens

• Microbiologique• Bactéries commensales

Flore normaleFacteurs locaux

Phagocytes

Adhérence àl’épithélium

Réponse anti-bactérienne barrière anatomique

•

Réponse anti- Bactérienneimmunité innée

• Activation de la voie alterne du C ‘– lyse de la bactérienne (Gram neg)– facteurs chimiotactiques

• attraction des phagocytes– activation des phagocytes– opsonisation

• les cellules phagocytaires

• Sécrétion de cytokines par les macrophages

– (IL-1 TNF, IL-12….)

• activation des cellules NK IFNγ

ComplémentPhagocytes Cytokines

Infection Tissulaire

locale Cytoplasme Vésicule

Intracellulaire

VirusChlamydiaListeria

©Tcytotoxique

© NK

Activationdes MΦpar © T

MycobactérieSalmonellaLeishmaniaHistoplasma

Site de

l’infection

Organismes

Immunitéprotectrice

Extracellulaire

Espaces interstitielsSang,lymphe

Surfaces épithéliales

AcC’

Phagocytose

AcCell.

inflammatoires

BactériesChampignons

NeisseriaMycoplasmes

E.coliCandida

Germes immunité

QUAND SUSPECTER ?• 1) infections récurrentes des voies

respiratoires (ORL-poumons) :– Fréquence :

• >6-8 /automne-hiver chez < de 4 ans• >2-4 /automne-hiver chez > de 4 ans

– OMA > 5 ans– Présence de lésions de dilatations des

bronches (bronchiectasies)

• 2) 1 ou > infections bactériennes sévères: méningite, ostéomyélite…

QUAND SUSPECTER ?

3) Une seule infection opportuniste

4) Mycose digestive persistante

5) Abcès récidivants

6) Diarrhée réfractaire

5

QUAND SUSPECTER ?

PARFOIS DIFFICILE

OMA

Angines

retard de croissance

AVEC RECIDIVES +++

QUAND SUSPECTER ?

CLINIQUE A MODERER QUAND :ORL ISOLE

CROISSANCE NORMALE

ASTHME; ATOPIE

COLLECTIVITE

INFECTIONS VIRALES

INFECTIONS URINAIRES

• 1) croissance staturo-pondéral

• 2) examen des aires ganglionnaires, foie et rate

• 3) examen ORL: – tympans et cavité buccale (amygdales, muguet?), – présence ou non d’une obstruction nasale.

• 4) examen pulmonaires : râles, crépitants ou sibilants ?

• 5) examen cutané : eczéma, » cicatrices d’infections anciennes, » BCG (cicatrice ?)

Examen clinique Explorations immunitaires (1)

Age (mois)

Lymph

ocyt

es x

10-

3/m

m3

1) Numération de la formule sanguine :– Anémie ?– Thrombopénie ?– Neutropénie ?– Lymphopénie ?

• Phénotypage lymphocytaire– Lymphocytes T CD3, CD4, CD8– Cellules NK CD16 CD56 (CD3-)

• Fonctions lymphocytaires T - Proliférations mitogènes (PHA, anti-CD3)

- Proliférations antigènes vaccinaux (tétanos, polio)infectieux (candidine)

• Auto-immunités

Explorations cellulaires (=T) (2)

•Dosage pondérale des Immunoglobulines (en fonction de l ’âge)

•Sous classes d’Immunoglobulines (IgG1,2, 3 et 4) (après 18 mois)

•Fonction anticorpsAnti antigènes protidiques (vaccinaux et/ou post-infectieux) :

vaccin conjugué (pentacoq, prévenar…)

Anti antigènes polysaccharidiques (après 24 mois) :vaccin non-conjuqué : Pneumo23Allohémaglutinines de groupe sanguin

Explorations: Immunité humorale (=B) (3)

6

Immunoglobulines

0123456789

101112131415

0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 1 3 5 7 91113 17

AgeMois Ans

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 1 3 5 7 91113 17

AgeMois Ans

//

//

//

0.0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

2.4

//

////

//

////

IgM

IgA

IgG

Explorations : phagocytes et C’

– NFS (PN)

– Frottis sanguin: Corps de Jolly (asplénie)

– Fonctions phagocytaires:

• Chimiotactisme

• Explosion oxydative Nitro Blue Tetrazolium (NBT)Di-Hydro-Rhodamine (DHR)

– Complément : CH50, AP50, MBL

– Autres : production de cytokines..

