Immunologie du rejet d’allogreffe

Les différents types de rejet

Notions classiques en transplantation expérimentale

• Rejet hyperaigu (<24h)– Présence d’anticorps avant la tranplantation

• Rejet accéléré (>24h et <5jours)– Réponse humorale anamnestique

• Rejet aigu (après 5 jours)– Réponse cellulaire

• Rejet chronique (néphropathie chronique de l’allogreffe) > 90 jours (svt plusieurs années)– Réponse immunitaire mixte (humorale+cellulaire) et

facteurs non immunitaire

Tableaux plus cliniques plus complexes

• Immunosuppression

• Facteurs non immunologiques

• Rôle de la réponse humorale à tous les stades du rejet– Notion de « rejet aigu humoral »

Rejets hyperaigu et accéléré

• Lié à la présence d’anticorps synthétisés avant la transplantation (rejet hyperaigu) ou dans les jours qui suivent (réponse anamnestique)

• Anti-HLA (classe I)

• Anti-ABO

• (anticorps dirigé contre autres alloantigènes non-HLA : p.ex. anticorps anti-endothélium)

Comment les anticorps induisent-ils le rejet?

• ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)

• Activation de la voie classique du complément– Anaphylatoxines (recrutement de

polynucléaires neutrophiles)– Complexe d’attaque membranaire (lyse directe

de la cellule)

ADCC

Anaphylatoxine : recrutement de polynucléaires neutrophiles

Complexe d’attaque membranaire

Rejets hyperaigu et accéléré

• Rares si crossmatch et compatibilité ABO respectés

• Importance de la compatibilité ABO– Les antigènes ABO sont exprimés sur les hématies, les

lymphocytes et les plaquettes mais aussi sur les cellules épithéliales et endothéliales

– A2 moins immunogène que A1

– Le titre d’isoagglutinines IgG prégreffe est pronostique du rejet

Protocoles de désensibilisation des receveurs

• Classiquement, tant l’incompatibilité ABO que la sensibilisation aux alloantigènes HLA classe I du donneur sont des contre-indications à la transplantation

• Compte tenu de la pénurie d’organes, certains centres ont entamé, dans certains cas des protocoles de désensibilisation des receveurs

Désensibilisation des réceveurs

• Immunoglobulines intraveineuses

• Plasmaphérèses

• Rituximab (anticorps anti-CD20)

• Splénectomie

• Immunosuppresseurs (sérum anti-thymocytaire, anti-IL-2)

Rejet aigu

• 5-90 jours après la greffe

• Classiquement lié à une réponse à médiation cellulaire (alloreconnaissance directe de cellules du donneur par les lymphocytes T auxiliaires du receveur)

Rôle central des lymphocytes T CD4+

Rejet aigu cellulaire

• Infiltration massive du greffon par des cellules mononuclées (lymphocytes T activés et macrophages)

• Phénomènes de type IV (hypersensibilité cutanée retardée)

• Importance des lymphocytes T CD4 de type Th1 (IL-2, IFN-)

Rejet aigu

Diagnostic du rejet aigu

• Biopsie rénale– Infiltration lymphocytes et monocytes (cellules

CMH II et IL-2R+)

• Au stade expérimental mais très prometteur– Signes d’activation des lymphocytes de Th1 (et

des lymphocytes T cytotoxiques)• Sur urine : mRNA perforine, granzyme, FoxP3• Sur sang : niveau d’expression de cytokines, de

perforines et de granzymes par les lymphocytes T

Comment éviter le rejet aigu?

