Déficit des composants de limmunité innée 1. Déficit des composants du système du complément...
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Déficit des composants de l’immunité innée
1. Déficit des composants du système du complément
2. Déficit en nombre et en fonction des phagocytes.
3. Déficit en TLR
4. Susceptibilité aux infections mycobactériennes
Déficit des composants de l’immunité innée
1 . Déficit des composants du système du complément
Déficit des composants de l’immunité innée
1. Déficit des composants du système du complément:
Déficit des protéines de la voie classique >> MAI +++, infections
Déficit des protéines de la voie alterne >> susceptibilité aux infections à des germes pyogènes , bactéries du genre Neisseria
Déficit des protéines de la voie des lectines >> infection à Neisseria
Déficit des protéines de la voie commune >> méningite
Déficit des protéines de régulation >> consommation des fractions , défcit en C1inh >> angio-œdème héréditaire
Déficit des composants de l’immunité innée
2. Déficit en nombre et en fonction des phagocytes:
- Neutropénie congénitale
- Déficit de mobilité
- Défaut de formation et fonction des granules des PNN
Déficit des composants de l’immunité innée
2. Déficit en nombre et en fonction des phagocytes:
a) Neutropénie congénitale:
Si le taux est < 1000/mm3 de 2-12 mois et < 1500/mm3 après 1 an.
Infection bactérienne (staphylocoque, streptocoque) et mycotique
On distingue :>> La neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostman)>> La neutropénie cyclique
Déficit des composants de l’immunité innée
>> La neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostman):
Transmission ARNeutropénie < 200/mm3Développement de syndrome myélodysplasique et de
leucémie myéloïde
Déficit des composants de l’immunité innée
>> La neutropénie cyclique: Déficit des PNN durant 3-6 j tous les 21 j avec un tx de
PNN à la limite inférieur de la normale voire nul Infection seulement au cours de la période de la
neutropéniePas de développement de syndrome
myélodysplasique et de leucémie myéloïde
Déficit des composants de l’immunité innée
b) Déficit de mobilité: Leucocyte Adhesion Deficiency 1(LAD1) Déficit en LFA-1 (CD11a/CD18): molécule exprimées sur les LT, NK, et
les phagocytes résultat d’un déficit en la molécule CD18 (chaîne β)
Transmission AR Déficit de mobilité d’adhérence et d’endocytoseInfections cutanées, gingivite, fistules intestinales et périanales :
infection sans pusForme sévère: omphalite, chute du cordon ombilical retardée,
septicémieHyperleucocytose > 100000/mm3 typique
Déficit des composants de l’immunité innée
b) Déficit de mobilité: Leucocyte Adhesion Deficiency 2(LAD2) Décrit chez des enfants d’origine palestinienne Périodontite, un retard mental et une petite taille Absence de production de la molécule sialyl-Lewis: ligand des
sélectinesDiagnostic: défaut d’expression de la molécule CD15.
Leucocyte Adhesion Deficiency 3(LAD3) : Phénotype de LAD-1 + hémorragie Défaut d’avidité des intégrines Transmission AR
Déficit des composants de l’immunité innée
c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN:
Déficit en myélopéroxydase (MPO): MPO: constituants des granules azurophiles
H2O2 HOCL- CI2 MPO, CITransmission AR Ce déficit n’est pas toujours associé à des signes cliniques
Déficit des composants de l’immunité innée
c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN:Syndrome de Chediak Higashi (CHS) :Gène de CHS : rôle dans le trafic des endosomes aux lysosomes Transmission ARGranules géantes dans les cellules nucléées (absence des granules
qui fusionnent) L’anomalie atteint: PNN, LTCD8+, NK, mélanocytes, cellules de
Schwann (neuropathie périphérique)Albinisme partiel (anomalie de la maturation des mélanosomes) ,
adénopathie, SPM, pancytopénie, retard mental Neutropénie
Déficit des composants de l’immunité innée
c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN:
Syndrome de Griselli: Rare , AR, albinisme partiel Problème de migration des granules (cytotoxique, mélanosome)≠ CHS: absence de granules géantes , Infections fongiques, virales et bactériennes Tx diminué des IgAnomalie de la cytotoxicité des NK et des LT
Déficit des composants de l’immunité innée
c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN:
Granulomatose septique chronique (GSC):
• Déficit de la (NADPH) oxydase
• Lié à l’X ou autosomique récessive
Déficits fonctionnelsGranulomatose septique
chronique
CYBB gp91phoxCYBA p22phoxNCF1 p47phoxNCF2 p67phox
Déficit des composants de l’immunité innée
c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN:
Granulomatose septique chronique (GSC):
La NADPH oxydase est constituée de 4 S/U La GSC est causée par un déficit en l’une des 4 S/U:>> Mutation de gp 91phox forme liée au sexe (≈65% des cas) >> 35% des cas forme AR
Déficit des composants de l’immunité innée
3. Déficit en TLR:Les toll like receptor sont une famille de récepteurs de
motifs communs à plusieurs microorganismes (PAMPS) , il jouent un rôle dans l’activation de la réponse innée ainsi que dans sa régulation
Le famille des TLR compte environ 15 membres, dont plusieurs déficit ont été décrits.
