Initiation Persistance Incapacité à s’arrêter Abstinence Rechute

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Initiation Persistance Incapacité à s’arrêter Abstinence Rechute Gènes et tabac Tous les individus ne sont pas égaux devant les dangers que représente le tabagisme. Certains (?) sont capables de gérer une consommation ponctuelle… Vulnérabilité ou protection ? Pr Claudine Junien - Inra BDR Jouy en Josas

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Gènes et tabac. Tous les individus ne sont pas égaux devant les dangers que représente le tabagisme. Certains (?) sont capables de gérer une consommation ponctuelle…. Vulnérabilité ou protection ?. Initiation Persistance Incapacité à s’arrêter Abstinence Rechute. Pr Claudine Junien - - PowerPoint PPT Presentation

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Interactions tabac-gnes travers les ages, les gnrations

InitiationPersistanceIncapacit sarrterAbstinenceRechuteGnes et tabacTous les individus ne sont pas gaux devant les dangers que reprsente le tabagisme. Certains (?) sont capables de grer une consommation ponctuelleVulnrabilit ou protection ?Pr Claudine Junien - Inra BDR Jouy en JosasTous les individus ne sont pas gaux devant le danger que reprsente le tabagisme. Certains sont capables de grer une consommation ponctuelleWhat determines who is at risk of becoming a smoker is rather different from what determines the age at which those who are at risk will begin to smokeComme pour les autres produits toxicomanognes, les individus ne sont pas gaux face aux dangers du tabagisme. A ce titre, la sensibilit aux effets aversifs de la nicotine varie dun sujet lautre ; lors de la premire exposition, certains sujets peuvent tre moins ractifs aux effets toxiques de la nicotine et/ou peuvent tre plus sensibles aux effets renforants et devenir plus rapidement tolrants. Certains sujets arrivent grer une consommation ponctuelle, alors que dautres deviennent rapidement des fumeurs rguliers. De plus, certains individus dpendants la nicotine peuvent sarrter et maintenir une abstinence, alors qu'il s'agit d'une tche insurmontable pour dautres. Ces travaux ont examin diffrents aspects de la dpendance et montr que la part, et la nature, des facteurs gntiques ntait pas ncessairement la mme selon que lon sadressait linitiation, la persistance, et la capacit de sarrter, lge des sujets lors de ces diffrents stades, leur genre et lge des cohortes puisquil existe des diffrences importantes selon la gnration laquelle ils appartiennent. Chez les femmes, depuis 1940, limpact des facteurs gntiques a augment dans les cohortes les plus rcentes, suggrant que les influences gntiques ont pris de plus en plus dimportance au fur et mesure que les freins sociaux disparaissaient et qu' ct de variables sociodmographiques, les terrains gntiques favorisant certaines dimensions de la personnalit doivent tre pris en compte. Il ressort de ces tudes que, globalement, le risque dtre un fumeur rgulier dpend, en moyenne, pour les hommes, de facteurs gntiques hauteur de 61%, et de facteurs environnementaux, hauteur de 39%. Ces donnes sont trs proches pour les femmes, avec 63% et 37%, respectivement.

Les gnes lpreuve de lenvironnement et du temps

Vulnrabilit Susceptibilit/Rsistance inne et acquiseOrigines de la variabilit interindividuelle Les dialogues gnes-environnementParts respectives de la gntique et de lpigntique /environnementVariabilit ethnique et individuelleDiffrences comportementales et/ou gntiques ?

La fin du dogme inn/acquis Vulnrabilit, rponse contenues dans gntique + pigntiqueEnvironnement

EnvironnementGntique Epigntique

GnesLa programmation au cours du dveloppement consiste en des modifications pigntiques qui modulent lexpression des gnes au cours de fentres spatiotemporelles critiques pour accomplir les diffrentes tapes de diffrenciation ncessaires un dveloppement ftal harmonieux en prparant lorganisme sadapter divers modes dalimentation. Contrecarres par un environnement inappropri, des modifications pigntiques inadquates peuvent interfrer avec le dveloppement normal de certains tissus ou organes et ainsi compromettre certaines fonctions chez lenfant ds la naissance ou la petite enfance voire plus tard au cours de la vie adulte et parfois pour les gnrations suivantes. En effet, des tudes pidmiologiques chez lhomme, et des modles animaux exprimentaux montrent que certaines influences de lenvironnement (nourriture, perturbateurs endocriniens, toxiques, tabagisme) subies par les gnrations antrieures pourraient galement tre vhicules grce des marques pigntiques non effaces dune gnration lautre et responsables deffets transgnrationnels. Ces donnes rcentes dmontrent quel point le dbat de linn oppos lacquis est devenu obsolte. Refuser la composante gntique dun trait est aussi absurde que den affirmer, sans preuve, le caractre strictement gntique. On ne nat pas pdophile! On ne nat pas diabtique non plus! Mais on peut le devenir (pdophile ou diabtique) si en raison dun terrain gntique multignique prdisposant et daltrations pigntiques au cours du dveloppement - aggravs par des facteurs environnementaux socio-culturels, ou nutritionnels dltres - des vnements rvlateurs de cette vulnrabilit complexe surviennent ensuite. Et, de plus, il existe ncessairement des facteurs gntiques favorisant la survenue de certaines altrations pigntiques voire leur transmission aux gnrations suivantes. Sous linfluence de comportements risque rpts, des altrations pigntiques, survenant jour aprs jour, vont perturber de manire transitoire ou permanente lexpression de certains gnes dpassant les capacits de rgulation physiologique, voire psychologique ou sociologique et rendant impossible le maintien de lhomostasie, avec pour corollaire un invitable drapage vers le surpoids, lobsit ou la violence envers soi-mme ou autrui.