BILAN DE DEPISTAGE

NFS PlaquettesNombre de Lymphocytes Corps de JollyNombre de PN (< 500/mm3)

Ig G, A, M et E

Sous classes IgG ( > 2 ans)

Sérologies vaccinales et/ou post-infectieusesSérologie HIV

CH50

INVESTIGATIONS SUPPLEMENTAIRES ?

SUSPISCION FORTE – 1 examen biologique anormal– Infections graves ou persistantes

– RETENTISSEMENT IMPORTANT– Vie de l’enfant– Croissance– Atteinte pulmonaire

Déficits immunitaires héréditaires

• Déficits immunitaires « classiques » :

> 120 déficits décrits

1/5000 naissances

Infections sévères

à germes « opportunistes »

à germes « communs » multiples

(Notarangelo et al. J allergy clin Immunol,2006)

Classification

• Déficits immunitaires combinés (T et B)

• Déficits immunitaires humoraux (B)

• Déficits de la phagocytose et de l’opsonisation

• Déficits de l’immunité innée

• Déficits de l’homéostasie du système immunitaire

• Pathologies auto-inflammatoires

7

Déficit immunitaire combiné sévère (SCID): manifestations cliniques

Age au diagnostic 4-5 mois

Retard de croissance (-2SD) 3 mois

Diarrhée 61%

Infections pulmonaires 58%

Infections opportunistes 26%

Inf. invasives (septicémie, méningite) 10%

Fréquence 1/100 000

Transmission : AR et XR

DICS et germes

Infections opportunistes (Pneumocystose…)

Infections fongiques (Candidose…)

Infections virales (Parainfluenzae, Adv, CMV,VRS…)

Infections bactériennes

BCGite

• Numération Formule Sanguine lymphocytes +++ < 1500/mm3

• Absence de thymus

Déficit immunitaire combiné sévère : Explorations DICS (diagnostic)

Age (mois) au diagnostic

Lymph

ocyt

es x

10-

3/m

m3

• Phénotypage lymphocytaire– Lymphocytes T CD3, CD4, CD8– Lymphocytes B CD19, CD20– Cellules NK CD16 CD56 (CD3-)

• Fonctions lymphocytaires T- Proliférations mitogènes (PHA, anti-CD3)- Proliférations antigènes

vaccinaux (tétanos, polio)infectieux (candidine)

• Dosage pondéral des Ig

DICS : Explorations

DICS-

+/-+/-

00

↓

Classification des DICS

Diagnostic fréquence transmission cellules gènerelative % absentes

Dysgénésie <1 AR cellules ?Réticulaire hématopoiétiques

SCID 20 AR T,B Rag1/2T-B-NK+ Artemis

SCID 35 X-L T, NK γcT-B+ 20 AR T,NK Jak3

5 AR T RIL7A

ADA 20 AR T, B, NK ADA

8

Déficit Immunitaire Combiné Sévère

CD8+ T cell

CD4+ T cell

NK cell

B cell

Common lymphoidprogenitor

Hematopoieticstem cell

Common myeloidprogenitor

macrophage

dendritic cell

PMN

DISC T-B+(γc,Jak3)

DISC T-B+NK+IL7RA

DISC T-B-NK+Rag1, Rag2, Artemis

Cumulative probability of survival in SCID patients afterrelated HLA-mismatched HSCT according to year at

graftingeuropean registry

Diagnostic des DI : lymphocytes T et B

• Premier signe : < 3 mois > 6 mois

• Germes : Opportuniste PyogènesIntra-Ç Extra-Ç

• Localisation : Respiratoire RespiratoireDigestive Digestive, ORL

• S.associés : Retard S/P ArthriteAuto-immunité

• Anomalie : Cellulaire Humorale

Combiné

Syndrome hyper-IgM

• Age au diagnostique 1-2 ans• Infections respiratoires hautes 87.5%• Infections respiratoires basses 82% • Diarrhée 55%• Ulcères buccaux 45%

(Levy et al. J.Ped 1997)

Déficits immunitaires combinés

X-R (CD40L), AR (CD40), AR (AID et UNG)

Défauts en CD40L et CD40

• Bactéries pyogènes (tous les syndromes hyperIgM)• Autres infections (défauts en CD40L et CD40)

– Pneumocystose (12 à 42 % des patients) – Cryptococcus neoformans (poumons, méningite) – Histoplasmose– Cryptosporidium (20%) – Giardia lamblia– CMV – Mycobactérie

(Levy et al. J.Ped 1997)

Déficit en CD40L et CD40

Lymphocyte BLymphocyte Th CD40L /CD40

Défaut de commutation isotypique

BB

CD4CD4TT CD3CD3--TCRTCR

CytokinesCytokines

HLAHLA-- IIII

Ag

CD40CD40

CD40LCD40L

Prolifération

9

↓/ N

0

DICS+

T maternels

↑

0(IgE)

Omenn

Rag1/2

N

G, A= 0IgM :N/↑

H IgM1

CD40L

NFS (lympho)IgG,A,M

DN

Gène

Phénotypage

↓ ↓ ↓

↓ ↓ ↓

ADA

↓ ↓ / ↓

0

Rag1/2Artémis

γcJak3

?