4. Susceptibilité aux infections mycobactériennes: axe IL-12/IFNg
Autres déficits immunitaires
1. Syndrome de Di-George:Absence de thymus ou d’une partie du thymus Déficit cellulaire pur , lymphopénie inconstante surtout au cours
des 1ers de la vie (les LT sont en nombre réduit, les LB sont en nombre normal)
La réponse aux antigène T-dépendant est nul, les facteurs thymiques circulants sont nul aussi
Les formes partielle sont plus fréquentes Le pronostic immédiat est conditionné par l’atteinte cardiaque
Autres déficits immunitaires
2. Syndrome de Wiskott Aldrich:Rare , s’exprime tardivement et de façon progressive Transmission liée au sexe Mutation de WASP (Wiskott Aldrich syndrome protein): exprimée sur
toutes les cellules hématopoïtiques): rôle dans la transduction de signal membranaire
Infections bactériennes et fongiques ThrombopénieEczéma Manifestations AI fréquentes Incidence élevée de pathologies malignes chez les patients les plus
âgés.
Autres déficits immunitaires
2. Syndrome de Wiskott Aldrich:Lymphopénie inconstante variable selon le patient touchant
surtout les LTCD4+. Le pronostic est sévère, l’évolution est fatale (infection,
hémorragie, cancer ……..)
Autres déficits immunitaires
3. Ataxie-télangiectasie:Mutation du gène ATM (Ataxia Telangiectasia Mutations)Télangiectasie oculaire et cutanée Ataxie cérébelleuse due à une dégénérescence des cellules de Purkinje Lymphome +++Infection bronchopulmonaire et ORLRetard de croissance et hypogonadisme Vaccination contre-indiquée Décès: 3 ou 4 décennie
Autres déficits immunitaires
3. Ataxie-télangiectasie:La région touchée par la mutation correspond aux loci des gènes
du TCR et du BCR Altération progressive des fonctions lymphocytaires Déficit de l’immunité humorale avec un tx élevé des IgMLymphopénie (LT++)Thymus atrophié Tx élevé de l’αFP dans 95% des cas
Autres déficits immunitaires
4. Syndrome d’hyper-IgE: (S de Job et Buckley)Abcès récurrent à staphylocoque, localisation cutanée+++,
pneumonieHyper éosinophilieHyper IgE > 2000UI/mlParmi les mutations décrites: STAT3Transmission AR, AD ou sporadique
Autres déficits immunitaires
5. IPEX (Immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy, X linked syndrome):
Diarrhée profuses à début précoce Lésions cutnées Absence de LT régulateurs Transmission liée au sexe Mutation du FOXP3(forhead box P3)
6. Autres: déficit en gène AIRE ( )…….
Exploration des déficits immunitaires primitifs
Premiers mois
-Germes intracellulaires:
(mycobactéries, candida……)
Localisations: Multiples
>6 mois Germes pyogènes
extra-cellulaire: (pneumocoque Haemophilus)
Localisations: ORL, poumon
Les 1er Mois Germes pyogènes et
fongiques: (staphylocoque aspergillus) Localisations: peau,
poumon,os
1 – Infections sévères récidivantes:
Déficit ImmunitaireCombiné.
Déficit Immunitaire Humoral
Déficit de la Phagocytose.
2 - Signes spécifiques d’autres déficits:
Infections sans pus, gingivites, fistules périanales, omphalite LAD
Ataxie , télangiectasie Syndrome Ataxie-Télangiectasie
Hypoplasie thymique, malformation cardiaque et faciale Di George
Abcès , granulomes, pyodermite Granulomatose septique chronique
Thrombopénie, eczéma Wiscott-Aldrich
II – Exploration immunologique des DIP :
Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP:
Etape 1 : Interrogatoire /examen clinique
Interrogatoire: Age de début……..Histoire familiale : cas similaires dans la fratrie , consanguinité parentale,Décés Accident vaccinal: BCGite, autres.
Examen clinique: Adénopathie, splénomégalie ……………….
