Download - Initiation Persistance Incapacité à s’arrêter Abstinence Rechute

Initiation

PersistanceIncapacité à s’arrêter

Abstinence

Rechute

Gènes et tabac

Tous les individus ne sont pas égaux

devant les dangers que représente le tabagisme.

Certains (?) sont capables de gérer une consommation ponctuelle…

Vulnérabilité ou protection ?

Pr Claudine Junien - Inra BDR Jouy en Josas

Les gènes à l’épreuve de l’environnement et … du temps

Vulnérabilité Susceptibilité/Résistance innée et acquise

Origines de la variabilité interindividuelle

Les dialogues gènes-environnement

Parts respectives de la génétique et de l’épigénétique /environnement

Variabilité ethnique et individuelle

Différences comportementales et/ou génétiques ?

La fin du dogme inné/acquis Vulnérabilité, réponse contenues dans génétique + épigénétique

Environnement

Environnement

Génétique Epigénétique

Gènes

L’acquis : Marques épigénétiquesEpimutations

• Une multitude de paysages épigénétiques transitoires/permanents dépendants du tissu, stade, genre, age

• Réversible sauf si « non retour »ou « verrouillé»

Susceptibilité/résistance :Origines de la variabilité interindividuelle

L’inné : Fond génétiqueMutations classiques

• Millions de polymorphismes génétiques

• Irréversible mais « flexible » au gré de l’environnement

4 -

Modulation

par des

polymorphismes

génétiques,

protecteurs ou

délétères

Nutrigénétique

Environnement

age

Gènes

genre3 -

Altérations

de la séquence

du génome

2 -

Modulation de

l’expression

des gènes -

ARN - Protéines

Nutrigénomique

Epigénomique

Protéomique

1 -

Absorption,

Transport,

Métabolisme

Métabolomique

Selon la période de la vie

et le type d’activité du génome

L’environnement

Peut se comporter à la fois comme

Un agent

ou

Le révélateur

d’une vulnérabilité / résistance

vulnérable mais pas inévitable !

• Développement• Maintenance• Adaptation

Parts des gènes et de l’environnement

Parts respectives de la génétique et de l’épigénétique (environnement)

Formulation impropre

valeur moyenne pour chaque trait

Cancer poumon

86% A14% E

63% A37% E

30 % A70% E

Initiation femmes Initiation adolescentNombre de

cigarettes fumées

valeurs par sujet (age,

sexe, époque: ex de l’initiation)

1- Initiation

2 - Persistance27-70%

Initiation et persistance : gènes/environnement/hasard?

A

C

E

A

C

E

Johnson Addiction 2002, Swan Nicotine and Tobacco Research (1999) 1 :S49, Sullivan & Kendler 1999 : Nicotine & Tobacco Research 1:S51; Koopmans Behavior Genetics 29:

383 1999, Li Addiction 2003 98:23

Quantité fumée A (Génétique) = 86%

Adolescents E >>A

FemmesA > E

VulnérabilitéDépendance

Nicotine

Femmes

A - initiation > A-persistance

Pas « un » gène

mais

une multitude de gènes

de faible impact

chacun

environnement

environnement

Thérapie génique ?

Thérapie génique ?????

Affections monogéniques raresà chacun sa mutation

Affections polygéniques communes Assortiments de gènes

avec mutations et/ou épimutations

Comment l’environnement sculpte nos gènes

1)Toxique2)Social/comportement

Germinale

Paternelle

Effets Transgénérationnels (ETG) Effets± dimorphisme sexuel

Modes detransmission

± dimorphisme sexuel

Transmission non mendélienne (NMI)

(Yang et al Genome Research 2007)

±

Maternelle

GerminaleSomatique

(Programmation

Développementale)

Nucléaire &

MitochondrialNucléaire

Apoptose

Spermatozoïdes

- nombre

- mobilité

(Anway et al Science 2005)

Méthylation :

25

séquences

Environnement produit toxique :Perturbateurs endocriniens

pour les arrière grands-pères et fertilité

Transmission sur 4 générations par

lignée mâle Epidémiologie :Comment vérifier les

effets de facteurs environnementaux?

Contemporanéité!

Environnement social :Nourritures affectives et programmation épigénétique

(Weaver et al, Nature Neuroscience 2004)

Adversité et réponses défensives

(Weaver et al, Nature Neuroscience 2004; J neuroscience 2005 Sapolsky, Nature Neuroscience 2004, Champagne et al Endocrinology 2006, Oberlander et al 2007)

Comportement maternel, dépression, stress… Programmation postnatale et réversibilité

MèreComportement maternel +/-Léchage, soins L LG/HLGDos arqué ABN

Méficaments et nutriments épigénétiquesRéversion du phénotype +/-

AdultePhénotype

Cercle vicieux de la transmission mère-fille

+/-Réponses au stress

Nouveau néGR & ER Marques épigénétiquesExpression génique

Hippocampe: GR : récepteur aux glucocorticoides

Aire médiane préoptique : ER : récepteur aux estrogènes

Quels gènes pour la dépendance?

