Résumé : Le développement d’unetumeur au sein d’un organisme estétroitement lié à son systèmeimmunitaire. Il est clairement établiqu’il existe un processus d’immuno-surveillance qui protège l’hôte de lamise en place d’un foyer tumoral.Cependant, il est également admisque le système immunitaire facilitela progression tumorale, notam-ment en façonnant le phénotypeimmunogénique de la tumeur aucours de son développement. Lesystème immunitaire joue doncun double rôle dans les relationscomplexes existantes entre l’hôte etla tumeur. L’objet de cette revue estde faire le point sur ces différentesinteractions en détaillant les acteursdu système immunitaire impliquésdans la mise en place d’une réponseimmunitaire antitumorale.

Mots clés : Immunologie – Cancer –Immunosurveillance

Immunology and cancer:

antitumoral immune response

Abstract: Cancer development andthe host’s immune system are clo-sely connected. It has become clearthat a functional cancer immuno-surveillance process exists that actsas an intrinsic tumor suppressor.However, the immune system canfacilitate tumor progression, at leastin part, by sculpting the immuno-genic phenotype of tumors as theydevelop. The immune system playsa dual role in the complex relationsbetween tumors and the host. Inthis review we focus on thesevarious interactions and list the

actors involve in antitumoral im-mune response.

Keywords: Immunology – Cancer –Immunosurveillance

Introduction

Le cancer est une pathologie desorganismes complexes. Il peutapparaître chez les mammifères,mais ne se développe pas chez lesorganismes plus simples comme ladrosophile [9]. En effet, seuls lesorganismes complexes possèdentdes tissus renouvelables, expliquantainsi leur susceptibilité aux cancers.Ces tissus sont le siège d’une proli-fération cellulaire qui permet lerenouvellement des cellules quimeurent ou se différencient. Cepen-dant, ce phénomène présente l’in-convénient majeur d’entraîner desmutations au sein du génome,conférant à la cellule un phénotypemalin. Le cancer peut donc êtredéfini comme une « maladie desgènes » [7]. Les cellules présentes ausein du clone néoplasique émer-gent, accumulent une série de chan-gements génétiques aboutissant à lasélection d’un clone phénotypique-ment altéré [30]. La population ainsisélectionnée ne répond plus auxmécanismes qui contrôlent la crois-sance cellulaire et évolue en cancer.Hanahan et Weinberg ont identifiésix fonctions essentielles au phéno-type de cellule cancéreuse : autono-mie de croissance, insensibilité auxsignaux d’inhibition de prolifération,potentiel de réplication illimitée,échappement à l’apoptose, fortecapacité angiogénique et invasionmétastatique [18].

De nombreux facteurs sont sus-ceptibles d’influencer l’évolution ducancer (Fig. 1). Les événementsgénétiques responsables de latransformation d’une cellule nor-male en cellule cancéreuse sont leplus souvent d’origine somatique,bien que pour certains cancers unde ces événements puisse êtretransmis de manière héréditaire. Ilest également aujourd’hui admisque certains gènes, appelés proto-oncogènes et présents dans les cel-lules normales, peuvent être activésen oncogènes et acquérir ainsi lepouvoir de transformer une cellulenormale en cellule maligne en sti-mulant la prolifération cellulaire [6].Inversement, il existe au sein dechaque cellule des gènes appelésanti-oncogènes ou gènes suppres-seurs de tumeurs qui, contrairementaux oncogènes, sont inactivés aucours du processus de tumori-genèse.

Les événements génétiques àla base de la tumorigenèse vonts’accompagner d’une dérégulationdu micro-environnement à l’interfaceentre l’hôte et la tumeur. Au coursde ces interactions, l’hôte va parti-ciper à l’expansion des cellules néo-plasiques qui recrutent son stromaet son système vasculaire pour leurdéveloppement et l’invasion destissus voisins [23]. Le passage d’uncarcinome au stade invasif estprécédé, voire concomitant, à uneactivation du stroma. Ce stromacomporte de nouveaux vaisseaux(néovaisseaux) qui assurent lavascularisation et l’alimentation dutissu cancéreux, des cellules pro-inflammatoires (comme les macro-phages), des lymphocytes, des

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Immunologie et cancer.1re partie : réponse immunitaire antitumorale

B. Calmels

Département des affaires médicales et réglementaires, Transgene SA, 11, rue de Molsheim, F-67082 Strasbourg Cedex,France

Oncologie (2004) 6: 467-476© Springer 2004DOI 10.1007/s10269-004-0118-4

fibroblastes à l’origine des fibresde soutien : en somme, « une sub-stance fondamentale où baigne letout » (Fig. 2).