II – Exploration immunologique des DIP :
Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP:
Etape 2 :Examens de première intention:
•Eliminer un déficit immunitaire acquis :sérologie HIV+++
•FNS: PNN:- Neutropénie Kostman, ou cyclique -Hyperleucocytose LAD Lymphocytes: - Lymphopénie chez un nourrisson SCID - Thrombopénie Syndrome de Wiskott-Aldrich • EPS, Dosage des Immunoglobulines (G,A,M)
• Sérologies vaccinales: voire si le patient arrive à produire des Ac
•CH50: déficit du complément
• Autres
II – Exploration immunologique des DIP :
Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP:
Etape 3: Examens de 2 ème intention :
Immunophénotypage lymphocytaire (LT,LB,NK)
Test de transformation lymphoblastique (TTL) : PHA, Antigène spécifique.
Dosage des sous-classes d’IgG
Dosage spécifiques des fractions du complément
Autres
sérologies post-vaccinales
Sérologies post-infectieuses ou post-vaccinales (avant vaccination
et 3 semaines après)
Ac dirigés contre les antigènes protéiques (anatoxine tétanique,
toxine diphtérique): après 1 an
Ac dirigés contre les antigènes polysaccharidiques
(pneumocoque, haemophilus): après 2 ans
II – Exploration immunologique des DIP :
Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP:
Etape 4 : Examens spécifiques :
•Test au NBT , mesure de l’activité de l’ADA , dosage de cytokines , test de cytotoxicité.
•Caractérisation génétique: Identification des mutations.
survenant dès les premiers mois de la vie
Germes intracellulaires:
mycobactéries, candida, Pneumocystis
carinii;
>6 mois
Germes pyogènes:
pneumocoque Haemophilus
Localisations: ORL, poumon
survenant chez l’enfant, Infections atypiques sans pus Germes:staphylocoque
pyocyanique, mycobactéries, candida
aspergillus Localisation:peau, poumons,os
Déficits ImmunitairesCellulaires.
Déficits de la Phagocytose.Déficit Immunitaire
Humoral.
III-Exploration immunologique devant une suspicion d’un DIP humoral.
III– Exploration immunologique devant une suspicion d’un DIP humoral:
Démarche diagnostique:
a - Dosage pondéral des Ig sériques: Ig G,A,M
b - Immunophénotypage lymphocytaire par CMF:
CD19,CD20, CD27 , LB naïfs, mémoires
CD3, CD4, CD8, CD16, CD56 déficit combiné ?
Interprétation en % et en VA, selon l’âge
c- Ac naturels : isohémagglutinines A et B (après 2 ans)
d -Sérologies post-vaccinales : tétanos, poliomyélite, diphtérie, pneumocoque
e -Dosage des sous-classes IgG
Immuno-analyse/biologie spécialisée (2010)
LB mémoires
Phénotypage lymphocytaire B : CD19, CD20
Lymphocytes B naifs : CD27- ,IgM+, IgD+
Lymphocytes B mémoires : CD27+, IgM+
Démarche diagnostique pour un déficit humoral
IgGIgAIgM
00
N ou↑
LyB N
↓ou N↓ou N↓ ou N
NNN
N↓N
IgG1IgG2IgG3IgG4
N N N N
déficit IgG2/4déficit en
IgG1/3
N ou ↓>2%
↓N↓N
N↓N↓
NNNN
N↓N↓
Clinique évocatrice d’un DI humoral
Dosage d’Ig
CVIDSdhyperIgM
déficit IgAisolé
↓NN
Déficit IgA+ IgG2/4
<2% (↓↓)
agamma-globulinémie
0 (↓↓)0 (↓↓)0 (↓↓)
Immuno-analyse/biologie spécialisée (2010)
Patient
Agammaglobulinémie
Clinical Immunology 116 (2005)
CVID
Premiers mois
Germes intracellulaires:
(mycobactéries, candida)
Localisations: Multiples
survenant après le 6èmemois rarement chez l’adulte,
Germes pyogènes:
pneumocoque Haemophilus;
Localisation sphère ORL,poumons
survenant chez l’enfant, Infections atypiques sans pus Germes:staphylocoque
pyocyanique, mycobactéries, candida
aspergillus Localisation:peau, poumons,os
IV- Exploration immunologique devant une suspicion d‘un DIP combiné:
Déficit ImmunitaireCombiné
Déficits Immunitaires Humoraux.
Déficits de la Phagocytose.
IV-Explorations immunologiques lors d’une suspicion d’un DIP combiné:
• FNS: lymphopénie ?
• Phénotypage lymphocytaire :
T (CD3+CD4+ ; CD3+CD8+)
NK (CD3-CD16+CD56+)
B (CD19+)
• Etude fonctionnel des LT
TTL :
- vis-à-vis de mitogènes ( PHA…) Ac anti-CD3
- vis-à-vis d’Ag spécifiques selon sensibilisation antérieure
(anatoxine tétanique, candidine, tuberculine ± CMV, HSV, VZV)
marqueurs d’activation: CD25, CD40L, CMH II……….