• Limiter les mismatches DR

• Culture lymphocytaire mixte

• Si rein de cadavre, améliorer les conditions de prélèvement et de conservation

• Qualité de l’immunosuppression

Rejet aigu à composante humorale

• La composante humorale peut être prédominante ou coexister avec une réponse à médiation cellulaire

• Anticorps anti-HLA ou anticorps dirigés contre alloantigènes non-HLA– Antigènes des cellules endothéliales– Antigènes contre récepteurs angiotensine II– …

Rejet à composante humorale

• L’existence d’une composante humorale importante implique des modalités thérapeutiques différentes : importance de la diagnostiquer sur la biopsie

Constitution de la C3 convertase

C4d (se lie de façon covalente au

collagène des membranes basales))et

C4b intervient

dans l’ancrage à

la membrane

b

C2a

2b

C4b2b

Mise en évidence de C4d sur biopsies rénales

• Produit de dégradation de C4b• Liaison covalente (ne peut être éliminé)• Stigmate d’une activation du complément par la

voie classique• Dans un rein normal, dépôt normal de C4d dans le

mésangium glomérulaire et au pôle vasculaire• En cas de rejet lié aux anticorps, dépôt au niveau

des capillaires péritubulaires

« Rejet chronique »Néphropathie chronique de

l’allogreffe

Néphropathie chronique de l’allogreffe

• Survient après plusieurs mois voire plusieurs années

• Répond mal aux traitements• Multifactorielle : « vieillissement accéléré »

– Facteurs non immunologiques• Hypertension• Immunosuppresseurs• Maladie rénale nouvelle ou récurrente• Hyperfiltration glomérulaire• Hyperlipidémie

Facteurs immunologiques dans néphropathie chronique

• La survenue d’un ou plusieurs rejets aigus o la notion d’un traitement immunosuppresseur suboptimal la première année favorisent la néphropathie chronique du greffon

• Rôle important de facteurs humoraux– Une proportion importante de patients en néphropathie

chronique du greffon présentent des anticorps anti-donneur

– Une proportion importante des biopsies sont C4d positives

Maladie du Greffon contre l’hôte (GVHD)

• Alloreconnaissance de cellules du receveur par des lymphocytes T présents dans le greffon

• Risque élevé avec greffons riches en lymphocytes T– Greffons hématopoïétiques

– Intestin

– Foie

• Très rare après transplantation rénale

Deux formes

• Aiguë (entre 10 jours et 80 jours)– Cibles privilégiées

• Foie

• Intestin

• peau

• Chronique (antigènes mineurs) (après 3 mois)

Rôle du conditionnement et des agents infectieux dans la

survenue de la GVH

Adaptation et tolérance

• Dans les mois qui suivent une transplantation réussie, les réponses anti-donneur diminuent et le risque de rejet diminue : adaptation– Disparition des cellules dendritiques du

donneur– « Anergie » des lymphocytes T du receveur

Tolérance

• Est-il possible d’envisager un arrêt des immunosuppresseurs?

• Protocoles expérimentaux et données cliniques anecdotiques

Effet NIMA

• Non Inherited Maternal Antigens– Ce sont les alloantigènes maternels dont on n’a

pas hérité– La réponse allogénique dirigée contre les

NIMA est toujours moindre que celle dirigée contre les NIPA (les antigènes paternels dont on n’a pas hérité)

Effet NIMA

• L’effet NIMA implique la constitution d’un microchimérisme (persistance de cellules dendritiques de la mère chez son enfant)

• Induction de lymphocytes T régulateurs

Lymphocytes T régulateurs

• Lymphocytes T CD4– Rôle essentiel dans la régulation négative des

réponses immunitaires• Infection• Cancer• Autoimmunité• Transplantation

• Sécrétion de facteurs immunosuppresseurs (TGF-, IL-10,…)

Tolérance et manipulation des T régulateurs

• Un enjeu majeur en transplantation est la manipulation pharmacologique des lymphocytes T régulateurs– Marqueurs phénotypiques caractéristiques

• foxP3, CD25 etc.

Autres transplantations

Autres transplantations

• Pour des raisons évidentes d’urgence, le typage HLA n’est pas toujours pris en considération dans les greffes de cœur ou de foie

• Le foie est résistant au rejet hyperaigu (mais respecter ABO si possible)

• Risque de GVH plus grand avec foie et intestin qu’avec cœur ou rein

Tx Organe solide vs moelle