Par la suite, certaines cellulespourront quitter ce stroma via la

vascularisation mise en place, seretrouvant ainsi dans la circulationgénérale. La colonisation métasta-tique des organes est influencéepar la communication entre ces cel-lules cancéreuses en circulation et

le tissu cible. Cette interaction estassurée, notamment, par unefamille de molécules, les chimio-kines, qui vont induire l’adhérencedes cellules en circulation à l’organecible. À titre d’exemple, le récep-teur de chimiokine CXCL12 estsurexprimé à la surface des or-ganes préférentiellement coloniséspar des métastases de cancer dusein [27].

Concept

d’immunosurveillance

Les origines de l’immunologie sontattribuées à Edward Jenner, quiposa les premières bases de cettescience à la fin du XVIIIe siècle endécouvrant que l’inoculation d’unvirus de la vaccine induisait une pro-tection contre la variole. L’exemplede la vaccination jennérienne estélargie au XIXe siècle lorsque LouisPasteur conçoit un vaccin contre lecholéra des poules et contre la rage[36]. Pendant longtemps, le rôle dusystème immunitaire a été restreintà la protection de l’hôte contre lesagressions extérieures des micro-organismes pathogènes, sans quesoient pour autant connus les fac-teurs impliqués dans cette protec-tion. C’est à la fin du XIXe sièclequ’émergèrent deux écoles dis-tinctes qui proposèrent différentsacteurs dans la réponse immuni-taire [37]. Le mouvement « cellu-laire » revendiquait l’implicationmajoritaire d’une population phago-cytaire, alors qu’un mouvement« humoral » basait l’immunité surles anticorps. Durant la premièremoitié du XXe siècle, la théoriehumorale prit l’ascendant sur lesdéfenseurs d’une implication cellu-laire. Au cours des années cinquante,les travaux de Medawar et al. surl’implication d’une composantecellulaire dans le rejet de greffe allo-génique renforcèrent le conceptd’antigènes spécifiques de tumeur,et par-là même, celui d’immunosur-veillance des tumeurs [14]. En effet,l’idée que le système immunitairepuisse stopper le développementd’un carcinome va nécessairementde pair avec la notion que des struc-tures, spécifiquement présentes àla surface des cellules tumorales,

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Variations génétiques induites par des carcinogènesPolymorphisme métabolique

Intérieur de la cellule

Mécanismes de réparation de l’ADN

Intérieur de la cellule

Variations affectant la réponse d’une cellulealtérée aux influences extérieures

Extérieur de la cellule Interactions cellulaires avec le stroma

ou les acteurs de l’inflammationEffet systémique des hormones, des facteursde croissance et de la réponse immunitaire

Stabilité génétiquePerturbation de la régulation des gènes

Cellule normale Cancer

Évènementssomatiques ou hérités

Facteurs affectantla probabilité qu’un

évènement survienne

Facteurs influençantles effets

d’un évènement

Extérieur de la cellule

Fig. 1.

Représentation des événements génétiques impliqués dans le développement d’un cancer [30]

Cellule immunitaire

Stroma

Fibroblaste Endothélium

Épithélium

Cellules épithélialesCellules tumorales

Matriceextra

cellulaireMembranebasale

Fig. 2.

Microenvironnement du champ d’invasion de la tumeur [23]

puissent être reconnues par le sys-tème immunitaire. Sir MacfarlaneBurnet et Lewis Thomas posèrentles bases du concept d’immuno-surveillance des tumeurs et émirentl’hypothèse que les lymphocytesjouaient le rôle de sentinelles dansla reconnaissance et l’éliminationconstante des cellules tumorales [8].

