Quelle séquence de traitement lors de la rechute métastatique chez des patientes ayant un cancer du sein

HER2 – RH + ?

Dr Sylvie GIACCHETTI –senopôle, Hôpital Saint-Louis, Paris

Cancer du sein métastatique = maladie « incurable » mais chronique ….

•Préserver la qualité de vie des patientes

•Amélioration des symptômes

•Prolongation de la survie

Une nouvelle classe thérapeutique: les inhibiteurs des kinases cycle-dépendantes (anti-CDK4/6)

• Les IB (ribo,palbo, abema) bloque spécifiquement la CDK4/6 kinase et inhibe la production d’ADN et la progression des cellules de G1 à la phase S. Il inhibe donc la prolifération cellulaire

SABCS 2016

Stratégie thérapeutique dans les cancers du sein HER2 neg RE+

• Toutes les patientes ayant un cancer du sein RE+ doivent-elles recevoir un traitement par hormonothérapie associé à un anti-CDK4/6 en 1ère ligne ?

• Que faire après progression sous anti-CDK4/6, et quelles sont les données ? • Chimiothérapie? • Hormonothérapie seule? • Continuer ou switcher pour un autre anti-CDK4/6? • PI3K/AKT/mTOR inhibiteur?

Plusieurs options en fonction du traitement initial en situation métastatique?

Anti-mTOR

HT seule

CT

HT seule

i-CDK4/6

CT

i-PI3K si PI3K-CA +

i-PI3K si PI3KCA +

i-CDK4/6

1ére ligne Progression 3éme ligne et +

i-CDK4/6

Anti-mTOR CT

HT seule

Mme T. E, née le 12/12/1964

• Novembre 2014: tumeur de 7 cm erythème en regard SD et une adénopathie axillaire (T4d N1) • Biopsie: CCI, embols, RE ++ 70%, RP -, cerbB2 neg

• Chimio néoadjuvante ECT

• Mammectomie curage axillaire le 15/06/2015: embols carcinomateux étendus à l’ensemble de la pièce, 4N+/15

• Radiothérapie, hormonothérapie (Tamoxifène) à partir du 15/09/2015 , refus UNIRAD (inhibiteur m-TOR)

• Chirurgie reconstructrice

• 15/02/2017: paroi inflammatoire, nodules de permations

• biopsie métas cutanés: CCI RE+++, RP –cerbB2 neg

• PET-scan: infiltration mammaire , ganglion médiastinal SUV 3,6,

Traitement?: hormonothérapie hormono + anti CDK4/6 anti m-TOR chimio

Chimiothérapie par FUN…

Rechute sous hormonothérapie adjuvante (2 ans) sous forme de metastases cutanées inflammatoires et

ganglionnaires??

Définition de la Crise Viscérale (ABC3)

La crise viscérale se définit comme le dysfonctionnement sévère d’un organe caractérisé par la présence de signes et symptômes cliniques, d’anomalies biologiques et d’une progression rapide de la maladie.

La crise viscérale ne traduit pas seulement la présence de métastases

viscérales mais aussi la détérioration importante d’un organe. Celle-ci peut amener à poser l’indication d’un traitement plus

rapidement efficace.

Cardoso F et al. ESO-ESMO 3rd International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC2). Ann Oncol 2017;28(1):16-33

11

Conférences de consensus

missions : les soins la recherche l’enseignement 3

La séquence optimale des différents agents d’hormonothérapie après la première ligne d’hormonothérapie est incertaine . Elle dépend des agents utilisés en (néo)adjuvant et 1ère ligne métas

L’hormonothérapie est l’option préférentielle si maladie hormono sensible, même si metas viscérales sauf si crise viscérale ou doute sur une resistance possible à l’hormonothérapie (LoE: 1 A)

Advanced Breast Cancer international Consensus Conference

2. Hormonorésistance... 2 ans 5 ans :↕ adjuvant 1 an Relapse in early BC

PD on 1rst line in ABC

6 mois

Primaire = réfractaire secondaire hormonosensible

mPFS essais inh CDK4/6 1ére ligne

Etude N mediane PFS, mois HR (95% CI) P Value

MONALEESA-21 668 Ribociclib + letrozole : 25,3

0,56 (0,43-0,72) <0,0001 Letrozole : 16

PALOMA-2 666 Palbociclib + letrozole : 24,8

0,58 (0,46-0,72) <0,00001

Letrozole : 14,5

MONARCH-34 493 Abemaciclib + IANS : NR 0,54 (0,40-0,72)

p=0,000021

IANS : 14,7

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival.

