immunologie hÉmatologie - AMPCfusion · UE8 Hématologie - Immunologie Septembre 2015 1h00 à 1h00...

Annales DFGSM2 EDITION 2015 – 2016

ue 8 immunologie - hÉmatologie

Partenaires de l’AMPC

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IMMUNOLOGIE HEMATOLOGIE

SOMMAIRE

• Septembre 2015 :…………………….….…………. P • Juin 2015 : ………………..……………………………. P • Septembre 2014 : ………………………..…………. P • Juin 2014 : ………………………………..……………. P • Septembre 2013 : ………………………………..…. P • Août 2013 : ……………………………………………….P • Juin 2013 : …………………………………...…………. P • Septembre 2012 : ……………………….....………. P • Juin 2012 : ……………………………………..…….…. P • Septembre 2011 : ………………………….....……. P • Juin 2011 : ……………………………………..…….…. P • Septembre 2010:…………………………...…….…. P • Juin 2010.. ……………….……………………………… p • Septembre 2009 : ………………………..…………. P • Juin 2009 : …………………………….…...…….……. P • Juin 2008 : ……………………………………….………..P • Juin 2007 : ………………………………………………….P

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UE8 Hématologie - Immunologie Septembre 2015 1h00 à 1h00

UE 8 Hematologie – Immunologie Juin 2015

I – Hematologie cellulaire II – Hemostase

Immunologie

QUESTIONS

1. Nommer deux organes lymphoïdes primaires et trois organes lymphoïdessecondaires (2,5 points - 0,5 point par bonne réponse)

2. Citer les cellules présentatrices d’antigènes responsables de la sélection positive etnégatives des lymphocytes T (1,5 points – 0,5 point par bonne réponse)

3. Nommer les compartiments cellulaires où la ou les étape(s) de la dégradationprotéolytique des antigènes présentés par les molécules HLA de classe I et declasse II ont lieu (1,5 points – 0,5 point par bonne réponse)

4. Nommer deux cytokines ayant un rôle important dans la tolérance immunitaire (2points – 1 point par bonne réponse)

5. Nommer les molécules de signalisation directement associées aux récepteurs del’antigène des lymphocytes B et lymphocytes T (2 points – 0,5 point par bonneréponse)

6. Définir le terme « anergie » d’un lymphocyte et sa fonction (2 points)

7. Nommer deux marqueurs de surface permettant de différencier les cellules NK deslymphocytes T (2 points – 1 point par bonne réponse)

8. Nommer au moins trois propriétés permettant de différencier un vaccin vivantatténué d’un vaccin atténué tué (corrigé à 30 minutes du début de l’examen) (3points – 1 point par bonne réponse ; 1 point bonus possible)

9. Donner la définition de la reconnaissance directe et indirecte des allo-antigènesdans le contexte d’une greffe (2 points – 1 point par bonne réponse)

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10. Lors d’une réponse antigénique thymodépendante, mentionnez deux mécanismesayant lieu dans le centre germinatif qui modifient la qualité des anticorps (1,5points – 0,75 point par bonne réponse)

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CORRECTION Immunologie

RÉPONSES

1. Moelle osseuse, thymus ; ganglion, rate, amygdales (ou plaques de Peyer…)2. CTEC (sélection positive), MTEC, DC (sélection négative)3. Lysosome/late endosome (ou description plus précise par ex. MIIC) pour HLA de classeII ; cytosol et réticulum endoplasmique pour HLA de classe I4. TGF-bêta, IL-10, (IL-35, IL-2)5. CD79alpha et bêta pour LB ; CD3epsilon/gamme/delta pour LT6. Absence de réaction d’un lymphocyte lors de la rencontre de l’antigène nominatif ;mécanisme de tolérance en périphérie7. CD3 négatif, CD56 (NKp46) positif8. Apparition de révertants, toxicité chez l’immunodéprimé, nécessité de rappel,induction d’une immunité cellulaire LT-CD89. Reconnaissance d’un complexe pHLA donneur par LT du receveur – reconnaissanced’un complexe HLA receveur (sur DC) avec peptide issu du greffon par LT du receveur10. Hypermutation – commutation isotypique

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UE8 : Hématologie – Immunologie DFGSM2 : session du vendredi 29 août 2014

De 09h30 à 11h30

HEMATOLOGIE Durée de l’épreuve : 50 minutes

I- Hématologie cellulaire

Dossier 1 1 – Définissez l’anémie. Précisez les seuils chez l’adulte (femme et homme) et chez le nouveau-né 2 – Citez les situation avec une anémie impliquant potentiellement le pronostic vital 3 – Définissez le type d’anémie en fonction du VGM : VGM<80, VGM 80-100, VGM>100

4 – Si l’anémie de votre patient s’accompagnait d’un VGM diminué (<80fl), citez les trois grandes orientations étiologiques possibles. 5 – Citez la cytokine majeure de l’érythropoïèse. En cas de son déficit, l’anémie serait centrale ou périphérique ? Quel serait le VGM ? Comment serait le taux de réticulocytes ?

6 – Citer une situation clinique d’anémie associée au déficit de sécrétion de ce facteur.