L’existence d’une surveillanceimmunitaire antitumorale étantacquise, comment expliquer l’appa-rition d’une tumeur au sein d’unindividu immunocompétent ? Ilsemblerait que le système immuni-taire puisse participer à la sélectionde variants tumoraux au cours dudéveloppement d’une tumeur. Cesvariants seraient sélectionnés surleur capacité à survivre dans unenvironnement immunologiqueintact, et ceci de manière beaucoupplus efficace que dans le cas de pré-sence de virus, bactéries ou para-sites. De nombreuses études ont eneffet pu mettre en évidence la sélec-tion de variants tumoraux possé-dant une immunogénicité réduite àla suite d’implantations successivesdans des hôtes immunocompé-tents [39, 40].

Le système immunitaire sembledonc à la fois impliqué dans la pro-tection de l’hôte et dans la mise enplace du foyer cancéreux, préve-nant et œuvrant à la fois au déve-loppement de la tumeur. Dunn GPet al. ont résumé les différentstravaux menés sur ce sujet enconstruisant un modèle illustrédans la figure 3 [14]. La « mise enplace immunitaire » du cancer peutêtre résumée par la règle dite destrois E : élimination, équilibre etéchappement.

Le concept d’immunosurveillanceintervient au cours de la phase d’éli-mination, où le système immuni-taire va permettre la destruction dela tumeur. Au cours de cette phase,différents acteurs du systèmeimmunitaire vont être recrutés ausite tumoral afin de limiter sondéveloppement. Après éliminationde la majorité des cellules tumo-rales par le système immunitaire,une phase d’équilibre dynamiquese met en place entre le systèmeimmunitaire et les variants tumo-

raux ayant survécu. Cette phasepeut être vue comme une périodede sélection darwinienne, au coursde laquelle vont intervenir de nom-breuses et rapides mutations géné-tiques qui aboutiront au dévelop-pement d’un clone résistant auxattaques du système immunitaire.Cette période, considérée commeétant la plus longue des trois, peuts’étaler sur plusieurs années. Aucours de la dernière phase, le ou lesvariants tumoraux ayant acquis uneinsensibilité à la détection et/ou àl’élimination par le système immuni-taire, débutent leur phase de crois-sance incontrôlée. Celle-ci aboutitalors au développement du cancer.

Bases moléculaires

et cellulaires de la réponse

immunitaire antitumorale

Le système immunitaire peut êtreschématiquement divisé en deuxgroupes composés d’éléments dela réponse dite non spécifique ouspécifique (Fig. 4). La réponse im-munitaire non spécifique regroupedes facteurs solubles comme lesprotéines du complément, et denombreux effecteurs cellulaires,incluant les granulocytes, les cel-lules dendritiques (DC) et masto-cytaires, les macrophages et lescellules Natural Killer (NK). Cette

réponse inflammatoire constitue lapremière ligne de défense de notreorganisme contre les pathogènes[13].

Subséquemment, la réponseimmunitaire spécifique, orchestréepar les cellules lymphocytaires detype T CD8+, T CD4+ et B est pluslente à se mettre en place. En effet,elle nécessite la prolifération de cel-lules lymphocytaires exprimant soitdes immunoglobulines qui présen-tent de nombreux réarrangementsgénétiques, soit des récepteurs decellules T (TCR) spécifiques pour despeptides présentés par les molé-cules du complexe majeur d’histo-compatibilité (CMH). Enfin, les cel-lules Tγ δ et T Natural Killer (NKT)sont des lymphocytes T cytotoxiquesdont les fonctions sont à la frontièredes réponses spécifiques et nonspécifiques.

Ces deux composantes, spéci-fiques et non spécifiques, sous-tendent la réponse immunitaireantitumorale (Fig. 5).

Immunité non spécifique

La réponse immunitaire antitumo-rale qui se développe durant laphase d’élimination va tout d’abordfaire intervenir, en l’absence d’immu-nisation préalable, les acteurs de laréponse non spécifique.

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Élimination Équilibre Échappement

instabilitégénétique

hétérogénéitétumorale

sélectionimmunitaire

Fig. 3a-c.

La règle des trois E (d’après [14])

(a) L’immunosurveillance entraîne l’élimination. (b) Phase d’équilibre au cours de laquelle le sys-tème immunitaire participe à la génération d’un clone de cellules tumorales résistant. (c) Proli-fération incontrôlée du clone tumoral, échappant à la réponse immunitaire.