DICS T-B- DICS T-B+

Déficit Immunitaire Combiné DIAGNOSTIC DES SYNDROMES COMPLEXES AVEC DIC

Signes Dn transmis. Lymphopénie Ig Fonction Preuve associés T DN

Eczéma Syndrome ↓ IgM ↓Thrombopénie de Wiskott X-L progressive IgA ↑ N ou ↓ WASPThrombopathie Aldrich IgG N

Ataxie Ataxie ↓ (Caryotype)Télangiectasies Télangiectasie AR progressive IgA ↓ ↓ ATM

HypoCa2+ Di George AD complet/partiel variable ↓ ou N 22q11DysmorphieCardiopathie

Déficits l'immunité humorale

CD8+ T cell

CD4+ T cell

NK cell

B cell

Common lymphoidprogenitor

Hematopoieticstem cell

Common myeloidprogenitor

macrophage

dendritic cell

PMN

Déficits de l’immunité humorale

Les PLUS fréquentsPremiers signes > 6 moisGermes : Bactéries PYOGENESSignes associés : PULMONAIRES, ORL,

articulaire, Retard de croissance +/-

→ Diagnostic :Ig G, A et M +/- sous classes IgG (>2 ans) Sérologies vaccinales et/ou post-infectieuses

• Agammaglobulinémie • Liée à l’X : Agamma. de Bruton (btk)• AR (λ5, BLNK, Igα, LRRC8)

• Syndrome hyperIgM (CD40L, CD40, UNG, AID)

• Déficit immunitaire commun variable (adulte)

• Déficit en IgA (1/600) : isolé ou associé

Déficits Humoraux Agammaglobulinémie • 1/ 380 000• X- Récessif (BRUTON) , AR (rare)• Age de révélation 12 mois

• Otites 70%• Sinusites 59%• Pneumopathies 62%• Inf. gastro-intestinales 23%• Abcès 18%• Méningo-encéphalites 12%• Arthrites, Ostéomyélites 10%

10

Agammaglobulinémie

• Respiratoires (H. influenzae,S. pneumoniae,S. aureus )

• Méningo-encéphalite 10% : entérovirus

• Méningite (S. pneumoniae)

• Septicémie (Pseudomonas spp, S. pneumoniae, H. influenzae)

• Gastro-entérite chronique (G. lamblia, Salmonelles, Campylobacter, entérovirus)

• Entérovirus responsable d’1/3 des DC

Agammaglobulinémie• Absence de cellule B au phénotypage

lymphocytaire

• Agammaglobulinémie :– IgG< 2g/l, IgA et IgM basses– Sérologies vaccinales et infectieuses négatives

Déficits de production en Ig

CSH

T

B commutés, mémoires

Pro B Pre B

CLP

B

plasmocytes

IgGIgAIgEIgM

Déficits en CD40L et CD40

Déficits en AID et UNG

Agammaglobulinémie

Déficits Immunitaires HUMORAUX Démarche diagnostique

↓ − ↓ ↓↓ − ↓ ↓↓ − ↓ ↓↓ − ↓ ↓

↓ − ↓ ↓

↓ − ↓ ↓

N ou ↓

↓ − ↓ ↓

DN

IgG 0

IgA 0

lyB 0

IgM 0

Agamma

X-L AR

DICV

DI cellulaire Associé ?

Déficit en IgA

Isolé Associé+

IgG1IgG2IgG3IgG4

NNNN

N¯N¯

N¯N¯

Déficit s/s classes

N N

0 ou ↓ N

N N

N N

Évaluation Ac

HIgM

X-LCD40L

+DI cellulaire

Associé

0

0

N

N ou ↓

ARAID?