1. Hortobagyi G, et al. N Engl J Med. 2016;375(18):1738-1748; Poster ASCO 2017 2. Finn RS, et al. ASCO 2016. Abstract 507 [oral]; 3. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439; 4. Goetz MP, JCO 2017 6- Tripathy SABCS 2017 ;5. Slamon (Abstract # 1000), ASCO 2018,JCO2018

MONALEESA-75 493

Ribociclib + tamoxifen/NSAI + goserelin : 23,8 0,55 (0,44-0,69)

p=0,000000098

Tamoxifen/NSAI + goserelin : 13

MONALEESA-36 726 Ribociclib + fulvestrant : NR 0.577 (0.415–0.802)

Fulvestrant : 18,3

Rapidité d’action de l’association hormonothérapie anti CDK4/6

Tumor response Percentage change in target lesion diameter over time

in all evaluable patients with measurable disease

Kaplan–Meier plot of time to response for patients receiving ribociclib

plus letrozole versus placebo plus letrozole

Breast cancer research and treatment, 2018

Groupe de patientes qui ne bénéficie pas d’un inhibiteur CDK4/6

Toutes les patientes en 1ère ligne doivent…peuvent elles recevoir un traitement par anti-CDK4/6? Etude MONALEESA-2 : Analyse en sous-groupes

Analyse en sous-groupes

Subgroup n (%) Hazard ratio (95% CI)

All patients 668 (100) 0.556 (0.429–0.720)

Age <65 years ≥65 years

373 (56) 295 (44)

0.523 0.608

(0.378–0.723) (0.394–0.937)

Race Asian

Non-Asian 51 (7.6) 568 (85)

0.387 0.607

(0.166–0.906) (0.459–0.804)

ECOG PS 0 1

407 (61) 261 (39)

0.588 0.528

(0.422–0.820) (0.348–0.801)

ER/PgR status ER+ and PgR+

Other 546 (82) 122 (18)

0.616 0.358

(0.461–0.823) (0.198–0.647)

Liver or lung involvement No Yes

295 (44) 373 (56)

0.547 0.569

(0.360–0.832) (0.409–0.792)

Bone-only disease No Yes

521 (78) 147 (22)

0.541 0.690

(0.405–0.723) (0.381–1.249)

De novo disease No Yes

441 (66) 227 (34)

0.603 0.448

(0.447–0.814) (0.267–0.750)

Prior (neo)adjuvant ET

NSAI and others*

Tamoxifen or EXE None

53 (7.9) 293 (44) 322 (48)

0.448 0.570 0.570

(0.193–1.038) (0.393–0.826) (0.380–0.854)

Prior (neo)adjuvant chemotherapy No Yes

377 (56) 291 (44)

0.548 0.548

(0.373–0.806) (0.384–0.780)

En faveur Placebo + Létrozole

En faveur Ribociclib + Létrozole

0.556

0,1 1 100.556

Hortobagyi GN,. Updated results from MONALEESA-2,. Ann Oncol. 2018

• Mme Im., née le 06/03/1967

• Avril 2005:T1N0 QSE du sein droit: CCI, SBR2, pas d’embols, RE+++ 90 %, RP neg, cerbB2 neg, 8N-/8. Chimio adjuvante par FEC50 radiothérapie , hormonothérapie < 1 an (a arrêté).

• Septembre 2016: augmentation de l’ACE, découverte d’une métastase sternale (PET SCAN: lésion ostéolytique hypermétabolique, SUV = 10. biopsie de la masse sternale: CCI RE+RPneg

Traitement ?

Tamoxifène…….

Tamoxifene de novembre 2016 à aout 2018, progression de la lésion sternale: zoladex femara palbociclib

Monarch 3 Survie sans progression analyse exploratoire

Goetz MP et al J Clin Oncol 35. 2017

PFS des patientes ayant des métastases en 1ère ligne de traitement et ayant reçu de l’hormonothérapie (néo)adjuvante en 1ère ligne selon l’intervalle sans maladie

MONALEESA-2

Ribociclib + Letrozole N = 149

Placebo + Letrozole N = 149

Subgroup No.

Patients

No. of events/

Median PFS No.

