Actualités sur les vascularites cryoglobulinémiques

Benjamin Terrier

Centre de Référence pour les Maladies AutoImmunes Systémiques Rares

Hôpital Cochin, Université Paris Descartes

Paris, France

Généralités

Cryoglobulinémies

Cryoglobulinémies

Ig monoclonale IgM et IgG polyclonales

IgM monoclonale + IgG polyclonales

CRYOGLOBULINEMIES MIXTES

Infections chroniques +++ (VHC, VHB, …) Lymphoproliférations B Maladies auto-immunes

Essentielle

CRYO MONOCLONALE

Lymphoproliférations B

MGUS 46%

Waldenström 20%

Myélome 16%

LZM 10%

LLC 3%

Autres LNH 5%

Terrier, Medicine, 2013

Cryoglobulinémies monoclonales

Nomenclature de Chapel Hill 2012

Jennette, Arthritis Rheum, 2013

Une vascularite des vaisseaux de petit calibre

Biopsie neuromusculaire Infiltrats inflammatoires lymphocytaires importants, situés dans le périnèvre Respect de la paroi, pas de nécrose fibrinoïde, pas de polynucléaires Quelques formes PAN-like (15%)

Une vascularite des vaisseaux de petit calibre

Infiltrat inflammatoire lymphocytaire péri-vasculaire de cellules mononuclées

Infiltration de la paroi vasculaire, plages de nécrose fibrinoïde, infiltrat polymorphe

Une vascularite systémique

Cryoglobulinémies mixtes

Ig monoclonale IgM et IgG polyclonales

IgM monoclonale + IgG polyclonales

CRYOGLOBULINEMIES MIXTES

Infections chroniques +++ (VHC, VHB, …) Lymphoproliférations B Maladies auto-immunes

Essentielle

CRYO MONOCLONALE

Lymphoproliférations B

De Vita, Ann Rheum Dis, 2011

Critères de classification

Terrier, Curr Opin Rheumatol, 2013

Caractéristiques des VasCryo non virales

Terrier, Blood, 2012

Caractéristiques des VasCryo non virales

Terrier, Blood, 2012

Caractéristiques des VasCryo non virales

Sethi, N Engl J Med, 2012

MPGN type I : Cryoglobulinémie mixte

Caractéristiques rénales au diagnostic (n=80)

Hématurie, n (%) 76 (97,4)

Protéinurie, moy ± SD 3,5 g/j ± 3

- ≥ 3 g/j, n (%) 39 (49,4)

Hypertension, n (%) 58 (85,3)

DFGinitial, moy ± SD 39,5 ± 20,4

- < 60 ml/min/1,73m² 65 (82,3)

- Hémodialyse, n (%) 4 (5,1)

Caractéristiques de l’atteinte rénale

Zaidan, Plaisier, CryoVas

Facteurs associés à l’atteinte rénale (analyse multivariée)

OR IC 95%

CM de type II 13,2 1,6-109,7

C4 et/ou C3 bas 6,7 2,7-16,6

Hémopathie maligne 2,6 1,1-6,2

Atteinte cutanée 0,21 0,08-0,53

Neuropathie périphérique 0,36 0,17-0,77

Caractéristiques de l’atteinte rénale

Zaidan, Plaisier, CryoVas

Physiopathologie des vascularites cryoglobulinémiques

Des mécanismes différents selon les atteintes

BALB/c

Reininger, PNAS, 1990

BALB/c

IgG3 hybridoma RF-

IgG3 hybridoma RF+

Cryo + Activité FR+

Cryo + Pas d’activité FR

Des mécanismes différents selon les atteintes

Reininger, PNAS, 1990

Cryo+ RF+

Cryo+ RF-

Cryo+ RF-

Cryo+ RF- ou

Cryo+ RF+

C57BL/6

Trendelenbourg, J Immunol, 2005

BALB/c

Cryo type I

IgG3 cryoglobulin hybridoma RF+

Cryo type II

IgG3 cryoglobulin hybridoma RF+

Rôle du complément

Trendelenbourg, J Immunol, 2005

wt C1q-/-

C3-/- Facteur B-/-

Rôle du complément

Otani, JASN, 2012

Rôle de la glycosylation des IgG

Plus c’est sialylé… moins ca précipite

Mutant fortement sialylé

X10C X10C

F243A ST6

X10C X10C

F243A F243A

Otani, JASN, 2012

Rôle de la glycosylation des IgG

Interaction

Fibronectin/α5β1 integrin

Intérêt de stratégies modulant la glycosylation des IgG

Rôle du lymphocyte B

Rocatello D, Nephrol Dial Transplant, 2004

Rationnel pour l’utilisation du rituximab

Antigen-insensitive

B cell proliferation

Antigen-sensitive

B cell proliferation

Polyclonal

proliferation

Cytokines

BAFF

Hyperglobulinemia

Oligo/Monoclonal

proliferation

Cryoglobulinemia

Vasculitis

B-cell lymphoma

IgH-bcl2?