Dossier 2 Citer les deux voies de signalisation de l’apoptose et citer un exemple d’une anomalie de chaque voie de signalisation apoptotique en pathologie hématologique maligne.

Dossier 3 Décrivez la différence qui existe sur une coupe colorée à l’hématoxyline – éosine entre une corticale de ganglion lymphatique et celle d’un thymus. Quelles sont les bases cellulaires de cette différence ? Quelles sont les fonctions de ces deux organes ?

II – Hémostase

Question 1 Quel est le rôle de la thrombine dans la cascade de coagulation ? Comment son action est-elle régulée ?

Question 2 Indiquez le lieu de synthèse de la protéine C et l’étape supplémentaire que subit la protéine pour devenir fonctionnelle. Décrivez brièvement son mode d’activation et son rôle dans l’hémostase.

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Question 3 Qu’explore le temps de Quick ? Dans la surveillance du traitement anticoagulant par les antagonistes de la vitamine K (AVK), quel est le mode d’expression du résultat et sa valeur- cible ?

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IMMUNOLOGIE Durée de l’épreuve: 70 minutes

1. Citer les 4 principaux mécanismes utilisés par le système du complément pour luttercontre les infections (4 points)

2. Nommer les compartiments cellulaires où sont générés les peptides qui s’associeront auxmolécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I et de classe II (2 points)

3. Quelles sont les particularités de la réponse immune innée par rapport à la réponseadaptative (4 points)4. Expliquer le terme ADCC (Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity) : définition, celluleset récepteurs principaux impliqués (3 points)5. Citer deux molécules de co-stimulation induites après activation des lymphocytes T(2 points)6. Quels acteurs de la réponse adaptative sont principalement responsables de laprotection contre les bactéries à multiplication extracellulaire (1 point)7. Quels acteurs de la réponse adaptative sont principalement responsables del’élimination des cellules infectées par un virus (1 point)8. Décrire le centre germinatif : donner les 3 types de cellules présentes, et expliquer safonction en ce qui concerne les lymphocytes B et la qualité des anticorps (3 points)

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CORRECTION

Immunologie

1. Mécanismes effecteurs du complémenta. Opsonisation puis phagocytose (1 point)b. Production d’anaphylatoxines C3a et C5a (activation de leucocytes, cellules épithéliales,

plaquettes) (1 point)c. Chimiotactisme (1 point)d. Formation du complexe d’attaque membranaire capable lyse osmotique (1 point)

2. Production de ligands pour molécules CMHa. Cytosol pour CMH-I (1 point)b. Lysosomes/endolysosomes pour CMH II (également MIIC ou CIIV) (1 point)

3. Particularités réponse innée – adaptative (4 point, max 5)a. Rapidité vs. délai (1 point)b. Mémoire vs. absence de mémoire (1 point)c. Clonalité vs. absence de clonalité (1 point)d. Récepteur de reconnaissance produit par réarrangement somatique – récepteur germline (1

point)e. Spécificité de pathogène – absence de spécificité pathogène (1 point)

4. ADCCa. Définition : lyse de cellules opsonisées par des anticorps par les NK (1 point)b. Cellules impliquées : cellules NK (1 point)c. Récepteur : Récepteur Fc, notamment FcRIII (CD16) (1 point, bonus 0,5 si évocation du type

de FcR)

5. Molécules de co-stimulation (1 point par molécule correcte, max 3)a. CD80b. CD86c. CD40d. (ICOSL, OX40L, PDL1/2)

6. Acteur réponse adaptative contre bactérie extracellulairea. Lymphocyte B, Cellule T CD4 (Th2, 17) (1 point)

7. Acteur réponse adaptative contre virusa. Cellule T CD8 (1 point)

8. Centre germinatifa. Cellules présentes : cellule T CD4 helper folliculaire (0,5), lymphocyte B (0,5), cellule

dendritique folliculaire (0,5)b. Lieu de l’hypermutation somatique (0,5), de la commutation isotypique (0,5), augmentation

de l’affinité des anticorps (0,5)

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DFGSM2 UE8 Immunologie – Hématologie session du mardi 10 juin 2014

De 10h à 12h00


I- Hématologie cellulaire COPIE ROSE

Dossier 1 1 – Définissez lymphocytose et lymphopénie chez l’adulte. Quelle est la cause de la lymphocytose à évoquer en première intention chez l’enfant ? Chez l’adulte ? 2 – Citer un facteur de transcription et un marqueur membranaire pour les lignées lymphoïdes B et T 3 – Quel est le siège anatomique de la lymphopoïèse T primitive ? De la lymphopoïèse B primitive ?

4 – Définissez la leucémie aigue lymphoblastique de phénotype B

5 – Citez les organes lymphoïdes primaires et secondaires susceptibles d’être envahis dans cette maladie.

Dossier 2

1 – Qu’est-ce qu’une protéine à activité tyrosine kinase ?

2 – A partir de l’exemple du Glivec, expliquez le mécanisme général d’action des inhibiteurs de kinase. 3 – Citez deux exemples de dérégulation de l’activité de kinases intracellulaires impliqués dans la physiopathologie de maladies hématologiques.