Cellules tumorales (bleu) ; variants de cellules tumorales (rouge et orange) ; stroma (gris). Lespopulations lymphocytaires sont représentées par des couleurs distinctes. Les petits cerclesoranges représentent les cytokines et les flashs blancs, l’activité cytotoxique des lymphocytessur les cellules tumorales.

Les cellules NK représententapproximativement 15 % des lym-phocytes circulants et constituent lapremière ligne de défense de l’orga-nisme contre les pathogènes ou lescellules cancéreuses. Leur activationest régulée par une balance entre lessignaux reçus de récepteurs inhi-biteurs et activateurs (Fig. 6). Lesrécepteurs inhibiteurs (KIR) présentsà la surface des cellules NK (Ly49s,KIRs, CD94/NKG2a) interagissent demanière spécifique avec les molé-cules du complexe majeur d’histo-compatibilité de classe I (CMHI), pré-venant ainsi les cellules normalesde la lyse par les cellules NK [38].La transformation tumorale est sou-vent accompagnée d’une diminu-tion, voire d’une absence d’expres-sion des molécules du CMHI à lasurface des cellules, déclanchantainsi l’activité cytotoxique des cel-lules NK [12].

Les cellules NK ont égalementbesoin d’un signal déclenchant pourêtre activées. Un certain nombrede récepteurs activateurs (KAR) ontd’ores et déjà été identifiés à leursurface. Le récepteur NKG2D estexprimé à la surface des cellulesNK, mais aussi après stimulationdes cellules Tγ δ, des cellules T CD8+activées et des macrophages [20].Les premiers ligands identifiés pource récepteur, MIC A/B (MHC class Ichain-related proteins A and B) [5]sont peu exprimés ou absents dansles tissus sains, mais souvent pré-sents dans certains cancers épithé-liaux [16].

Le blocage de NKG2D induit unediminution de l’activité cytotoxiquedes cellules NK sur les cellulestumorales exprimant MIC A/B, sug-gérant son rôle dans la réponseimmunitaire antitumorale [20]. Enfin,les cellules NK sont également acti-

vées par des cytokines présentesdans leur environnement, telles quel’IL-2 et l’IL-12, ainsi que par la pro-duction d’oxyde nitrique (NO) [38].

Différents mécanismes sont misen jeu par les cellules NK pour éli-miner les cellules tumorales. L’acti-vation des récepteurs KAR et KIR vaentraîner l’exocytose de granulescontenant des enzymes de typeperforine/granzyme, provoquantl’apoptose des cellules tumorales.L’interaction de molécules commele ligand des récepteurs Fas (FasL)ou TRAIL (TNF-related apoptosisinducing ligand), présents à la sur-face des cellules NK, avec leursrécepteurs spécifiques expriméspar la tumeur, entraîne égalementl’apoptose des cellules tumorales [2].Enfin, les cellules NK sécrètent desfacteurs solubles comme le NO etde nombreuses cytokines (GM-CSF,IL-5, IL-10 et IL-13) [24], parmi les-

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Immunité non spécifique(réponse rapide)

Immunité spécifique(réponse lente)

Cellule dendritique

Macrophage

Basophile

Neutrophile

Éosinophile

Granulocytes

CelluleNatural Killer

Cellule TNatural Killer

Cellule B

Anticorps

Cellule T

Cellule TCD4+

Cellule TCD8+

Cellule T γ δ

Protéinesdu complément

Cellule mastocytaire

Fig. 4.

Immunité non spécifique et spécifique [13]

La réponse immunitaire non spécifique est la première ligne de défense de notre organisme ; elle englobe des facteurs solubles comme lesprotéines du complément, et des composantes cellulaires incluant les cellules mastocytaires, les cellules dendritiques, les macrophages, lesgranulocytes et les cellules Natural Killer. La réponse spécifique, plus lente à se mettre en place, est caractérisée par sa spécificité antigénique etsa mémoire. Elle comprend les lymphocytes B, T CD4+ et T CD8+. Les cellules Tγ δ et T Natural Killer peuvent être placées à l’interface entreréponse non spécifique et spécifique.

quelles l’interféron gamma (IFN-γ)qui réduit la néoangiogenèse etrecrute les acteurs de la réponseimmunitaire spécifique comme leslymphocytes T CD8+ cytotoxiques.