Uncontrolled

proliferation

B-cell lymphoma

Other

oncogenic

events ?

CD81

HCV (E2)

B cell

Anti-E2 IgM/Rheumatoid factor

IgG

Histoire naturelle du lymphocyte B et VHC

Pronostic des vascularites cryoglobulinémiques

Vascularites cryoglobulinémiques (VasCryo) associées à une importante morbidité et mortalité

Facteurs pronostiques : Âge > 60 ans

Atteinte rénale

Causes principales de décès Atteinte rénale

Atteinte hépatique

Maladies cardio-vasculaires

Infections

Lymphome

Rarement vascularite

MAIS… précédentes études anciennes et incluant des patients VHC-positifs et négatifs

Pronostic des VasCryo

Survie globale des VasCryo

Terrier, Ann Rheum Dis, 2012

Survie globale HCV+ vs. HCV-

Terrier, Arthritis Rheum, 2011 Terrier, Ann Rheum Dis, 2012

HCV- HCV+

Effectif total 242 151

Décès 42 (17) 32 (21)

Causes

Infections 21 (50) 10 (31)

Hépatopathie 0 (0) 10 (31)

Vascularite 8 (19) 4 (12)

Cardio-vasculaire 5 (12) 4 (12)

Cancer 0 (0) 4 (12)

Inconnue 9 (21) 2 (6)

Analyse multivariée - Score de fibrose: HR 10.8 (3.63-32.14), P<0.0001 - Score FFS: HR 2.49 (1.29-4.8), P=0.007

Test d’interaction entre fibrose et FFS

-Patients Metavir ≤ 2, bonne valeur prédictive du FFS (HR 1, 2.49 et 6.2 si FFS à 0, 1 et >1) -Patients Metavir 3, pas de valeur du FFS (HR 10.8, 10.25 et 9.74 si FFS à 0, 1 et >1)

Facteurs pronostiques VHC+

Terrier, Arthritis Rheum, 2011

Facteurs pronostiques VHC-

Terrier, Ann Rheum Dis, 2012

Traitement des vascularites cryoglobulinémiques

Traitement des VasCryo liées au VHC

Tregs

Tregs

Anti-viraux

Anti-CD20

EP

Corticoïdes Immunosuppresseurs

La thérapie anti-virale

Misiani, N Engl J Med, 1994

La bithérapie anti-virale

Etude n Traitement Durée

(mois)

Réponse

clinique

Réponse

virologique

Zuckerman, 2000 9

IFN-α + RBV 6 7/9 (78%) 2/9 (22%)

Naarendorp, 2001 11 IFN-α (+RBV

chez 4 pts)

5-60 4/11 (36%) 2/9 (22%)

Cacoub, 2002 27

IFN-α + RDV 20 14/23 (61%) 16/27 (59%)

Calleja, 1999 12

IFN-α + RBV 12 9/12 (75%) 9/12 (75%)

Cacoub, 2005 9 PEG-IFN-α2b

+ RBV

13 7/9 (78%) 7/9 (78%)

Mazzaro, 2005 18 PEG-IFN-α2b

+ RBV

12 16/18 (89%) 15/18 (83%)

Saadoun, 2006 40 PEG-IFN-α2b

+ RBV

13 27/40 (68%) 25/40 (63%)

La corticothérapie ?

Dammacco, Blood, 1994

Les immunosuppresseurs conventionnels ?

Terrier, Arthritis Rheum, 2011

Après ajustement sur la sévérité de la vascularite maintien du rôle péjoratif des immunosuppresseurs [HR 4.05 (1.75-9.36), P=0.001] mais pas de corticoïdes [HR 1.79 (0.77-4.16), P=0.17]

Le RTX: dans quelles situations ?

Paramètres

Tous

PegIFN-

ribavirin

RTX-PegIFN-

ribavirin

n=93 n=55 n=38 p

Délai de réponse clinique

(mois) 6.8 ± 4.7 8.4 ± 4.7 5.4 ± 4.0 0.004

Réponse clinique

CR 68 (73.1) 40 (72.7) 28 (73.7) 0.98

PR 22 (23.6) 13 (23.6) 9 (23.7)

NR 3 (3.2) 2 (3.6) 1 (2.6)

Relapse 17 (18.3) 10 (18.1) 7 (18.4)

Réponse immunologique

CR 49 (52.7) 24 (43.6) 26 (68.4) 0.001

PR 35 (37.6) 25 (45.4) 10 (26.3)

NR 8 (8.6) 6 (10.9) 2 (5.2)

Relapse 17 (18.3) 10 (18.1) 7 (18.4)

Réponse virologique

SVR 55 (59.1) 33 (60) 22 (57.9) 0.94

NR 38 (40.8) 22 (40) 16 (42.1)

Décès 5 (5.4) 2 (3.6) 3 (7.9) 0.70

Cirrhose 1 (1.1) - 1 (2.6)

CHC 3 (3.2) 2 (3.6) 1 (2.6)

Inconnu 1 (1.1) - 1 (2.6)

Le RTX: dans quelles situations ?