1 - Programmations épigénétiques

2 - Métabolisme des xénobiotiques

3 - Mécanismes d’action

4 - Réponse aux traitements (2+3)

Altération de la programmation au cours du développement:

Programmations epigénétique Exposition prénatale

Développement fœtal :

Fenêtres critiques

Imprégnation nicotinique ->

Neurogénèse hippocampe• Perturbe l’organisation

architecturale • Altère les processus de

neurotransmission • Modifie la plasticité synaptique • Effets endocriniens

Développement du nourrisson

Troubles cognitifs

Hyperactivité

Difficultés scolaires

Risque de dépendance future

(10%?)

Risque diabète adulte X 4,5

Fenêtres critiques ?

Fond génétique de la mère, de l’enfant ?

Métabolisme /tabagisme maternel ?

Durée gestation : CYP1A1, GSTT1,

IUGR, LBW : CYP1A1, EPHX, GSTT1, NAT2,

Asthme: NAT2*5 GSTM1 (+), (protect), GSTT1,

Avant grossesse/conception++ Hypofertilité (males et femelles)++ Réduction chances FIV

Avant/début grossesse++ Grossesse extra-utérine+ FC Spontanée (<22SA)

Pendant grossesse (25% exposés)+++ Retard de croissance (poids, taille, PC)++ Complications +? Malformations congénitales++ Morts fœtales+ Prématurité++ Grande prématurité ++ Cassures chromosomiques (12,1% / 3,5%)

Après la naissance (50% exposés)+++ Mort subite du nourrisson++ Ménopause précoce

Altération de la programmation au cours du développement:

Conséquences de l’usage du tabac chez les femmes enceintes

Les effets transgénérationnels : transmission père-filsBristol GB 1 4 91 - 31 12 92 : IMC fils tabac, age, pères -

(Pembrey et al 2005)

5’-hydroxy-cotinine

Cotinine-N-1-oxide9.8%

2.6% 1,6%

27.8%

7.6%

N-démethyl.

UGT

UGT

UGT

CY2PA6

CYP2A6

FMO3

?

CYP2A6

Tricker 2003 Toxicology 183 : 151

CYP2E1

Métabolisme de la nicotine : Oxydation (CYP2A6) N-glucuronidation (UGT?) O-glucuronidation (UGT?)

Différences de fréquence allélique en fonction de l’origine ethnique

SLC24A5, MATP, TYR

ASIP OCA2

Différences ethniquesDifférences hémisphériques pour la couleur de la peau …

Variabilité ethnique et individuelle:Différences comportementales et/ou génétiques ?

Benowitz JNCI 2002 94:108; Benowitz JPET 291:1196 1999; Caraballo 1998 JAMA 8/135: Berlin N&TR

3:325; Pérez-Stable JAMA 1998 280:152:; Nakajima Drug metab dispo 2002 30:1484

NoirsDemi-vie cotinine >

Inhalation Nicotine > 30%Arrêts > succès <

K. Poumon >Menthol

AsiatiquesMétabolisme plus lentInhalation Nicotine <

K. Poumon <

Le circuit de récompense définit

à chaque instant l’état de satisfaction

physique et psychique de l’individu

Système de récompense :

motivation, apprentissage, mémoire

Mobbs et al Neuron, 2003; Burgdorf & Panksepp, Physiolo Behav 2001;Panksepp et al, Physiolo Behav 2003;Azim et al PNAS 2004;Hayashi et al Diabetes Care 2003;Hayashi et al Psychoter Psychosom 2006.

Cortex préfrontal

Aire ventro tegmentale Noyau accumbens

Dopamine

C-fos

GABA

Norépinéphrine et autres monoamines

Sérotonine Opioïdes

Gènes affectant de Multiples NT Autres gènes

Glutamate, NMDA

Cannabinoïdes

Sensoriel : Vue, ouie

Toucher, Goût, Odorat,

Palatabilité, Chaleur etc..

AbsorptionTransport, métabolismebiodisponibilitéfoie cerveauetc..

AlimentsSexeBeautéArgentMusiqueAttachesSavoirActivité physiqueHumourRireChatouillesJeuEtc..

SNC

Qu’est-ce qui fait “courir” l’homme ? Le système hédonique ou système de récompense

Récompenses« naturelles »

Résilience ou Syndrome de déficit

de récompense?

Troubles impulsifsADHD, TS, ODD, BPD, CD, ASP

Génétique +Environnement Traits de

personnalité

Ellenbroek et al Eur J Pharmacol 2005;Comings et al, Prog Brain Res 2003;Reuter et al Nat Neuro 2005

Prise de risque Abus de

substances, d’aliments

AddictionRécompenses« naturelles »

Qu’est-ce qui fait “courir” l’homme ?

résilience ou syndrome de déficit de récompense ?

