PHASE II Z BEAM Lymphome B de faible malignité en rechute

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PHASE II Z BEAM Lymphome B de faible malignité en rechute Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte

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PHASE II Z BEAMLymphome B de faible malignité

en rechuteGroupe d’Etude des

Lymphomes de l’Adulte

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ETUDE Z-BEAM

Intensification thérapeutique ciblée utilisant des doses standard d’ Yttrium-90 Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin) combinée à une chimiothérapie à doses élevées de type BEAM suivie d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez des patients porteurs d’un lymphome B de faible grade de malignité

Investigateurs coordonnateurs :Pr Christian Gisselbrecht (Saint-Louis)Dr Didier Decaudin (Institut Curie)

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ETUDE Z-BEAM

DESIGN DE L’ETUDE

Promoteur: GELA

Institut de Pathologie : Pr Philippe Gaulard

Centre de Coordination: GELARC – Guylène Chartier -

Saint-Louis

Pays participants :

France / Belgique / Suisse

Nombre de patients : 75 patients inclus sur une période de 3 ans

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90Y131I

Choice of IsotopeHigher beta energy and longer path length

of 90Y make it a superior isotope for RIT

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Z-BEAMR

ITU

XIM

AB

d-21 d-14

ZE

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Y90 : 0,4 mCi/Kgd-7 d-6 d-5 d-4 d-3 d-2 d-1 d0

B E E E E

A A A A M

GR

AF

T

Rituxan 250 mg/m2

111In Zevalin 5 mCi

Rituxan 250 mg/m2

90Y Zevalin 0.4 mCi/kg (maximum 32 mCi)

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ETUDE Z-BEAM

Objectifs de l’étude :

Objectif primaire:

Survie sans événement (EFS) à 2 ans, étant considéré comme événement : décès toute cause, rechute pour les patients en réponse complète ou réponse complète incertaine, progression pendant et après traitement et instauration d’un nouveau traitement.

Objectifs secondaires:

1) Taux de réponse globale (ORR) (Réponse complète CR et réponse partielle PR) à J100 post autogreffe

2) Reconstitution hématologique après conditionnement par ZEVALIN-BEAM et autogreffe

3) Toxicités, mortalité liées à la greffe à 1 an et 2 ans.

4) Survie sans progression, survie globale

5) Analyse des facteurs influençant la réponse au traitement et la rechute

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Critères d’Inclusion

1) Patient âgé(e) de 18 à 65 ans inclus

2) Présentant un lymphome de bas grade CD20+ (classification WHO) histologiquement prouvé :

zone marginale, lymphocytique, folliculaire

3) En rechute après réponse complète, stable ou en réponse partielle (maximum 3 lignes de traitement antérieur)

4) Antérieurement traité par chimiothérapie avec ou sans rituximab

5) Chimiosensible au traitement de rattrapage.

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Critères de Non Inclusion

1) Antécédent d’autogreffe

2) Envahissement méningé ou du système nerveux central

3) Contre-indication à tout produit inclus dans un traitement de chimiothérapie

4) Toute maladie active ou co-morbidité sévère selon l’appréciation de l’investigateur

5) Insuffisance rénale (créatinine > 2.5 normale), insuffisance hépatique (bilirubine > 30 mmol/l, transaminases > 2.5 normale) à moins que ces anomalies soient reliées au lymphome

6) Insuffisance médullaire définie par des neutrophiles < 1.5 G/l or plaquettes < 100 G/l

7) Irradiation préalable étendue du secteur médullaire > 40%

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Critères de Non Inclusion

8) Envahissement médullaire > 25 %

9) Insuffisance de cellules souches pour l’autogreffe

10) Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années à l’exception des tumeurs cutanées non mélaniques ou stade 0 (in situ) carcinome du col

11) Traitement avec tout produit expérimental sans AMM dans les 30 jours précédant la première cure de chimiothérapie et pendant toute la durée de l’étude

12) Patient “majeur protégé par la loi”

13) Femmes enceintes ou allaitant

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Lymphome B à petites cellulesréfractaire ou en rechute