Dossier 3

A. En cas de carence en fer, quel est le marqueur le plus sensible ? Préciser son rôle dans lemétabolisme du fer.Citer la protéine de transport du fer dans la circulation sanguine.

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Le dosage simultané du fer et de la transferrine permet de calculer un paramètre utilisé pour le diagnostic : le nommer et décrire sa variation au cours de la carence en fer.

B. Carence en vitamine B12, carence en folates (vitamine B9) : pour chacune, indiquer lemécanisme principal de constitution de la carence :Quel est le mécanisme physiopathologique commun de l’anémie rencontrée dans ces deuxcarences vitaminiques : rayer la ou les mention(s) inutile(s) :Blocage de la synthèse des protéines ? Blocage de la synthèse d’ADN ?Caractériser le type d’anémie que l’on rencontre dans ces situations.

II – Hémostase COPIE BLEUE

Question 1

En vous basant sur la structure primaire du monomère, citez les principales molécules qui interagissent avec le facteur Willebrand.

- Sous quelle forme trouve-t-on le facteur Willebrand dans le plasma ?- Décrivez brièvement les étapes impliquant le facteur Willebrand dans l’occlusion d’une

brèche vasculaire par le clou plaquettaire.

Question 2

- Indiquez le lieu de synthèse de la protéine C, la caractéristique principale de sa maturationet son mode d’activation.

- Quelle est la fonction essentielle de la protéine C au cours de la coagulation plasmatique ?

Question 3

- Indiquez la valeur d’un TCA normal- Qu’explore le TCA et préciser les facteurs de la coagulation explorés.

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IMMUNOLOGIE Durée de l’épreuve : 70 minutes

1. Dans le contexte de la reconnaissance des antigènes par les lymphocytes T, on parle de la« restriction » de cette reconnaissance – que veut dire ce terme ? (1 point)

2. La commutation isotypique d’une IgM vers une IgE est stimulée principalement par unecytokine. Quelle est cette cytokine, et quelle cellule produit cette cytokine ? (2 points)

3. Le polymorphisme des molécules HLA se situe principalement au niveau de certainsdomaines de ces molécules. Quels sont ces domaines pour les molécules HLA de classe Iet de classe II ? (2 points)

4. Quel est l’impact fonctionnel de ce polymorphisme ? (2 points)

5. Quels sont les trois types de cellules phagocytaires du système immunitaires issus de lalignée myéloïde ? (1,5 points)6. Nommer au moins quatre types de profils moléculaires reconnus par les récepteurs Toll- like (2 points, bonus de 1 point possible)

7. Citer trois mécanismes responsables de l’activité biologique des anticorps (1,5 points)

8. Indiquer les caractéristiques respectives de la reconnaissance directe et indirecte desalloantigènes par les lymphocytes T chez un receveur de transplantation d’organe : lieu de lareconnaissance, origine de la cellule présentatrice d’antigène, nature des complexesHLA/peptide reconnus (4points)

9. Citer au moins trois propriétés des IFN de type I expliquant leur action anti-virale (3points, bonus de 1 point possible)

10. Définir la redondance des cytokines et citer un mécanisme permettant de l’expliquer (1point)

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IMMUNOLOGIE Correction

1. Le peptide antigénique n’est reconnu que dans le contexte de la molécule CMH sur laquellele LT a été éduqué

2. IL-4 (1 point). Activated Th2cells (1point)3. Pour HLA Classe I : domaines alpha1 et alpha2 (0,5 point par domaine). Pour HLA de

classe II : domaine beta 1 (et alpha1 pour HLA-DQ, DP), 1 point4. Variabilité des acides aminés constituant les poches du sillon (0,5 point) et dans les

hélices alpha (0,5 point). Sélection variable de position « ancres » dans le peptide (0,5point)et restriction polymorphe de la reconnaissance du peptide (contact TCR polymorphe (0,5point)

5. Neutrophiles, macrophages, cellules dendritiques (3x0,5 point)6. LPS, CpG DNA, ssRNA, dsRNA, flagellin, lipoprotéines de bactéries7. Neutralisation, opsonisation, activation du complément8. A. organes lymphoïdes secondaires, ganglion de drainage ou rate : 0,5 point

B. reconnaissance directe : CPA du donneur (0,5 pt) ; molécules HLA allogéniques dudonneur (0,5 pt) natives (0,5 pt) + peptide X (allogénique ou non) (0,5 pt)C. reconnaissance indirecte : CPA du receveur (0,5 pt), molécules HLA autologues dureceveur (0,5pt) + peptides allogénique (0,5pt) dérivé d’un antigène majeur ou mineurd’histocompatibilité (0,5pt) du donneur.

9. Augmentation d’expression des antigènes de classe I et II, activité anti-virale (inhibition de laréplication virale, augmentation de la cytotoxicité NK et des macrophages, maturation descellules dendritiques et lien avec l’immunité adaptative (1 point par bonne réponse, max 4)

10. Des cytokines différentes peuvent exercer la même activité (1point)

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UE 8 : Hématologie - Immunologie DFGSM2 : session du vendredi 30 aout 2014


I – Hématologie cellulaire

Dossier 1 : Neutropénie (10 points).