Déficits héréditaires de la phagocytose

• Infections bactériennes et/ou fongiqueso Défaut quantitatif

Neutropénie auto-immunes

Neutropénies congénitales

o Défaut qualitatif

Déficit d’adhésion leucocytaire (déficit CD18)

Granulomatose septique chronique (CGD)

Neutropénies congénitales

maladies métaboliques : glycogénose 1b

maladie de Shwachman : •AR, SDBS,

•Ins. pancréas exocrine, anomalies osseuses

syndrome de Kostmann :•AR, MAPBPIP

neutropénie cyclique :•AD, ELA2

11

Déficit d’adhésion leucocytaire

LFA1/ CD18Retard chute du cordon, Infections à Bactériennes et fongiques Hyperleucocytose (PN+++)Absence d’exp CD18/CD11Chimiotactisme PN anormal

Granulomatose septique chronique (CGD)

• Déficit phagocytaire• Fréquence : 1/200 000• XR (gp91phox), AR (p47phox, p22phox, p67phox)• Porteur mutation récurrente p47phox: 1/2000• Anomalie de l’explosion oxydative (NADPH)• Diagnostic : Nitroblue tetrazolium reduction (NBT)

(Segal et al. Medicine 2000)

Granulomatose septique chronique (CGD)

• Pneumopathies 79%

• Abcès 68%

• Adénites suppuratives 53%

• Ostéomyélites 25%

• Septicémies 18%

• Cellulites 5%

• Méningites 4%

• Otites 15%

(Winkelstein et al. Medicine 2000)

Granulomatose septique chronique (CGD)

• Pneumopathie : Aspergillus (41%)• Abcès :

sous-cutané : Staphylococcus spp (27%), hépatique : Staphylococcus spp (50%)poumon : Aspergillus (23%)cérébraux : Aspergillus (58%)

• Adénite suppurative : Staphylococcus spp (26%)• Ostéomyélite : Serratia (29%), Aspergillus (22%)• Septicémie : Salmonelle (18%), Burkholderia (12%), Candida (11%)• Méningite : Candida (20%)

• Aspergillus est responsable 1/3 des DC (Winkelstein et al. Medicine 2000)

Explorations : Fonctions– Explosion oxydative

Nitro Blue Tetrazolium (NBT)ou Di-Hydro-Rhodamine (DHR)

Complément

12

DI phagocytose et opsonisation

• Complément :Méningite à N.meningitidis:

Complexe d’attaque membranaire (C5b,C6,C7,C8 ou C9)Déficit en properdine (XR)

Méningite et septicémie à germes encapsulés : Voie classique (C3, C2, C4) : CH50Voie alterne du complément (I, H) : AP50Voie des lectines (MBP, MASP2)

• Asplénie :Méningite et septicémie à germes encapsulés > Frottis sanguin (corps de Jolly+++) et échographie abdo.

Diagnostic DI : Phagocytes et opsonisation

Phagocytes Complément Asplénie

• Germes : Pyogènes Neisseria S.pneumoniaeFungiques S.pn, HI H.Influenzae

• Localisat.: Abcès Méningite SepticémiePoumons Septicémie

• S.associés : Granulomes Auto-Immu. CardiopathieChute tardive (S. d’Ivemark)cordon

DIH inmunité innée

• Syndrome hyperIgE (Job ou Buckley)

• Susceptibilité aux bactéries pyogènes– Déficit en IRAK-4– Déficit en NEMO

• Susceptibilité Mendélienne aux mycobactéries

Syndrome hyperIgE

• Syndrome de Job ou Buckley

•AD, > 1/ 1 000 000

•Rash à la naissance : 75%

•Eczéma récurrent 82%

•Infections cutanées et pneumopathies récurrentes >70%

•Pneumatocèle 87% avec dans 42% des cas Aspergillus

•Infections fungiques récurrentes : 78%

•Hyperlaxité, Anomalies osseuses et dentaires

•Dysmorphie

DIH > susceptibilité génétique

DICSM.Bruton

Déficit C’Susceptibilité à 1 germe

Nouveaux DIH et prédisposition aux germes encapsulées

Déficits en Interleukin-1 Receptor AssociatedKinase-4 (IRAK-4)

Dysplasie ectodermale anhidrotique avec déficit immunitaire (NEMO, IkBa)

13

p p

p50p65IκBα

p50p65Iκ Bα

IkBα

p50p65Gene transcription

TNFR-STCR/BCRRANK/VEGFR3/EDAR

α βIKK

NEMO

NF-κB pathway

TIR Domain

TLRsIL-1Rs

IRAK4

Os, vx lymph, peau Système immunitaireDéficits en IRAK4

• Pas d’anomalie de développement

•Infections multiples à bactéries pyogènes précoces (S.pneumoniae et S. aureus) :

•Méningite•Sepsis•Arthrite•Abcès

• Réponse inflammatoire initiale peu importante (neutropénie, fièvre)

• Explorations immunologiques normales (T, B, C’)