Lacquis : Marques pigntiquesEpimutationsUne multitude de paysages pigntiques transitoires/permanents dpendants du tissu, stade, genre, age

Rversible sauf si non retourou verrouill

Susceptibilit/rsistance :Origines de la variabilit interindividuelleLinn : Fond gntiqueMutations classiquesMillions de polymorphismes gntiques

Irrversible mais flexible au gr de lenvironnement4 - Modulationpar des polymorphismes gntiques, protecteurs ou dltresNutrigntique

Environnementage

Gnesgenre3 - Altrations de la squence du gnome2 - Modulation delexpression des gnes - ARN - ProtinesNutrignomiqueEpignomique Protomique1 - Absorption, Transport, MtabolismeMtabolomique Selon la priode de la vie et le type dactivit du gnomeLenvironnementPeut se comporter la fois commeUn agentou Le rvlateurdune vulnrabilit / rsistance vulnrable mais pas invitable !DveloppementMaintenanceAdaptationParts des gnes et de lenvironnementParts respectives de la gntique et de lpigntique (environnement)Formulation improprevaleur moyenne pour chaque trait Cancer poumon86% A14% E63% A37% E30 % A70% EInitiation femmesInitiation adolescentNombre de cigarettes fumesvaleurs par sujet (age, sexe, poque: ex de linitiation)1- Initiation2 - Persistance27-70%

Initiation et persistance : gnes/environnement/hasard?