1- Définissez la neutropénie chez l’adulte2- Que signifie l’agranulocytose et quel en est le risque principal.3- Quels sont les sanctuaires qui peuvent être à l’origine des infections chez un patient

neutropénique et quels type de germes rencontre-t-on ?4- Citez deux médicaments qui aggravent le risque d’infection en dehors de la

chimiothérapie.

Dossier 2 : Oncohématologie (5 points)

1 - Expliquer la différence entre une leucémie et un lymphome

2 - Quelle est l’anomalie génétique caractéristique du lymphome folliculaire ?

3 - S’agit-il d’une anomalie de la génétique constitutionnelle ou somatique ?

4 - Décrivez le mécanisme qui conduit à cette anomalie génétique

5 - Quelles en sont les conséquences fonctionnelles ?

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Dossier 3 : Question d’histologie P2 (5 points)

La drépanocytose est une maladie liée à une mutation du gène codant la chaîne beta de l’hémoglobine. Le gène muté code une hémoglobine anormale dite hémoglobine S. Un individu qui est homozygote SS est atteint de drépanocytose. Dans certaines conditions, hypoxie par exemple, l’hémoglobine SS polymérise. Dans ces conditions, l’hématie se déforme, deviens rigide. C’est la falciformation (hématie en forme de faucilles). Ces hématies ont des difficultés pour passer dans des petits vaisseaux. La drépanocytose peut se révéler chez certaines personnes par une séquestration splénique, c’est à dire par une rétention d’un volume important de sang dans la rate (ce qui conduit à une anémie aiguë pouvant entraîner le décès).

1. Quel est le compartiment de la rate qui est le siège de la séquestration splénique et lesstructures qui le caractérisent ?

2. Sur la base de l’organisation de la circulation sanguine dans les différents territoires de larate, expliquer le mécanisme de la séquestration splénique ?

II – Hémostase

1) Décrivez les étapes de recrutement des plaquettes sur l’endothélium lésé

2) Décrivez les mécanismes d’action des dérivés hépariniques

3) Quels sont les différents rôles de la thrombine dans l’hémostase ?

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IMMUNOLOGIE Durée de l’épreuve: 70 minutes

1. Citez trois types de cellules phagocytaires du système immunitaire (3 points)

2. Nommez au moins trois types de profils moléculaires associés aux pathogènes et lesrécepteurs de l’immunité innée qui se chargent de leur reconnaissance (3 points, max. 4points)

3. Citez les trois mécanismes principaux impliqués dans la réponse innée antivirale (3 points)

4. Citez une classe d’immunosuppresseur chimique inhibant les étapes précoces del’activation lymphocytaire T et donnez un exemple de molécule thérapeutique appartenantà cette classe (2 points)

5. Citez les mécanismes impliqués dans la déplétion lymphocytaire T ou B induite parl’administration d’un anticorps monoclonal thérapeutique ciblant une moléculemembranaire exprimée par ces lymphocytes (3 points)

6. Quelles sont les tout premières lignes de défense de l’immunité antibactérienne (2 points)?

7. Quelles sont les particularités de l’immunité innée par rapport à l’immunité adaptative(4 points) ?

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UE 8 - GRILLE CORRECTION HEMATOLOGIE août 2013

HEMATOLOGIE CELLULAIRE

Dossier 1 : Neutropénie (10 points).

1- Diminution des PNN <1700/mm3 1 points2- PNN<200/mm3. Risque infectieux sévère 2 points3- Bouche avec une majorité de BG+ et anaérobie, tube digestif avec BG+ et BG- et la peau =

staphylocoque 5 points4- AINS et corticoides 2 points

Dossier 2 (5 points)

1- Atteinte de la moelle et du sang pour la leucémie versus le tissu lymphoïde dans unlymphome

2- BCL2-IgH, t(14 ;18)3- Somatique4- Régulation de BCL2 par IgH suite à une erreur de la recombinase 5°) Inhibition de

l’apoptose

Dossier 3 : CG/histo

Question d’histologie P2 (5 points)

1. Le compartiment qui est le siège de la séquestration splénique est la pulpe rouge (1 point) quicontient les cordons de Billroth (1 point) et les sinus (1 point) dont les parois sont fenestrées.

2. Le sang pénètre dans la rate par des artères trabéculées dont l’arborescence finale est descapillaires qui se jettent soit dans les sinus (circulation rapide) (1 point) ou dans les cordons deBillroth (1 point). Les hématies capables de se déformer rejoignent les sinus par leurs paroisfenestrées (1 point). Les hématies âgées ne peuvent pas le faire (1 point). Les hématies d’undrépanocytaire peuvent, en cas de crise, être retenues dans les cordons de BIllroth entraînantla séquestration splénique (3 points).