Les DC et leurs précurseurs sontretrouvés dans le sang et les tissuspériphériques lymphoïdes [3]. Àla suite du développement d’unprocessus tumoral, elles vontrapidement s’accumuler au siteinflammatoire. Ce phénomène derecrutement à partir du sang est la

conséquence de la sécrétion dechimiokines par les macrophageset les DC présents au site tumoral[34]. Le traitement des antigènes vaactiver les DC immatures (iDC), quivont développer un programme dematuration aboutissant à leur trans-formation en cellules présentatricesd’antigènes (APC) (Fig. 7).

Les précurseurs hématopoïé-tiques se transforment en iDC quiacquièrent la capacité de capturerdes antigènes. Ces iDC incorporent

les antigènes grâce à des phéno-mènes de macropinocytose et parl’expression à leur surface de molé-cules impliquées dans la reconnais-sance antigénique. Une fois cestatut atteint, elles acquièrent lacapacité d’activer les cellules T [3].Ce processus de maturation estnotamment caractérisé par desmodifications d’expression desmolécules de surface. Les iDC vontperdre leur pouvoir de capture anti-génique, parachevant ainsi la dimi-

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Fig. 5a-d.

La réponse immunitaire anti-tumorale (d’après [14])

(a) L’initiation de la réponse immunitaire antitumorale se fait essentiellement via les acteurs de la réponse immunitaire non spécifique. Les cellulesNK, NKT et Tγ δ reconnaissent les cellules tumorales et sécrètent notamment de l’IFN-γ. (b) Cette cytokine va tout d’abord induire la production dechimiokines (IP-10, MIG, I-TAC) qui vont bloquer la néo-angiogenèse tumorale et recruter les populations immunitaires au site inflammatoire(cellules NK, macrophages, cellules dendritiques). L’IFN-γ a également un effet antiprolifératif sur les cellules de la masse tumorale, et stimulel’activité cytotoxique des cellules NK et des macrophages. Les cellules tumorales détruites, vont être phagocytées par les cellules dendritiques quivont ensuite migrer jusqu’aux ganglions lymphatiques. (c) Alors que les cellules NK et les macrophages participent à la destruction de la massetumorale, les lymphocytes T CD8+ et T CD4+ développent leur spécificité antigénique au sein des ganglions lymphatiques. (d) Les lymphocytesspécifiques de la tumeur vont migrer jusqu’au site tumoral, via un gradient de chimiokine, où ils vont reconnaître et détruire de manière spécifiqueles cellules présentant des antigènes tumoraux.

Cellules tumorales (rouge) ; cellules normales (gris) ; cellules tumorales mortes (rose et noir avec un contour discontinu) ; lymphocytes, cellulesdendritiques (DC) et macrophages (Mac) sont représentées par des couleurs distinctes.

corrélée à un mauvais pronostic [29].Il semblerait que les macrophagesstimulent la croissance et l’invasiontumorale par la production localede facteurs de croissance, de cyto-kines et de facteurs angiogéniques.Le CSF-1 (macrophage colony-stimulating factor) est une cytokinesouvent associée à la progressiontumorale, qui pourrait être impliquéedans l’infiltration et la régulationdes fonctions des TAM [22].

Immunité spécifique

La réponse immunitaire spécifiqueest assurée par les lymphocytesprincipalement localisés dans lesorganes lymphoïdes primaires(moelle osseuse et thymus) où ilssont produits, dans les organeslymphoïdes secondaires (rate etganglions lymphatiques) où laréponse est initiée ainsi qu’auxsites d’entrée potentielle des patho-gènes tels que les muqueuses. Lescellules activées circulent dans lesdifférents tissus par les voies san-guines et lymphatiques afin d’as-surer le contrôle et l’éliminationspécifique des cellules infectées ouendommagées.

Les lymphocytes ont commeprincipale caractéristique de recon-naître spécifiquement les élémentsétrangers grâce à un récepteurpour l’antigène qui va se lier à uncomplexe CMH/peptide. La grandediversité des récepteurs permet derépondre virtuellement à toutes lessubstances immunogènes. Il existedeux grandes classes de lympho-cytes, les lymphocytes B (LB), quisont les précurseurs des plasmo-cytes sécrétant les anticorps et leslymphocytes T (LT) CD4+ ou CD8+,qui assurent à la fois des fonctionseffectrices et régulatrices de laréponse immunitaire spécifique.