(Comings 2001 Clin Genet 60:107)

Une addiction sans produitPart de l’héritabilité ? Voies/système---> modules

Dopamine

Sérotonine

NorAdrénaline

GABA

Autres

?

Jeu pathologique

Vulnérabilité aux symptômes de l’abstinence, génotype, genre, ethnie, SES, dépression, dépendance

Bupropion,

CYP2B6 Mut Femmes

DRD2 A2A2 Af>Cauc

DAT1/SLC6A3-9

SLC6A3-9 + DRD2 A2

Etc…(David SP Nicotine Tob Res 2003Lerman C Health psychol 2003

Lerman Pharmacogenetics 2002 12:627Swan CE The Pharmacogenomic J 2005 5:21-29

Lerman et al Am J Prev Med 2007)

Subst. Nicotiniques

CYP2A6 déficients

et inhibiteurs

DRD4 courts

Etc…

0

10

20

30

homme femme

40

50

60

70

homme femme

53

38 36

19

63

4249

54

Placebo Bupropion

CYP2B6

WT

Mut - 30%

Craving >

(Lerman Pharmacogenetics 2002 12:627)

Vulnérabilité aux symptômes de l’abstinence, Bupropion, génotype CYP2B6, genre

% Abstinents

Vulnérabilité aux symptômes de l’abstinence, prise de poids Bupropion, génotype DRD2, genre

Swan CE et al. The Pharmacogenomic J

2005 5:21-29

Lerman C Psychopharmacology

2004 174:571-577

DRD2

Allèle A1

Dimin. Récepteurs

Associé à alcoolisme et troubles psychiatriques

(ANKKI)

Effets secondaires

Abstinence 6 mois

Choix nourriture après arrêt

1) - Asymptomatique sans facteur de risque :

Prédiction = science fiction !

Former les acteurs !

Une carte génétique pour chacun?

2) - Facteurs de risques +++

Prévention adaptée

3) - Symptomatique

Nutrition, médicaments : adaptés

La carte génétique en Pharmacogénétique :Nécessaire ++, Suffisante ?

Anticoagulant Warfarin

DNA Variations

Epigenetic Variations

?????

Médecine personnalisée ???

Risque de dépendance ACE, ADRB1-2, ADRA1A-D, ADRA2A-,CAHH, ALDH2, ADH, AR1, BDNF, CCK, CD14, CHRNB2--4, CHRNA2-7, CHRND, CHRNE, CNR1, CNR2, COMT, CRH1, CYP2A6, CYP2D6, DAP1, DBH, DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5, FAAH, GLU5, GLU6, GRIN2B, SLC6A3, GABAR, GRIN2B, HTR1A, HTR2A, HTR1DB, HTR1E, HTR2C, HTT MAOA, MAOB, NMDAR2B NMDAR1, NrCAM, NTMAOA, OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, Peptidases, PDYN, POMC, OPRM1, OPRD1, OPRK1, OPRS1, PNMT, TDO2,

TPH, UGT + ???????

Risque de cancer: ALDH2, AR, CCND1, CYPIA1, CYP1A1, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CY1B1, CYP2E1, CX3CR1, EPHX, SELE, GSTM1, GSTM3, GSTP1, GSTT1, GSTZ1, GPX1, HOGG1, ILB1, INK4A, LMYC, MTHFR, MPO, NAT1, NAT2, NQO1, P53, TNFA,

UGT1A, XRCC1, XRCC3, XPC, XPD + ???????

DNA Variations

Epigenetic Variations

?????

?????

Médecine personnalisée ???

PrematuréIncomplet SimplisteAmbigu

Dangereux ?Anxiété

Risque de dépendance ACE, ADRB1-2, ADRA1A-D, ADRA2A-,CAHH, ALDH2, ADH, AR1, BDNF, CCK, CD14, CHRNB2--4, CHRNA2-7, CHRND, CHRNE, CNR1, CNR2, COMT, CRH1, CYP2A6, CYP2D6, DAP1, DBH, DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5, FAAH, GLU5, GLU6, GRIN2B, SLC6A3, GABAR, GRIN2B, HTR1A, HTR2A, HTR1DB, HTR1E, HTR2C, HTT MAOA, MAOB, NMDAR2B NMDAR1, NrCAM, NTMAOA, OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, Peptidases, PDYN, POMC, OPRM1, OPRD1, OPRK1, OPRS1, PNMT, TDO2,

TPH, UGT + ???????

Risque de cancer: ALDH2, AR, CCND1, CYPIA1, CYP1A1, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CY1B1, CYP2E1, CX3CR1, EPHX, SELE, GSTM1, GSTM3, GSTP1, GSTT1, GSTZ1, GPX1, HOGG1, ILB1, INK4A, LMYC, MTHFR, MPO, NAT1, NAT2, NQO1, P53, TNFA,

UGT1A, XRCC1, XRCC3, XPC, XPD + ???????