Johnson Addiction 2002, Swan Nicotine and Tobacco Research (1999) 1 :S49, Sullivan & Kendler 1999 : Nicotine & Tobacco Research 1:S51; Koopmans Behavior Genetics 29: 383 1999, Li Addiction 2003 98:23Quantit fume A (Gntique) = 86% Adolescents E >>AFemmesA > EVulnrabilitDpendanceNicotine FemmesA - initiation > A-persistancein pancreatic cancer (36%) colorectal cancer (35 %), lung cancer (42 %), breast cancer (27 %), and prostate cancer (42 %). However, environment remains the principal contributor to cancer formation [Lichtenstein, 2000 #738]. Des diffrences importantes selon le genre ont t rapportes dans des cohortes australiennes et amricaines (Heath et coll.,1993), mais n'ont pas t retrouves dans des cohortes finlandaises et sudoises (Kaprio et coll., 1982). Chez les femmes (Sude), limpact des facteurs gntiques a augment dans les cohortes les plus rcentes, suggrant que les influences gntiques ont pris de plus en plus dimportance au fur et mesure que les freins sociaux disparaissaient (Kendler et coll., 2000). Une influence gntique sur linitiation beaucoup plus accentue, avec une part plus faible pour les facteurs environnementaux partags, a t mise en vidence pour les femmes par rapport aux hommes, alors que linfluence gntique pour la persistance tait du mme ordre de grandeur pour les deux genres (Heath et coll., 2002 ). Une mta-analyse rcente a tudi les donnes concernant linitiation (SI = smoking initiation), provenant de 6 articles et la persistance provenant de 10 articles (SP = smoking persistence) (Li et coll., 2003). Concernant linitiation pour les hommes adultes, les paramtres A, C et E sont respectivement de 0,370,04, 0,490,04, et de 0,170,03, et pour les femmes adultes de 0,550,04, 0,240,06, et de 0,160,01. Concernant la persistance, pour les hommes adultes les paramtres A, C et E sont respectivement de 0,590,02, 0,080,04, et de 0,370,03 et pour les femmes adultes de 0,460,12, 0,240,06, et de 0,280,08. Ces donnes indiquent que les facteurs gntiques jouent un rle plus important pour l'initiation que pour la persistance chez les femmes adultes par rapport aux hommes adultes. Il existe galement des diffrences importantes pour les facteurs environnementaux partags, aussi bien pour linitiation que pour la persistance. Ces donnes obtenues partir de 17 cohortes (8 M+9 F), et confirmes par des tudes sur lhomme et lanimal, soulignent limportance de mener des tudes permettant de dterminer des diffrences de genre au cours des diffrents stades de lacquisition du tabagisme (Perkins 1999; Perkins, Fonte et coll., 2001; Perkins, Gerlach et coll., 2001; Perkins, Jacobs et coll., 2002). Si les facteurs gntiques impliqus dans linitiation ne chevauchent que partiellement les facteurs gnetiques impliqus dans la persistance, il est galement possible que des diffrences qualitatives entre les genres existent et que les mmes gnes ne soient pas impliqus de la mme faon dans les 2 genres (Perkins, Donny et Caggiula, 1999). Pas un gne mais une multitude de gnes de faible impact chacun environnementenvironnementThrapie gnique ?Thrapie gnique ?????Affections monogniques rares chacun sa mutationAffections polygniques communes Assortiments de gnes avec mutations et/ou pimutations4Dans de trs rares cas seulement dobsit familiale massive, lobsit peut tre considre comme une maladie hrditaire monognique o latteinte dun seul gne suffit. Mais la plupart des cas correspondent des affections polyfactorielles, chaque individu ayant hrit, lors de sa conception, dun lot particulier dallles de susceptibilit et dallles protecteurs dune batterie de gnes, qui rvleront leurs potentiels (protecteurs ou dltres) par une multitude dinteractions diverses avec des facteurs environnementaux et comportementaux(protecteurs ou dltres). Il est gnralement admis quun profil molculaire particulier le gnotype conome ou gnotype d'pargne, ayant jadis favoris les rponses dpargne face aux restrictions alimentaires explique aujourdhui la flambe de lobsit, dans un contexte dexcs alimentaires et de sdentarit (J. Neel 1966). Au cours des millnaires, la rptition, lintensit et la dure de famines ont reprsent une puissante pression de slection darwinienne dallles de gnes permettant daugmenter la survie en cas de malnutrition. Ces pressions ont conduit la slection dindividus plus rsistants, dots du fameux gnotype d'pargne, ceux qui ont pu survivre. Des assortiments divers de variants de ces gnes, aggravants et protecteurs, propres chaque individu reprsentent des facteurs de susceptibilit conditionnels la maladie et expliquent la variabilit de rponse des individus diffrents types de nutriments. Selon lorigine ethnique ou gographique lassortiment de gnes impliqus peut tre le mme ou diffrent et le type de mutation affectant ces gnes peut aussi tre le mme ou diffrent. La rsultante des diffrentes combinatoires dpend des interactions possibles entre les produits des gnes. Elle dpend galement de lexistence de facteurs dclenchants environnementaux ou comportementaux qui peuvent tre dltres ou protecteurs. Les assortiments reprsents sont des assortiments fictifs de gnes impliqus dans le diabte et lobsit.Comment lenvironnement sculpte nos gnes

ToxiqueSocial/comportement

Germinale PaternelleEffets Transgnrationnels (ETG) Effets dimorphisme sexuelModes detransmission dimorphisme sexuelTransmission non mendlienne (NMI)(Yang et al Genome Research 2007)MaternelleGerminaleSomatique (ProgrammationDveloppementale)Nuclaire &MitochondrialNuclaire-How do you determine the modes of transmission of some epigenetic phenomena?

-Validity of epigenetic mechanisms as causative agents in the development of nutritionally linked chronic disease?

-What kind of environmental variables initiate the emergence of an epigenetic phenotype?

-Is there a genetic basis to epigenetic inheritance? Are certain genotypes more prone to epigenetic programming?

-How do you identify epigenetic biomarkers?

ApoptoseSpermatozodes- nombre- mobilit(Anway et al Science 2005)

Mthylation :25 squencesEnvironnement produit toxique :Perturbateurs endocriniens pour les arrire grands-pres et fertilitTransmission sur 4 gnrations par ligne mle Epidmiologie :Comment vrifier les effets de facteurs environnementaux?Contemporanit!Implication for the assessments of potential hazards of env toxins, mechanisms of disease etiology and evolutionary biology