La stimulation des lymphocytes Tnécessite la présence de plusieurssignaux d’activation. Le premiersignal est délivré par la reconnais-sance spécifique d’un complexeCMH/peptide, exprimé à la surfacedes cellules présentatrices d’anti-gènes (APC), par le TCR (T CellReceptor) exprimé à la surface desLT. Dans un contexte tumoral, lesantigènes présentés en association

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CD3ζ, FCRγ,DAP12

ITAMs

Signal d’activation

Activation des cellules NK(destruction des cellules tumorales,

production de cytokines)

Inhibition des cellules NK(protection du soi,

échappement immunitaire)

Signal d’inhibition

ITIMs

motif YxxM

ZAP70/SYK SHP1PI3K

CD28, DAP10 Ly49, KIR

Fig. 6.

Contrôle de la balance activation/inhibition des cellules NK [38]

L’activation des cellules NK passe par des récepteurs activateurs contenant des motifs ITAM(Immune Tyrosine-based Activatory Motifs) ou alternativement par le récepteur NKG2D couplé àDAP10. Les récepteurs inhibiteurs contiennent des ITIM (Immune Tyrosine-based InhibitoyMotifs) couplés à des tyrosines phosphatases cytoplasmiques (SHP1).

nution d’expression des moléculesimpliquées dans l’incorporation desantigènes [31] et vont parallèlementsurexprimer des molécules de co-stimulation (CD40, CD80, CD86 etmolécules du CMH) [10]. Ces molé-cules seront fortement impliquéesdans les interactions entre les DCet les cellules T. Ce phénomène dematuration va également s’accom-pagner d’un changement dans l’ex-pression des récepteurs aux chimio-kines à leur surface. Les DC maturesexpriment fortement le récepteuraux chimiokines 7 (CCR7), alors queles récepteurs du stade immature(CCR1, CCR2, CCR5 et CCR6) sontsous-exprimés [34]. L’expressionde CCR7 est cruciale et va per-mettre la migration des DC matures(mDC) dans les organes lym-phoïdes secondaires, où elles vontpouvoir activer les lymphocytes Tnaïfs [33]. Tout au long de ce phé-nomène de maturation, les DC etles cellules NK vont fortementinteragir dans la mise en placed’une réponse immunitaire anti-tumorale (Fig. 8) [25].

Les macrophages associés auxtumeurs (TAM) sont originaires dela lignée monocytaire. Ils sont lar-gement recrutés au site tumoral pardes chimiokines, comme la pro-téine de chimiotactisme des mono-cytes (MCP). Ces cellules vont jouerun double rôle, inhibiteur et acti-vateur, sur l’évolution tumorale.Les macrophages activés par leGM-CSF et l’IFN-γ acquièrent desfonctions cytotoxiques et sécrètentnotamment du TNF-α, de l’IL-1 maisaussi des protéases et des métabo-lites de l’oxygène [13]. Ils exprimentégalement, chez la souris, le récep-teur NKG2D, qui va reconnaître lesmolécules de stress H60 et Rae1présentes à la surface des cellulestumorales, et stimuler la sécrétionde TNF-α [11]. Parallèlement, lesmacrophages sont aussi capablesde présenter aux lymphocytes Tdes antigènes dérivés de tumeursvia les molécules de CMHI et CMHII.Cependant, l’abondante populationde TAM associée à certaines tumeurs,comme les cancers du sein, de laprostate ou des ovaires, est souvent

avec le CMH sont d’origine et denature diverses : produit anormaldu gène muté p53 [19], protéined’origine virale (E6/E7) dans le casdes infections à papillomavirus [15],ou bien des antigènes cellulairesspécifiquement exprimés à la sur-face des cellules malignes [41]. Lesecond signal, dit de co-stimulation,est délivré par des molécules desurface des APC qui possèdent desrécepteurs spécifiques sur les LT,ou par des facteurs solubles commeles cytokines ou chimiokines. Cemodèle simplifie cependant lacontribution de chaque signal. Eneffet, dans certains cas, la force dusignal induit via le TCR peut entraî-ner des variations dans l’activationet la différenciation des LT [43]. Unsignal primaire suffisamment fort

(comme la stimulation de la molé-cule CD3) peut activer les LT ou lesrendre anergiques, et ce en absencede signaux de co-stimulation. Enoutre, les signaux de co-stimulationdélivrés aux LT peuvent être denature positive ou négative ; unsignal négatif (B7/CTLA-4) induitune tolérance immunitaire alorsqu’un signal positif (B7/CD28) activeles LT [35].