Patients No. of events/

Median PFS Hazard ratio† 95% CI

≤24 months 64 35/19.2 72 55/9.0 0.455 0.296–0.701

>24 months 85 30/29.6 77 51/16.0 0.455 0.287–0.720

≤36 months 84 42/22.1 86 66/9.3 0.422 0.284–0.627

>36 months 65 23/29.6 63 40/16.7 0.507 0.303–0.851

≤48 months 95 47/19.6 100 77/10.9 0.449 0.310–0.650

>48 months 54 18/29.6 49 29/19.2 0.496 0.274–0.898

Favors Ribociclib

+ Letrozole

Favors Placebo + Letrozole

0,0625 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16

0.0625 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16

Hazard ratio (95% CI)

Abbreviations: CI, confidence interval; PFS, progression-free survival. *TFI defined as the time from last hormonal therapy to randomization;†Hazard ratio based on Cox proportional hazards model.

Janni W, Breast Cancer Res Treat 2018

Analyse STEPP de PALOMA 2 : bénéfice du palbociclib en fonction du délai avant rechute post-traitement adjuvant

R. S. Finn et al., ASCO® 2018, Abs.#1023

Haz

ard

rat

io

Sous populations par TFI médians, mois

Hazard ratio

IC 95%

0 14.93 28.65 45.17 58.33 76.54 109.00 157.81

N=418 STEPP paramètres d’analyse : chaque sous population, 100 patients, Chevauchements autorisés, 60 patients

0

0.2

0.4

0.6

1.0

2.0

Analyse en fonction du type de métastases (viscérales ou osseuses)

FALCON: PFS IN PATIENTS WITH OR WITHOUT VISCERAL DISEASE

Without visceral disease With visceral disease

HR 0.59 (95% CI 0.42, 0.84) Median PFS Fulvestrant: 22.3 months Anastrozole: 13.8 months

Pro

po

rtio

n o

f pat

ien

ts a

live

and

pro

gres

sio

n-f

ree

Time (months)

0.9

1.0

0.7

0.8

0.5

0.6

0.3

0.4

0.1

0.0

0.2 Pro

po

rtio

n o

f pat

ien

ts a

live

and

pro

gres

sio

n-f

ree

Time (months)

0.9

1.0

0.7

0.8

0.5

0.6

0.3

0.4

0.1

0.0

0 5 10 15 20 25 30 35 40

0.2

0 5 10 15 20 25 30 35 40

HR 0.99 (95% CI 0.74, 1.33) Median PFS Fulvestrant: 13.8 months Anastrozole: 15.9 months

Fulvestrant (n=135)

Anastrozole (n=119)

Fulvestrant (n=95)

Anastrozole (n=113)

Robertson Lancet 2017

Analyse de la PFS MONARCH-3: métastases hépatiques

Median PFS abemaciclib + NSAI: 15.0 months

placebo + NSAI: 7.2 months HR (95% CI): 0.47 (0.25, 0.87)

Landmark PFS Rate

Arm 6 months 12 months 18 months

abemaciclib (n=48) 71.8% 61.5% 35.3%

placebo (n=30) 53.8% 31.4% 21.5%

Landmark PFS Rate

Arm 6 months 12 months 18 months

abemaciclib (n=280) 85.6% 74.8% 64.9%

placebo (n=135) 78.7% 60.7% 43.9%

Median PFS abemaciclib + NSAI: not reached

placebo + NSAI: 15.4 months HR (95% CI): 0.57 (0.41, 0.78)

Patientes avec métas hépatiques 100

Prog

ress

ion-

free

Sur

viva

l (%

) 90 80

70 60 50

40 30 20 10 0

0 4 8 12 16 Time (months)

20 24

100

Prog

ress

ion-

free

Sur

viva

l (%

) 90 80

70 60 50

40 30 20 10 0

0 4 8 12 16 Time (months)

20 28 24

Patientes sans métas hépatiques

Palbociclib + letrozole : amélioration de la PFS quelque soit le site métastatique

PALOMA-2 (Palbociclib) PFS selon le site métastatique

Turner NC, et al. Ann Oncol. 2018

Visceral metastases Non-visceral metastases Bone-only disease

214 185 167 150 135 115 101 62 23 10 4

110 79 68 58 51 41 35 23 9 4 1

230 210 193 178 160 148 137 92 46 19 6 2

112 92 80 73 65 57 46 31 13 8 3 2

Number at risk Number at risk

103 91 87 83 78 74 67 46 25 11 3 1

48 35 31 27 21 21 16 11 3 1

Number at risk

PFS

(%

)