Transgenerational effects of environmental toxins require either a chromosomal or epigenetic alteration in the germline. Anway et al recently showed that transient exposure of a gestating female rat during the period of gonadal sex determination to the endocrine disruptors vinclozolin (an antiandrogenic compound) or methoxychlor (an anti estrogenic compound) induced an adult phenotype in the F1 generation of decreased spermatogenic capacity (cell number and viability) and increased incidence of male infertility. These effects were transferred through the male germline to nearly all males of all subsequent generations examined (F1 to F4). The effects on reproduction correlate with altered DNA methylation patterns in the germline. The ability of an environmental factor (for example, endocrine disruptor) to reprogram the germline and to promote a transgenerational disease state has significant implications for evolutionary biology and disease etiology.About 25 different PCR products were identified that had altered DNA methylation patterns after the endocrine disruptor treatment. Two of the DNA fragments were sequenced and mapped on 8q32 and 6q32 (lysophospholipase and cytokine inducible SH2 containing protein). Whether the genes identified are causal factors or simply markers (i.e., downstream) of the transgenerational epigenetic phenotype remains to be determined.Methylation-sensitive restriction ezyme PCR analysis of the methylation state of clone 17 (CISP) gene in epididymal sperm from F2 and F3 generations from control and vinclozolin-treated animals. The epigenetic alterations observed involve both hypermethylation and hypomethylation eventsMethylation- of clone 17 (CISP-gene) in epididymal sperm from F2 and F3 generations

Environnement social :Nourritures affectives et programmation pigntique

(Weaver et al, Nature Neuroscience 2004)Adversit et rponses dfensives

Lexposition chronique des niveaux levs dhormones de stress, CRF, cathcholamines, norpinphrine et glucocorticodes entrane le dveloppement dune large gamme de conditions haut risque comme lobsit viscrale, lhypertension, et lintolrance linsuline, ou des pathologies franches comme le diabte, la dpression, laddiction aux drogues, et de multiples formes daffections cardiovasculaires (Reynolds, RM WalkerBR 2003) .(Weaver et al, Nature Neuroscience 2004; J neuroscience 2005 Sapolsky, Nature Neuroscience 2004, Champagne et al Endocrinology 2006, Oberlander et al 2007)Comportement maternel, dpression, stress Programmation postnatale et rversibilit

MreComportement maternel +/-Lchage, soins L LG/HLGDos arqu ABNMficaments et nutriments pigntiquesRversion du phnotype +/-AdultePhnotypeCercle vicieux de la transmission mre-fille+/-Rponses au stressNouveau nGR & ER Marques pigntiquesExpression gnique

Hippocampe: GR : rcepteur aux glucocorticoides

Aire mdiane proptique : ER : rcepteur aux estrognesQuels gnes pour la dpendance?

1 - Programmations pigntiques 2 - Mtabolisme des xnobiotiques3 - Mcanismes daction4 - Rponse aux traitements (2+3)As proposed by Neel in the 1960 The periodic widespread and prolonged famines that used to wrack populations like Pima Indians (1870-1930), Irish (1845-1849) or Finnish (1866-1868) have represented a powerful neo-darwinian selective pressure to positively select in dividuals bearing gene variants that enabled the them to survive. In this context it must be reminded that at each generation, mutations randomly affecting coding and non coding sequences appear in our genome.Altration de la programmation au cours du dveloppement:Programmations epigntique Exposition prnataleDveloppement ftal : Fentres critiquesImprgnation nicotinique -> Neurognse hippocampePerturbe lorganisation architecturale Altre les processus de neurotransmission Modifie la plasticit synaptique Effets endocriniensDveloppement du nourrissonTroubles cognitifsHyperactivitDifficults scolairesRisque de dpendance future (10%?)Risque diabte adulte X 4,5Fentres critiques ?Fond gntique de la mre, de lenfant ? Mtabolisme /tabagisme maternel ?Dure gestation : CYP1A1, GSTT1, IUGR, LBW : CYP1A1, EPHX, GSTT1, NAT2, Asthme: NAT2*5 GSTM1 (+), (protect), GSTT1,

Fetal and Postnatal Programming Thrifty Genotype + thrifty or squandering Phenotype ?Several reports have shown that epigenetic programming is tightly time and space regulated during fetal development and lactation. Therefore, there are critical windows for specific nutrients supply / placenta, demand of the fetus Diabetic mothers can have a poorly regulated glycemia that can influence fetal development. A study on Pima Indians showed that in addition to their inherited thrifty genotype, fetuses that were exposed to maternal diabetes in utero have a higher BMI as a child than fetuses whose mother had not yet developped diabetes at the time of the pregnancy (Dabelea 2000).This demonstrates the additive effects of the thrifty genotype (J. Neel 1960) and of the thrifty phenotype (D. Barker 1990)..

Avant grossesse/conception++ Hypofertilit (males et femelles)++ Rduction chances FIVAvant/dbut grossesse++ Grossesse extra-utrine+ FC Spontane (