Les cellules tumorales dépour-vues généralement de moléculesde co-stimulation ne peuvent pasdéclencher de réponse immunitairespécifique efficace. Cependant, lesDC ayant capturé des débris de cel-lules tumorales, vont présenter cesantigènes et migrer vers les organeslymphoïdes secondaires [4]. Parailleurs, ces DC matures expriment

les molécules de co-stimulationnécessaires à l’activation des LT. Lavoie de co-stimulation CD28/B7 estla mieux caractérisée [35]. Cepen-dant, d’autres signaux transmis parla famille des récepteurs au TNF(CD40-CD40 ligand, CD27-CD70,OX40-OX40L, 4-1BB-4-1BBL) [44],des facteurs solubles tels l’IL-2,l’IL-12, l’IL-18, ou des facteursd’adhésion et de stimulation commeLFA-1 ou ICAM-1 [28] sont égale-ment impliqués dans la co-stimula-tion des LT.

Les LT naïfs, activés par les DCau niveau des organes lymphoïdessecondaires, vont proliférer et sedifférencier en cellules T effectricesde type « helper » (TH) ou cyto-toxiques (CTL) pour les LT CD4+ etles LT CD8+ respectivement. Les LT

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PhDCmDC

CCR1

CCR2

CD40

CD80

CD86

CCR7

Antigènes

Traitement des antigènesdans l’endosome

Moelle osseuse

Cellule T

CelluleB

iDCiDC

CelluleNK

HSC

MigrationDifférenciation

MigrationMaturation

phénotypique

Incorporationantigénique

Maturationfonctionnelle

CMH-peptide

Ganglion lymphatique

Tissus périphériques

IL-12TNFIL-10

Fig. 7.

Maturation des cellules dendritiques [17]

Les cellules souches hématopoïétiques (HSC) se différencient en cellules dendritiques immatures (iDC), présentent au niveau des tissus périphé-riques, où elles internalisent et traitent des antigènes. Ce phénomène va permettre l’activation des iDC qui vont surexprimer des marqueurs de sur-face (CD40, CD80, CD86), des récepteurs aux chimiokines (CCR7) et des molécules du CMH (stade intermédiaire de maturation phénotypique(PhDC)). Dans les organes lymphoïdes secondaires, elles vont activer les lymphocytes T et B via les molécules du CMH, et les cellules NK. Ellesacquièrent le stade de maturation fonctionnelle (mDC) et sécrètent des cytokines inflammatoires.

CD8+ acquièrent des fonctionscytotoxiques mettant en jeu plu-sieurs mécanismes. Ces cellulessécrètent de l’IFN-γ ainsi que desmolécules cytotoxiques comme les

enzymes de type perforines/gran-zymes [42]. Elles produisent de l’IL-2et du TNF et vont proliférer en pré-sence d’IL-2, d’IL-4, d’IL-7 et d’IL-15[21]. Elles vont également exposer

à leur surface de nombreuses pro-téines impliquées dans l’adhésioncellulaire et le chimiotactisme quileur permettent de coloniser lestissus et les muqueuses [26]. Par

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Épiderme

Derme

IFN type 1IFN type 1

Activation

Proliférationdes cellules NK

Vaisseausanguin

IFN-γ

IL-12

IL-15CCL3

CCR7CMHI

CXCL8

TNF

TNF

IL-2

Cellules tumorales

Corpsapoptotique

Corpsnécrotique

HSP

Organeslymphoïdes secondaires

iDC

iDC

iDC

iDC

iDC

mDC

NK

NK

NK NK

NK

NK

NK

NK

a

d

f

e

c

b

Fig. 8a-f.