Exploration systématique de l’immunité humorale (Ig+sérologie)
Immuno-analyse/biologie spécialisée (2010)
Démarche d’exploration des DIC
Clinique évocatrice d’un DIC
Histoire familiale
ouinon
DI secondaire
Cas sporadique
B-(CD19+) B+(CD19+)
NK-(CD56+CD16+)
SCIDT-B-NK-
NK+(CD56+CD16+)
SCIDT-B+NK+
NK-(CD56+CD16+)
SCIDT-B+NK-
•Déficit chaine Rα IL7•Déficit CD45•Déficits CD3γ,ε ,ζ
•Déficit en RAG1 /2•ARTEMIS•Déficit en DNA-PKcs
•Déficit en ADA •Dysgénésie réticulaire
Pas de lymphopénie ou Modérée DIC/T+
Lymphopénie profondeSCID/T-
FNS
CD8- CD4-
NK+(CD56+CD16+)
SCIDT-B-NK+
S/pop par CMF
T+(CD3+)
•X1-SCID en chaine γ•SCID(AR)JAK3
CMF γc
Séquençage
CMF:HLAI ZAP70Séquençage
S/pop par CMF
T-(CD3+)
Dosage ADA
Séquençage
Séquençage CMF LI7RαSéquençage
Déficit en HLA II
Déficit idiopathique
en CD4
Déficit ZAP70
Déficit TAP1/2
CMF HLA IISéquençage
survenant dès les premiers mois de la vie
Germes intracellulaires:
mycobactéries, candida, Pneumocystis
carinii;
survenant après le 6èmemois rarement chez l’adulte,
Germes pyogènes:
pneumocoque Haemophilus;
Localisation sphère ORL,poumons
Les 1er mois
Germes pyogènes et fongiques: (staphylocoque
aspergillus)
Localisations:peau, poumon,os
V- Exploration immunologique devant une suspicion d’un déficit en phagocytes:
Déficits ImmunitairesCellulaires.
Déficits Immunitaires Humoraux.
Déficit en phagocytes.
Stratégie d’exploration des déficits en phagocytes
Evoquer, explorer et diagnostiquer un déficit immunitaire primitif. Revue Marocaine des Maladies de l’enfant. 2005;
myélogramme
N. CentraleDysgénésie réticulaireKostman
N auto immune ?
FNS
neutropénieNormale/polynucléose
Répéter FNS1/semaine
N.périphérique N. cyclique
tests fonctionnels
• bactéricidie
• Expression des molécules d’adhésion
• Chimiotactisme
• Dosage IgE
LAD
GCS Syndrome d’hyperIgE
Clinique
évocatrice
la granulomatose septique chronique : test au NBT
Test au nitrobleu de tétrazolium (NBT)
O2 O2 ˉ
NADPH NADPtoxydase
NBT jaune
Stimulant PMA(phorbol myristate acétate )
précipité violet
Sang + LPS/PMA + NBT Frottis sanguin (LH) Précipité noir de formazan PNN
Réduction normale : Test + Absence de réduction : Test -
Déficits CD18
DIP Transmission Anomalies génétique
Signes associés Ig LB LT
Syndrome de DiGeorge
Sporadique Microdélétion dans la région 22q11-ter
hypoplasie thymique, hypoparathyroïdie, malformation cardio-vasculaire et faciale.
N ou
N N OU
Syndrome de Wilskott-Aldrich
XL Mutation du gène WASP (Xp 11.22-11.3)
trombopénie (micro-plaquettes), eczéma, autoimmunité, lymphoprolifération
M-G N N
Ataxie- télangiectasie
AR Mutation du gène A.T.M = MRE 11 (11q22.3)
ataxie-télangiectasie, kératoconjonctivite, lymphoprolifération, néoplasie
G,A
N TCD4
Syndrome de Nijmegen
AR Mutation du gène NBF1 (Nibrin)
pas d’ataxie (télangiectasies, microcéphalie, retard psychomoteur
G,A N TCD4
Syndrome d’ Hyper-IgE
ADAR
STAT3TYK2
Abcès staph "froide", dermatose, dysmorphie faciale et dentaires, ostéopathie fragilisante, hyperlaxité, éosinophilie
E N N
VI - DIP complexes :
Primary immunodeficiencies : 2009 update
Traitement :
SymptomatiquePerfusion des Ig
Antibiothérapie
Greffe de moelle osseuse, thérapie génique +++++++