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HEMOSTASE

1) 7 point : Adhésion, forces de cisaillement élevées 2 ptsWillebrand , collagène, GP1b 3 pts Changement de forme 1 pt Sécrétion TXA2 1 pt

2) 6 points : Action indirecte via l’antithrombine 2 pts Inhibition des facteurs Xa et IIa et autres sérines protéases 2 pts Différences selon la longueur des chaines 1 pt Pentasaccharide 1 pt

3) 7 points : Agrégation plaquettaire 2 pts Activation V, VIII, XI 2 pts Fibrinogène ! fibrine 2 pts Activation de la protéine C en présence de thrombomoduline 1 pt

IMMUNOLOGIE

1. neutrophiles, macrophages, cellules dendritiques (1 point par bonne réponse)

2. 1 point pour chaque couple récepteur/profil moléculaire; 0,5 point si uniquement récepteurou uniquement profil moléculaire nommé (max. 4)

3. interféron de type 1, activation des cellules NK, activation du complément (1 point par bonneréponse)

4. inhibiteurs de calcineurine, cyclosporine ou tacrolimus (1 point par bonne réponse)

5. cytotoxicité dépendant du complément, cytotoxicité dépendant d'anticorps, inductiond'apoptose (1 point par bonne réponse)

6. barrière cutanéo-muqueuse, flore microbienne ou mucus (1 point par bonne réponse)

7. les réponses diffèrent en: vitesse, spécificité, mémoire, clonalité (1 point par bonne réponse

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UE8 Hématologie - Immunologie Septembre 2013 14h00 à 16h00

HEMATOLOGIE (50min)

I – Hématologie cellulaire Question 1 – 4 points Les greffes de cellules souches hématopoïétiques (CSH) peuvent être réalisées chez l'homme à partir de prélèvements différents. Citez les trois sources habituelles permettant de recueillir des CSH.

Quel est l'anticorps qui permet d'isoler les cellules souches les plus immatures ?

Question 2 – 10 points

1/ Comment définissez-vous un syndrome myéloprolifératif (SMP) ?

2/ Quel est le syndrome myéloprolifératif le mieux caractérisé au plan moléculaire ?

3/ Expliquer comment le produit d’une translocation chromosomique explique le phénotype de ce syndrome myéloprolifératif au plan moléculaire.


1- Citer les marqueurs utilisés pour l’exploration biochimique du métabolisme du fer et donnertrès brièvement leur rôle dans l’homéostasie du fer.

2- En cas de carence en fer quel est le marqueur le plus sensible ? Quelle est la limite de ceparamètre (indiquer la situation pathologique où il peut y avoir une interprétation difficile etjustifier brièvement) ?

II – Hémostase

Question 1 : Décrivez brièvement les 5 étapes de l’activation des plaquettes au cours de l’hémostase primaire.

Question 2 :Indiquez le lieu de synthèse de la Protéine C et l’étape supplémentaire que subit la protéine pour devenir fonctionnelle. Décrivez brièvement son mode d’activation et son rôle dans l’hémostase.

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Question 3 :

Expliquez sur un schéma de la cascade d’activation de la coagulation les facteurs de la coagulation explorés par le temps de céphaline avec activateur. Indiquez le mode d’expression du résultat actuellement recommandé et la valeur normale. Quel est le traitement anticoagulant surveillé par le TCA ?

IMMUNOLOGIE (70min) 1. Nommez deux fonctions protectrices des anticorps dans la réponse immune antivirale (2

points)2. Indiquez la première population lymphocytaire produisant de l’IFN-gamma dans la réponse

immune contre un pathogène (1 point)3. Indiquez deux classes de récepteurs exprimés pas les cellules présentatrices de l’antigène et

reconnaissant des molécules exprimées par des pathogènes (2 points)4. Nommez au moins trois types de réactifs ou produits utilisés dans des approches

d’immunothérapie actuellement commercialisées ou en cours de d’évaluation clinique (3points)

5. Nommez les cytokines impliquées dans la polarisation des réponses des lymphocytes T CD4+vers les sous-populations Th1, Th2 et Th17 (3 points)

6. Indiquez deux mécanismes de cytotoxicité mis en jeu par les lymphocytes T CD8+ (2 points)7. Indiquez les compartiments cellulaires où a lieu la dégradation des antigènes pour une

présentation restreinte par les molécules HLA de classe I et de classe II a lieu (2 points)8. Expliquez la composition du récepteur des cellules B et cellules T et la fonction de leurs

différents composants (5 points)

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CORRECTION UE8 Hématologie – Immunologie Septembre 2013

IMMUNOLOGIE

1. Neutralisation (1 point), opsonisation (1 point)2. Cellules NK (1 point)3. Récepteurs Toll-like (1 point), lectines de type C (1 point)4. Anticorps monoclonaux (1 point), thérapies cellulaires (1 point), vaccins (1 point), transfert de gènes

(1 point) – 3 points maximum5. IFN-gamma/IL-12 ; IL-4 (un demi point supplémentaire si mention d(IL-25, IL-33 ou TSLP); TGF-

bêta/IL-66. Fas/FasL ; perforine/granzyme7. Cytosol - HLA de classe I ; lysosomes (ou aussi MIIC, CIIV) - HLA de classe II