0

20

40

60

80

100

Time (months)

36 0 6 18 24 30 33 3 15 21 27 9 12 Time (months)

0

20

40

60

80

100

36 0 6 18 24 30 33 3 15 21 27 9 12

Time (months)

0

20

40

60

80

100

36 0 6 18 24 30 33 3 15 21 27 9 12

PAL + LET PBO + LET

mPFS (95% CI), mo 19.3 (16.4–22.2)

12.9 (8.4–16.6)

HR (95% CI), P-value 0.63 (0.47–0.85); <0.01

PAL + LET

PBO + LET

PAL + LET

PBO + LET

PAL + LET

PBO + LET

PAL + LET PBO + LET

mPFS (95% CI), mo NR (25.1–NE)

16.8 (13.7–22.2)

HR (95% CI), P-value 0.50 (0.36–0.70); <0.0001

PAL + LET PBO + LET

mPFS (95% CI), mo NR (24.8–NE)

11.2 (8.2–22.0)

HR (95% CI), P-value 0.36 (0.22–0.59); <0.0001

PAL + LET PBO + LET Censored

MONALEESA-2 : maladie hépatique et/ou pulmonaire

Avec Métastases Hépatiques ou Pulmonaires Sans Métastases Hépatiques ou Pulmonaires

mSSP Kisqali® + Létrozole

24,8 mois

mSSP Placébo + Létrozole

13,4 mois

mSSP Kisqali® + Létrozole

27,6 mois

mSSP Placébo + Létrozole

18,2 mois

HR : 0,561

[IC à 95% : 0,424 ; 0,743]

HR : 0,5697

[IC à 95% : 0,426 ; 0,7837]

Analyse en fonction de l’âge

Median PFS was significantly improved with palbociclib plus letrozole compared with letrozole ± placebo in all age groups

EFFICACY OF PALBOCICLIB + ENDOCRINE THERAPY IN ELDERLY PATIENTS : PFS IN PALOMA-1 AND -2 BY AGE

Rugo HS, et al. Eur J Cancer 2018

Time (months)

Pro

gres

sio

n-f

ree

su

rviv

al (

%)

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 42

0

20

40

60

80

100

33 36 39 0

Age ≥65–74 years

Age ≥75 years

162 94

56 26

PAL + LET LET ± PCB

PAL + LET LET ± PCB

140 68

52 19

128 58

49 15

117 50

45 13

110 50

39 10

96 46

32 6

87 40

28 5

60 27

17 3

34 14

10 2

15 11

5 0

7 5

4

4 4

1

3 0

1

1

0

0

Age ≥ 65–74 years PAL + LET (n=162) LET ± PCB (n=94) Age ≥ 75 years PAL + LET (n=56) LET ± PCB (n=26)

Patients at risk:

Overall Aged ≥65‒74 y

Aged ≥ 75 y

HR (95% CI): 1 sided P value

0.53 (0.44, 0.64); <0.0001

0.66 (0.45, 0.97); 0.0162)

0.31 (0.16, 0.61); 0.0002

mPFS (95% CI), mo 24.4 (22.0, 26.2) vs 13.6 (11.4, 16.4)

27.5 (24.2, NE) vs 21.8 (16.3, 31.3)

NE (19.2) vs 10.9 (4.9, 24.9)

• In the overall population, median PFS with palbociclib + letrozole was 24.4 months.

• In the palbociclib plus letrozole arm, median PFS was longer in older patients vs the overall population

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; LET, letrozole; NE, not estimable; PAL, palbociclib; PCB, placebo; PFS, progression-free survival

MONALEESA-2: Analyse selon l’âge des patientes

≥ 65 y

< 65y

• Ribociclib + letrozole significantly improved PFS vs placebo + letrozole in patients

≥65 years old (hazard ratio=0.608) and in patients <65 years old (HR = 0.523)

(interaction test p value=0.589)

TOLÉRANCE IDENTIQUE

Sonke GS Breast Cancer Res Treat 2018

Singh H SABCS 2017

Quelles options en fonction du traitement initial en situation métastatique?

Anti-mTOR

HT seule?