Défaut de réponse aux ligands des TLRs et à l’IL-1β (sang total) EDA-ID

• Dysplasie ectodermale anhidrotique avec DI Dents coniques et cheveux fins et raresAnhidroseSusceptibilité aux pyogènes et mycobactéries

Infections à pneumocoque 50% patients :25% méningites11% septicémies4% abcès 14% pneumopathies

Défauts génétiques de NEMO• Hétérogène :

– Clinique :anomalie du développement EDA complet> dents coniques isolées > absence

– Infectieux : susceptibilité infectieuses large > susceptibilité limitée (S.pneumoniae ou Mycobactéries)

– Immunologique : syndrome hyperIgM > défaut de production d’acpolysaccharidiques

Déficit en NEMO

14

TNFR-S

MAPK

p p

NF-kBIκBα

α β

Iκ Bα

IkBα

AP- 1

AP- 1

TCR/BCR

Gene transcription

NOD

IKKNEMO

RANK/VEGFR3/EDAR

NF-kB pathway and genetic defects

TIR Domain

TLRsIL-1Rs

IRAK4

NF-kB

NF-kB

Conclusions• Dysplasie ectodermale anhidrotique avec DI

Susceptibilité infectieuse hétérogèneRéponse inflammatoire retardéeDéfaut de production d’anticorps dirigé contre les antigènes polysaccharidesAnomalies du développement

• Défaut complet récessif d’IRAK-4

Susceptibilité exclusive aux bactéries pyogènesRéponse inflammatoire retardée

Susceptibilité mendélienne aux mycobactéries :

Syndrome rare

Susceptibilité élective aux mycobactéries peu virulentes

En l’absence de déficit immunitaire caractérisé

HÉTÉROGÈNEGénétique :autosomique récessif, dominant, lié à l’X

Clinique : récurrentes pronostic vital

Histologie: granulomes « lépromatoïdes »

granulomes « tuberculoïdes»

Réponse immunitaire anti-mycobactérienne

Macrophage /Cell. dendritique

Lymphocyte T /Cell. NK

MycobactérieIL-12 p 35

p 40

IL-12Rβ1

IL-12Rβ2

STAT1

STAT4

IFNγ

IFNγ

IFNγR2

IFNγR1

Susceptibilité mendélienne aux mycobactéries

Déficit en IL12RB1

40%Déficit en IFNGR1

39%

Déficit en NEMO3%

Déficit en IL12B9%

Déficit en STAT1

5%

Déficit en IFNGR2

4%

Défauts IFN-γR1 & 2

• Pénétrance complète pour les défauts complets, évolution sévère

• Défauts partiels : atteintes osseuses fréquentesévolution favorable

• Mycobactérie principale infection

• Récurrence infectieuse fréquente pour les défauts complets

• Le vaccin BCG retardent la survenue des infection à ME

15

Défauts IL12B & IL12RB1

Début précoce (<12 ans) et pronostic bon

Mycobactériose (BCG, ME et M.tb) et salmonellose (1/2)

Pas de rechute des mycobactérioses, BCG protège des ME

Pénétrance faible et pas de corrélation génotype-phénotype

Quand suspecter un déficit immunitaire ?

POINTS DE REPERES

o IDENTIFIER : clinique

o DEPISTER : en ville

o INVESTIGATIONS : milieu spécialisé

o PRISE EN CHARGE : fonction

• 1) infections récurrentes des voies respiratoires hautes et basses (fréquence)

• 2) cassure de la courbe staturo-pondérale

• 3) infection à bactéries pyogènes récurrentes

• 4) infection inhabituelles et/ou d’évolution inhabituelle

• 5) infections récurrentes avec le même type de pathogène

• 6) auto-immunité, inflammation chronique ou lympho-prolifération

• 7) ATCD familiaux

Signes cliniques évocateurs

DI DI DI DIcombiné humoral Cellules Complément

phagocytaires

T-B-NK lymphocytes B Chimiotactisme CH50fonctions T circulant NBT

sous classe IgG Chemiluminescence Voie Alterne

Caractérisation du déficit immunitaireélucidation du mécanisme en cause

Évaluer le retentissementConseil génétique

Numération formule sanguineDosage d'immunoglobulines sériques

sérologies

Conclusions

• Pensez à éliminer un DI devant des infections

sévères et récurrentes

• Explorations des infections idiopathiques de l’enfant conduit à l’identification de nouveaux DI

• Ne pas éliminer DI devant la normalité des explorations immunologiques :

la définition d’un DI est avant tout clinique (toute infection sévère)