8. BCR : immunoglobuline avec chaîne lourde et légère (0,5 point) pour reconnaissance de l’antigène(0,5 point), chaînes Ig-alpha et Ig-bêta (0,5 point) pour transmission de signal (0,5 point) à l’aide desséquences ITAM (0,5 point). TCR : chaînesValpha et Vbêta (0,5 point) pour reconnaissance del’antigène (0,5 point), complexe CD3 avec chaînes gamma, delta, epsilon et zeta (1 point) pourtransmission du signal par phosphorylation des séquences ITAM (0,5 point)

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UE8 Hematologie - Immunologie DFGSM2 : session du mardi 11 juin 2013

10h00 – 12h00

HEMATOLOGIE Durée de l 'épreuve : 50 minutes


Dossier 1 : La thrombopénie

1- Quelles sont les manifestations cliniques d'une throm bopénie à 10 000 plaquettes/mm3 ?2- Vous suspectez une origine centrale à cette thrombopénie , quel est l'examen à prescrire ?Citez les circonstances qui aggravent les manifestations cliniques de la thrombopénie quelle qu·ensoit l'origine ?

Dossier 2 : Hématopoïèse

1- A quelle lignée hématopoïétique appartiennent érythroblastes et granulocytes ?2- Citez les organes de la lymphopoïèse B et de la lymphopoïèse T chez l 'homme.3- Citez le facteur de transcription majeur qui régule chacune de ces lymphopoïèses B et T4- Citez le facteur de transcription et la cytokine majeure de l 'érythropoïèse.

Dossier 3 : Fer et son métabolisme.

1- Quel est le facteur majeur de régulation de l 'homéostasie du Fer ? Quel est son effet sur lasidérémie ? Quel est son mécanisme d 'action ?

2- Quelle est la physiopathologie de l 'anémie ferriprive ?

3- Quelles sont les caractéristiques d'une anémie ferriprive ?

HEMOSTASE

1- Comment est initiée la voie extrinsèque de la coagulation?

2- Quel test global pennet de détecter une anomalie de cette voie ? Quels facteurs decoagulation explore-t'il ?

3- De quel type de traitement anticoagulant permet-il la surveillance et comment en est expriméle résultat dans ce cas ?

4 - Quels sont les inhibiteurs physiologiques de la coagulation ? Donnez leur(s) mécanisme(s) d’action.

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1

5 - Par quel(s) mécanisme(s) se construit un nouveau vaisseau ? Citez brièvement les différentes étapes et les facteurs de croissance impliqués.

IMMUNOLOGIE Durée de l 'épreuve: 70 minutes

1- Citez les 2 principaux mécanismes d'action des anticorps dans les infections virales (2 points)

2- Citez les étapes de la migration des cellules phagocytaires à travers les vaisseaux vers les tissus(2 points)

3- Citez les deux principaux mécanismes de cytotoxicité des lymphocytes T CDS+ en indiquant lespaiienaires moléculaires impliqués (3 points)

4- Quels sont les acteurs du système immunitaire impliqués dans l 'imm unité dirigée contre lesbactéries extracellulaires (4 points)

5- En 1974, O. Stutman évalue la pertinence de ce concept en utilisant un modèle de tumeurinduite chez des somis nude. Qu'est-ce qu'une souris nude ? Quel est le typed'immunodéficience observé (2 points)

6- Ces somis nude ont été traitées à la naissance avec un carcinogène injecté en sous-cutané et ontété sacrifiées à 120 jours. L'incidence de cancers induits et la date d'apparition des tumeurs n'ont pas été différentes de celles obtenues chez des souris nom1ales de même fond génétique.Quelles sont les interprétations envisageables (2 points)

7- Nommez au moins 5 fonctions des fragments Fe des immunoglobulines , en considérant lesdifférentes isotypes lg (5 points, maximum 6 points)

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GRILLE EXAMEN DU 11 JUIN – UE 8 IMMUNOLOGIE – HEMATOLOGIE

Questions Hématologie Cellulaire Dossier 1 : La thrombopénie (6 points)

1- Purpura des mb inf (1), Hématomes (1), Bulles hémorragiques intra buccales) (1)

2- Myélogramme(1)

3- Prise d’anticoagulants (1) et AINS(1)

Dossier 2 : Hématopoïèse (7 points) 1- Myéloide(1)

2- MO (1) et thymus (1)

3- B= PAX5 (1), T= Notch1 (1)

4- GATA1ou EKLF (1) et EPO (1)

Dossier 3 : Fer et son métabolisme (7 poins). 1- Hepcidine, facteur hyposidérémiant, internalisation et dégradation endosomale de la

ferroportine

2- La carence martiale provoque un défaut de synthèse d’hémoglobine

3- Anémie hypochrome, microcytaire, arégénérative

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Hémostase 1) Exposition du facteur tissulaire (1 pt)

2) TP, TQ (2 pts)V,VII,X,II, Fibrinogène (2 pts)

3) Traitement AVK, rendu en INR (2 pts)

4) (7 points)Protéine C et son cofacteur protéine S inhibition des facteurs Va et VIIIa : 3 points