CT

HT seule

i-CDK4/6

CT

i-PI3K si PI3K-CA +

i-PI3K si PI3KCA +

i-CDK4/6

1ére ligne Progression 3éme ligne et +

i-CDK4/6

Anti-mTOR

CT

mPFS essais therapies ciblées en situation d’hormonorésistance (progression après hormonothérapie)

Study N Median PFS, months HR (95% CI) P Value

BOLERO-21 724 Everolimus + exemestane : 7,8 0,45

(0,38-0,54) < 0,0001 Exemestane: 3.2

PrECOG 1022

(Phase 2 Study) 131

Everolimus + fulvestrant : 10,4 0,60 (0,40-0,92) 0,02

Fulvestrant : 5,1

PALOMA-33 521 Palbociclib + fulvestrant : 9,5 0,46

(0,36-0,59) < 0,0001 Fulvestrant : 4,6

MONARCH-24 669

Abemaciclib+fulvestrant : 16.4 0.55 ( 0.449 - 0.681) < 0,001

Fulvestrant: 9.3

MONALEESA-35 726 Ribociclib+ fulvestrant : 14,6 0.56

(0.428–0.744 ) Fulvestrant : 9,1

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; mTOR, mammalian target of rapamycin; PFS, progression-free survival. 1. Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:870-884; 2. Kornblum, et al. SABCS 2016. Abstract S1-02 [oral]; 3. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439;

4. Di Leo A, et al. SABCS 2016. Abstract S4-07 [oral]; 5. www.clinicaltrials.gov (NCT02422615). 5. Slamon (Abstract # 1000), ASCO 2018

Turner NC, et al.Poster presented at SABCS 2016 (Abstract P4-22-06)

Traitement apres progression sous anti CDK4/6 (PALOMA-3)

Kaplan–Meier Plot of Time to Chemotherapy as First Subsequent Therapy*MONALEESA-2

Abbreviations: CI, confidence interval; NR, not reached. *Includes all patients who received ≥1 dose of study medication, defined as either ribociclib, letrozole, or placebo and had ≥1 post-baseline safety assessment. Data cut-off: January 2, 2017.

100

80

60

40

20

0 0 2 4 6 9 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Time (months)

Even

t-fr

ee P

rob

abili

ty (

%)

Ribociclib + Letrozole

n=334

Placebo + Letrozole

n=330

Number of events, n 94 130

Median time to chemotherapy

NR 32.9

Hazard ratio (95% CI) 0.653 (0.501-0.852)

No. of patients still at risk

Ribociclib + Letrozole 334 325 312 304 296 288 280 273 262 253 245 227 158 101 52 19 7 2 0 Placebo + Letrozole 330 315 299 292 283 268 255 240 228 214 206 188 133 83 42 18 6 1 0

Blackwell KL, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 5–9 2017, San Antonio, TX, USA. P5-21-18.

Novartis Oncology

Document interne destiné exclusivement à la formation des délégués hospitaliers Novartis Pharma S.A.S. Aucune diffusion ni utilisation extérieure

Quel stratégie de traitement après

progression sous anti-CDK4/6 ?

Quelles séquence, quelle approche en 2018?

Monothérapie: 8-16 mois

Ful 500 mg (IA naïve, pas d’atteinte viscérale)

22 mois ?

IA+anti-CDK4/6: 24-27* mois

1ére ligne 2éme ligne

Exemestane: 3-4mois

0 5 10 15 20 25 30 35

Médiane de PFS en mois

HT conventionnelle

IA/+ everolimus 7,8-9 mois ?

IA+CDK4/6: 7-16 mois?

HT : sélection optimale?

Association HT+ TC

IAS/Ful + everolimus 7,8-10,4 mois

Ful+CDK4/6: 7-16 mois

IAS/Ful + everolimus 7-10,4 mois ?

Ful 5-6,5 mois?

3éme ligne

Monothérapie:8-16 mois

Ful 500 mg(IA naïve, pas d’atteinte viscérale)

22 mois ?

IA+anti-CDK4/6:24-27* mois

1ére ligne 2éme ligne

Exemestane:3-4mois

0 5 10 15 20 25 30 35

IA/+ everolimus 7,8-9 mois ?

IA+CDK4/6:7-16 mois?

IAS/Ful + everolimus 7,8-10,4 mois

Ful+CDK4/6:7-16 mois

IAS/Ful + everolimus 7-10,4 mois ?

Ful5-6,5 mois?

3éme ligne

Mut ESR1