PegIFN-ribavirin

RTX-PegIFN-

ribavirin

n=10 p n=21 p

Réponse rénale complète 4 (40) 17 (80.9) 0.04

Creatininémie (µmol/l)

Baseline 150 ± 30 217 ± 47

Fin du suivi 169 ± 44 0.28 136 ± 27 0.03

DFG (ml/min)

Baseline 58 ± 7 42 ± 5

Fin du suivi 59 ± 9 0.41 57 ± 4 0.01

Protéinurie (g/24h)

Baseline 3.1 ± 0.9 3 ± 1

Fin du suivi 1.2 ± 0.5 0.046 0.4 ± 0.1 <0.001

Hématurie (n,%)

Baseline 10 (100) 19 (90.5)

Fin du suivi 2 (20) 0.043 2 (10.5) <0.001

Le RTX: dans quelles situations ?

Traitement des VasCryo liées au VHC

Si échec ou CI de la bithérapie antivirale: RTX monothérapie

Specifically Targeted Antiviral Therapy for Hepatitis C = STAT-C

Thérapeutique ciblée +++

Analogues nucléotidiques inhibiteurs de la protéase NS3… et bientôt inhibiteurs de la polymérase

Bithérapie antivirale + InhNS3 : 75% de réponse virologique soutenue

… et bientôt vers quasi 100% de SVR

Nouveaux anti-viraux

Traitement des VasCryo liées au VHC

Traitement

Traitement

Terrier, Blood, 2012

Enquête CryoVas

Réponse clinique complète

Terrier, Blood, 2012

Réponse rénale

Terrier, Blood, 2012

Infections sévères

Corticothérapie > 50 mg/j significativement associée aux infections sévères +++

Terrier, Blood, 2012

Décès

Terrier, Blood, 2012

n (%)

Effets indésirables, n (%) 11 (48)

Réactions à la perfusion, n (%) 3 (13)

Effets indésirables sévères, n (%) 8 (35)

Infection sévère, n (%) 6 (26)

Septicémie (3), érysipèle (1),

colite (1), cryptococcose (1)

Taux d’infection sévère, /100 pa 14,1/100

Accident thromboembolique, n (%) 2 (9)

Maladie sérique, n (%) 1 (4)

Décès n (%) 3 (13)

Tolérance du RTX

Infections sévères 6

Bactérienne 5

Septicémie* 3

Colite 1

Erysipèle 1

Cryptococcose* 1

Démographie

Age, années 73 ± 5

Co-morbidités

ATCD infection sévère 2

Atteinte rénale* 3

Cirrhose 1

Indication du RTX

Réfractaire 5

1ère intention 1 * Décès

Infection sévère si : - Hospitalisation et/ou - Antibiothérapie IV

Attribuable au RTX si : survenant dans les 12 mois suivant la dernière injection

Infections sévères et décès

Traitements associés

Corticoïdes* 6

Dose médiane (mg/l) 50 (15-80)

Mycophénolate mofétil 1

Azathioprine 1

Hypoglobulinémie (< 7 g/l)

Avant RTX 4/6 (67%)

Au moment de l’infection 5/6 (83%)

Profil de patients à risque Age > 70 ans Cryoglobulinémie de type II essentielle réfractaire GFR < 60 ml/min Corticothérapie à forte dose

Délai médian RTX-infection sévère: 41,5 jours

Infections sévères et décès

RTX au cours des VasCryo

Suggèrent une supériorité de l’association corticoïdes plus rituximab comparativement aux corticoïdes seuls ou à corticoïdes plus cyclophosphamide

Effet d’épargne cortisonique de l’association corticoïdes plus rituximab

Risque d’infection sévère plus élevé avec l’association corticoïdes plus rituximab (corticoïdes à fortes doses > 50 mg/j)

Infections sévères chez les patients âgés, multi-traités, insuffisants rénaux…

De nombreuses questions persistent…

• Intérêt du RTX en 1ère ligne ou chez les patients réfractaires ou en rechute ?

• Intérêt du RTX uniquement chez les patients les plus sévères ?

• Bénéfice d’un traitement d’entretien systématique par RTX comparativement à traitement à la rechute ou corticothérapie au long cours ?

Perspectives thérapeutiques

Bologna, J Immunol, 2013

Les autres anti-CD20/anti-LyB

Cryoglobulinémines associées aux LNH-B

Cohen, Ann Rheum Dis, 2012

Blocage de l’IL-6R

Trendelenbourg, Case Rep Nephrol Urol, 2012

Blocage de C5 ?

Conclusion

Pathologie rare

Gravité essentiellement liée à la morbidité liée aux traitements

Aucune étude prospective contrôlée

Pace du rituximab Intérêt du RTX en 1ère ligne ou chez les patients réfractaires ou

en rechute ?

Intérêt du RTX uniquement chez les patients les plus sévères ?

Bénéfice d’un traitement d’entretien systématique par RTX comparativement à traitement à la rechute ou corticothérapie au long cours ?

www.maladiesautoimmunes-cochin.org

www.vascularites.org