Antithrombine, inhibiteur sérine protéase, potentialisée par héparine : 2 points

TFPI anti-VIIa-Xa : 2 points

5) (6 points)Vasculogénèse + angiogénèse 2 pointsProlifération+ Migration+ différentiation 2 pointsVEGF et FGF 2 points

Réponses Immunologie

1) Neutralisation, opsonisation

2) Margination ; roulement ; adhérence ; diapédèse

3) Granules de cytotoxicité ; perforine; granzyme A/B; induction d’apoptose ; Fas/Fas ligand(et/ou TNFR type 1/TNFmembranaire)

4) Les cellules phagocytaires; le complément ; les anticorps/immunoglobulines; les lymphocytesB et T CD4

5) Souris nude : souris athymique; altération du développement des lymphocytes T αβ

6) Absence d’implication de la réponse immunitaire dans le contrôle des tumeurs induites par lecarcinogène; implication de la réponse immunitaire non T dépendante dans le contrôle destumeurs induites par le carcinogène

7) Transport trans-placentaire (IgG) (exception d’IgG4); transcytose des IgA; ADCC; activationdes mastocytes et des basophiles par les IgE couplées au Fcactivation du complément par IgM et IgG (exception d’IgG4) ; internalisation d’antigènes sousforme de complexes immuns par les CPA

27

UE8 Hématologie - Immunologie Juin 2012 2h

HEMATOLOGIE CELLULAIRE Question 1 – 7 points

Quels sont les 3 processus principaux qui contribuent à la dérégulation de l’homéostasie cellulaire lors de la transformation maligne.

Dans l’exemple d’oncogénèse liée à une surexpression de BCL2, préciser : - Le mécanisme oncogénétique- La conséquence sur le métabolisme de la cellule (ou la cible moléculaire)- L’hémopathie la plus souvent associée à cette anomalie- Le mécanisme moléculaire


Anémies microcytaires: donner brièvement l'élément central de leur physiopathologie, nommer les 3 grandes orientations diagnostiques et citer les examens à prescrire en première intention pour en déterminer l'étiologie.


A l’aide du schéma ci-dessus, expliquer pourquoi une carence en vitamine B12 a les mêmes conséquences hématologiques qu’une carence en folates.

28

HEMOSTASE Question 1 : 6 points

Citez les principaux anticoagulants utilisés en thérapeutique en indiquant brièvement leur mécanisme d’action.

Question 2 : 8 points

Décrivez brièvement la cascade de la coagulation en indiquant ce qui l’active, ce qui l’amplifie et à quelle enzyme clé elle aboutit.

Question 3 : 6 points

Décrivez la structure d’une plaquette au repos et les principales modifications membranaires et cytoplasmiques observées lors de son activation.

IMMUNOLOGIE

Questions sur immunité anti-bactérienne = 3 points 1- Indiquez l’hôte cellulaire et le mode de vie de Mycobacterium Tuberculosis2- Indiquez la cytokine principalement impliquée dans la lutte contre cette bactérie, les cellulesqui la produisent dans la phase précoce puis dans la phase tardive de l’infection3- Quel est le rôle de cette cytokine dans la lutte contre l’infection ?

Questions sur les cytokines et l’inflammation = 2 points 1- Citez 3 cytokines inflammatoires2- Quels sont les effets bénéfiques du TNFa ?

Question sur la présentation de l’antigène = 3 points 1- Qu’est ce que la « cross-présentation » ?2- Quelles sont les conséquences de la cross-présentation3- Quel type de cellule est principalement responsable de la cross-présentation ? 4-Indiquez lerôle de la cross-présentation dans l’immunité anti-tumorale

Les anticorps = 5 points 1- Structure et fonctions des immunoglobulines

29

a) Les déterminants allotypiques sont présents sur les immunoglobulines de tous les individusd’une même espèce.

b) Chez l’homme, les chaînes légères kappa sont majoritaires.c) Les IgA fixent le complément.d) Les IgG1 maternelles peuvent traverser le placenta et être transmises au fœtus.e) Les IgE se lient aux mastocytes et aux basophiles

2 - La fixation des immunoglobulines aux récepteurs pour la région Fc des immunoglobulines detype activateur conduit à :

a) La cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC)b) La phagocytose de particules opsoniséesc) L’endocytose de complexes immunsd) La production et la sécrétion de cytokinese) Une inhibition de la présentation d’antigènes liée aux complexes immuns internalisés

La sélection thymique des lymphocytes T = 5 points 1- Qu’est ce que la sélection positive et négative des lymphocytes T ?2- Quelle est la conséquence de cette sélection en terme de réactivité antigénique ?3- Citez cinq mécanismes mis en jeu en périphérie qui contrôlent ou modulent les réponsescellulaires spécifiques d’antigènes

Le répertoire T = 2 points1- Citez les deux mécanismes moléculaires mis en jeu pour créer la diversité du répertoire T ?2- A quoi correspondent les CDR et quelle est leur fonction?

30

CORRECTION UE8 Hématologie - Immunologie Juin 2012



Quels sont les 3 processus principaux qui contribuent à la déregulation de l’homéostasie cellulaire lors de la transformation maligne.