Interactions entre cellules NK et cellules dendritiques [25]

(a) Les cellules NK et les cellules dendritiques immatures (iDC) sont recrutées au site tumoral. A ce stade les cellules NK sont activées par deschimiokines exprimées par les cellules endothéliales, et par les IFN de type 1 sécrétés par les tissus inflammatoires. (b) Les cellules NK vont déve-lopper leur pouvoir cytotoxique contre les cellules tumorales. Ce phénomène entraîne la production de dérivés cellulaires (protéines de choctoxique [HSP], corps apoptotiques et nécrotiques) qui vont être captés par les iDC. (c) Les iDC sont activées par le traitement et la présentation desantigènes tumoraux à leur surface. Elles vont commencer à sécréter des cytokines et des chimiokines. Les interactions avec les cellules NK vontfaciliter cette activation. L’IL-12 sécrétée par les iDC active la production d’IFN-γ par les cellules NK. Les chimiokines CCL3 et CXCL8 (IL-8)participent au recrutement des cellules NK du sang. (d) Les cellules NK commencent à proliférer en réponse à l’IL-15 produite par les iDC activées.(e) Les cellules NK participent à la maturation des iDC via des interactions physiques directes et la cytokine TNF. Les DC surexpriment desprotéines de surface comme les molécules du CMHI qui vont les protéger de la lyse par les cellules NK. (f) Les DC matures (mDC) expriment lerécepteur aux chimiokines CCR7, essentiel pour leur migration vers les organes lymphoïdes secondaires.

exemple, les récepteurs CCR5 etCXCR3 exprimés par les LT activésfixent des chimiokines (commeRANTES ou MIG) produites au coursde nombreuses lésions inflamma-toires.

Les lymphocytes T CD8+ activéspeuvent devenir des lymphocytes« mémoires », par opposition aux LT« naïfs » présents dans les organeslymphoïdes secondaires. Ces LTmémoires ont été divisés en deuxpopulations, suivant leur localisa-tion : les LT CD8+ résidant dans lestissus périphériques sont dit « effec-teurs » et les LT « centraux » sontprésents au niveau des organeslymphoïdes. Cette distinction estessentiellement basée sur une dif-férence d’expression des marqueursphénotypiques CD62L et CCR7 im-pliqués dans la migration des lym-phocytes T [32]. Les relations entreces deux types de population, leurmaintien et les signaux auxquels ilsrépondent restent à explorer.

Les LT CD4+ activés peuventdériver en deux sous-populations enfonction de leur profil de sécrétionde cytokines (Fig. 9) [1]. La réponse

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Fig. 9.

Cytokines produites par les populations lymphocytaires TH1 et TH2 (d’après [1])Les cytokines produites par les populations TH1 et TH2 déterminent leurs fonctions effectrices(bleu) et inhibitrices (rouge). Ces fonctions sont symétriques et opposées. L’IL-2 et l’IL-4 sont desfacteurs autocrines pour les populations TH1 et TH2 respectivement.

Fig. 10.

Fonctions effectrices des sous-populations de lymphocytes TH1 et TH2 [1]Les lymphocytes TH1 induisent la phagocytose et activent les populations CTL, déclenchant une réponse immunitaire à médiation cellulaire. Leslymphocytes TH2 induisent la dégranulation des cellules mastocytaires et l’activation des éosinophiles ; ils activent aussi les plasmocytes, entraî-nant une réponse immunitaire de type humorale.

de type TH1 ou pro-inflammatoireest caractérisée principalement parla sécrétion d’IFN-γ et d’IL-2 qui sti-mulent efficacement la proliférationdes LT CD8+ et des cellules NK.La production de cytokines pro-inflammatoires et de médiateurscytotoxiques va également stimulerles fonctions cytotoxiques desmacrophages. Les cytokines detype TH2 définissent une populationde LT produisant majoritairementde l’IL-4, l’IL-5, et de l’IL-10 quiorientent la réponse plutôt vers uneimmunité humorale. Les différentesfonctions de ces deux populationssont résumées dans la figure 10.

Il est donc théoriquement envi-sageable qu’un organisme au seinduquel se développe une tumeurpuisse engendrer une réponseimmunitaire spécifique et non spé-cifique. Cependant, la proliférationdes cancers indique que cetteréponse n’est pas suffisante pourempêcher la progression de la mala-die. En effet, au cours de leur crois-sance, les cellules tumorales vontacquérir la capacité de contournerles réponses immunitaires misesen place par l’organisme. Cesmécanismes d’échappements sontnombreux et non encore totale-ment élucidés.

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