Traitement de rattrapage avec ou sans Rituximab - Mobilisation

RC ou RCu ou RP

Protocole Z-BEAM - Autogreffe

Bilan à J100

Suivi

Inclusion dans l’étude - Consentement éclairé

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Notification d’inclusion- Enregistrement

Enregistrement du patient uniquement si :

Patient en RC/ RCu ou RP à l’issu du traitement d’induction

Et patient ayant un greffon au minimum de 3.106

CD34+/kg

Et si le traitement de rattrapge n’a pas comporté plus de 3 cures de CDDP platine

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Chimiothérapie Dose J-21

J-14 J-6 J-5 J-4 J-3 J-2 J-1 J0

Rituximab 250 mg/m² X X

Zevalin 0.4 mCi/kg X

BCNU 300 mg/m² X

Etoposide 200 mg/m² X X X X

Aracytine 200 mg/m²/12h

X X X X

Melphalan 140 mg/m² X

Une dose maximum de 32 mCI de 90 Y sera administrée aux patients dont le poids exède 80 Kg.

AUTOGREFFE

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ETUDE Z-BEAMBilan des évaluations

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Screening Hematological assessment

Month 3 post-ASCT

Months 9, 15, 18, 21, 30 and 42 post ASCT

Months 6, 12, 24, 36, and 48 post-ASCT

Relevant medical history X

History of the NHL X

Age, gender, weight, height X

Physical examination X X X X

Adverse events X X X

Complete blood cell counts X X(1) X X X

Serum chemistry(2) X X X

HAMA (Optional) X X

Serum electrophoresis X X

Immunology (HIV,HBV, HCV) X X

Pregnancy test X

Complete CT scan(3) X X X

LDH X X X

2 microglobulin X

Bone marrow biopsy X X(4) X(5)

Echocardiography X

Respiratory function X

PET scan(6) X X

Molecular assessment of the t(14;18)(7) X X X

Infectious assessment X

(1) 2/week until 1 month post ASCT then 1/week until platelets >100G/l, Hb>10g/dl and leukocytes>2G/l(7) If follicular lymphoma. At screening (Lymph node, blood and bone marrow), after ASCT ( blood and bone marrow)

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PHASE II Z BEAM

Objectif primaire Survie sans evénement (EFS) à 2 ans Estimation dans les études précédentes: 70% EFS Z BEAM estimée à 85% 75 patients à inclure sur 3 ans:

Puissance 80%, niveau de significativité 5%. Objectifs secondaires : Réponse post autogreffe Reconstitution hématologique Toxicité immédiate 1 et 2 ans post auto Survie.

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p<0.01

Follicular Lymphoma 92 patients: comparison of disease free duration before and after ASCT Considering patient as his own control

LCR: last complete remission duration before ASCT

Vignot et al ASH 2004

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Règles d’arrêt:

Comité de surveillance de l’essai : Premier rapport après 30 patients, minimum une fois par an: toxicité immédiate, SAE, décès.. Idem conditionement standard

Evaluation des données reconstitution hématologique incomplète à 1 an sur 2-3 lignées (valeurs minimales normales GB<4000, Plaq< 150 000/µl) le pourcentage des patients doit rester <60% 1° période :17/35 patients; 2° période :40/75 patients

(Base de référence Saint Louis reconstitution incomplète 2-3 lignées à un an 45% des patients)

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Lymphomes de l’Adulte

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RESULTATS

Valeurs médianes des numérations à J100 et J365

NFS

Médianes à J100 Médianes à J365 Valeurs normales

Leucocytes (/mm3)

3 600

5 500

4 000 – 10 000

Polynucléaires

neutrophiles (/mm3)

1 710 2 970 1 700 - 7500

Lymphocytes (/mm3) 1 105 1 560 2 000 - 4000

Plaquettes (/mm3) 118 000 172 000 150 000 – 400 000

Hémoglobinémie (g/dL) 11,6 12,6 12 – 15 (femme)

13 – 17 (homme)

J100 : Valeurs médianes inférieures aux normales (sauf PNN)

J365 : Valeurs médianes normales (sauf lymphocytes)

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RESULTATS

Pourcentages de reconstitution des lignées à J100 et J365Type de lignée Pourcentage de patients

ayant reconstitué cette

lignée à J100

Pourcentage de patients

ayant reconstitué cette

lignée à J365

Leucocytes

Polynucléaires neutrophiles

Lymphocytes

33,3 %

45,4 %

45,4 %

81,8 %

93,9 %

60,6 %

Plaquettes

30,3 % 60,6 %

Hémoglobine

18,2 % 33,3 %

J100 Lignées majoritairement non

reconstituées

J365 Lignées majoritairement

reconstituées (sauf Hb)

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en rechuteGroupe d’Etude des

Lymphomes de l’Adulte

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PHASE II Z BEAM

Intensification thérapeutique ciblée utilisant des doses standard d’ Yttrium-90 Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin) combinée à une chimiothérapie à doses

élevées de type BEAM suivie d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez des patients porteurs d’un lymphome B de faible

grade de malignité en rechute

Promoteur GELA

RANDOMISATION : GELA – Centre Hayem – Fax : 01 42 49 99 72

Groupe d’Etude desLymphomes de l’Adulte

Coordinateurs principaux : Didier Decaudin, Christian Gisselbrecht.

Comité : Didier Decaudin, Christian Gisselbrecht,

Jean Lumbroso, Franck Morschhauser,

Vincent Ribrag, Hervé Tilly,

Anatomopathologie : Philippe Gaulard

Centre de Coordination : Guylène Chartier

Statistiques : Eric Lepage, Nicolas Mounier

Contrat étude: Schering AG.

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• 10 of 770 patients treated with Zevalin over last 9 years developed MDS or AML (crude incidence 1.3%)

• Zevalin-treated patients • 0.21% per person-year from initial NHL diagnosis

• 0.62% per person-year from Zevalin treatment date

• Zevalin RIT was not associated with an increased incidence of secondary MDS/AML: Longer follow-up necessary to confirm this observation

Integrated Safety: MDS/AML Update

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GREGORY et al., ASCO, Abst. 6732, 2004

n ( 5 studies) RT MDS/AML Annualized

Expanded accessIncidence

995 65 – 75 cGy 35 1.1%

8 phase I (0 – 3.8%)

Median follow-up 24 months (0.1-118)

Incidence of t MDS and t AML in low gradeLymphoma treated with Bexxar

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IODINE 131-ANTI-CD20 FOR B-CELL LYMPHOMAS

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Years after Transplant

Pro

bab

ilit

y o

f S

urv

ival

131I-B1/Cy/VP16, indolent (n=38)

TBI/Cy/VP16, indolent (n = 44)

131I-B1/Cy/VP16, aggressive (n=14)

TBI/Cy/VP16, aggressive (n = 60)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Pro

bab

ilit

y o

f P

FS

Years after Transplant

131I-B1/Cy/VP16, aggressive (n=14)

131I-B1/Cy/VP16, indolent (n=38)TBI/Cy/VP16,

indolent (n = 44)

TBI/Cy/VP16, aggressive (n = 60)

(O.W. Press, Blood 2000)

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90Y Zevalin + BEAM Conditioning regimen

W. ERWIN et al., ASH, Blood, Abst. 2835, 2001

90Y Zevalin mCi/kg Total Body cGy Lung cGy

d-14

n = 2 100 cGy 0.06 11 30

n = 6 300 cGy .24 39 97

n = 3 500 cGy .32 60 113

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Radioimmunotherapie dans les lymphomes.

Radiolabeled antibody Lymphomes sont sensibles à la radiotherapie

Radiotherapie peut être curatrice dans les stades localisés.

Radioimmunotherapie peut tuer les cellules auxquelles elle se fixe ainsi que les cellules de voisinage.

Contourner le problème des grosses masses ou des tumeurs peu vascularisées.

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Pro

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TBI/Cy/VP16, aggressive (n = 60)

0.2

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IODINE 131-ANTI-CD20 FOR B-CELL LYMPHOMAS

Years after Transplant

131I-B1/Cy/VP16, aggressive (n=14)

131I-B1/Cy/VP16, indolent (n=38)

TBI/Cy/VP16, indolent (n = 44)

(O.W. Press, Blood 2000)

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