– Gain de prolifération– Bloquage de maturation– Inhibition de l’apoptose

Dans l’exemple d’oncogénèse liée à une surexpression de BCL2, préciser : - Le mécanisme oncogénétique- La conséquence sur le métabolisme de la cellule (ou la cible moléculaire)- L’hémopathie la plus souvent associée à cette anomalie- Le mécanisme moléculaire

- Inhibition de l’apoptose- Inhibition Bax et BAK- Lymphome folliculaire- t(14 ; 18) ou expression constitutive par juxtaposition à l’enhanceur IgH


Anémies microcytaires: donner brièvement l'élément central de leur physiopathologie, nommer les 3 grandes orientations diagnostiques et citer les examens à prescrire en première intention pour en déterminer l'étiologie.

- Défaut de synthèse d'HB- Carence martiale, inflammation, hémoglobinopathie- dosage fer sérique + Ferritine (ou CTF) + VS/CRP

31


A l’aide du schéma ci-dessus, expliquer pourquoi une carence en vitamine B12 a les mêmes conséquences hématologiques qu’une carence en folates.

Déficit en méthyl B12, qui est le coenzyme de la méthionine synthase D’où déficit en activité méthionine synthase : donc pas de synthèse de

THF à partir du méthyl-THF.

Les folates intracellulaires sont bloqués sous forme de méthyl-THF : d’où un déficit en dérivés foliques intervenant dans la synthèse des

purines et du dTMP. La polyglutamatation du THF le rend hydrophile, ce qui l’empêche de

sortir de la cellule En cas de déficit en Vitamine B12, les folates intracellulaires sont

bloqués sous forme de méthyl-THF, qui ne peut pas être polyglutamaté, et peut donc sortir de la cellule.

Au total, la carence en vitamine B12 induit un défaut fonctionnel et un défaut quantitatif en folates.

NB : Si les étudiants donnent les deux réponses précédentes, on peut considérer qu’ils ont donné aussi celle-ci (bonus!) ; dans le cas

contraire (une seule des deux réponses précédentes, ou aucune), on considère qu’ils n’ont pas non plus donné celle-ci (malus !).

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HEMOSTASE

Question 1 : Citez les principaux anticoagulants utilisés en thérapeutique en indiquantbrièvement leur mécanisme d’action.

Note/6 Héparine ! cible AT inhibition sérine protéases 1 Diffférencier HNF / HBPM / pentasaccharide 1+1+1 AVK ! Inhibent gammacarboxylation des facteurs II, VII, IX, X 1 + 1

Question 2 : Décrivez brièvement la cascade de la coagulation en indiquant ce qui l’active, cequi l’amplifie et à quelle enzyme clé elle aboutit.

Note/8 Activateur : FT 2 Enzyme clé : thrombine 2 Amplification : activation FV, FVIII, FXI 2 Description des différentes étapes 2

Question 3 : Décrivez la structure d’une plaquette au repos et les principales modificationsmembranaires et cytoplasmiques observées lors de son activation.

Note/6 Membrane, glycoprotéines IbIX, IIbIIIa, granules denses et alpha, cytosquelette, système canaliculaire ouvert

2

Changement de forme de discoïde à sphérique : regroupement des glycoprotéines dans la membrane, centralisation des granules

1

Externalisation du système canaliculaire ouvert, formation des filopodes

1

Exposition des phospholipides chargés négativement 1 Sécrétion granulaire 1

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IMMUNOLOGIE

Questions sur immunité anti-bactérienne = 3 points 1- Indiquez l’hôte et le mode de vie de Mycobacterium Tuberculosis = 1 pointMacrophages (0.5) ; dans des vésicules (0.5)

2- Indiquez la cytokine principalement impliquée dans la lutte contre cette bactérie, lescellules qui la produisent dans la phase précoce et dans la phase tardive de l’infection = 1 pointIFNg produite par les NK (0.5) IFNg produite par les LTh1(0.5)

3- Quel est le rôle de cette cytokine dans la lutte contre l’infection ? = 1 pointaugmentation de NO synthase intravésiculaire (0.5pt), destruction du pathogène (0.5pt)

Questions sur les cytokines et l’inflammation = 2 points 1- Citez 3 cytokines inflammatoires = 1 point

IL1, IL6, TNFa0.25 par cytokine

2- Quels sont les effets bénéfiques du TNFa ? = 1 pointaugmentation de l’expression de molécules d’adhésion sur l’endothélium vasculaire (0.4pt)extravasation des monocytes, neutrophiles, lymphocytes au site infectieux (0.6)

Question sur la présentation de l’antigène = 3 points1- Qu’est ce que la « cross-présentation » ? = 1ptPrésenter un peptide d’origine exogène sur une molécule de CMH de classe I (1pt)

2- Quelles sont les conséquences de la cross-présentation (0.5pt)Activer des LTCD8

3- Quel type de cellule est principalement responsable de la cross-présentation ? (0.5)Cellules dendritiques

4- Indiquez le rôle de la cross présentation dans l’immunité anti-tumorale = 1 pointGénérer une réponse CD8 cytotoxique anti-tumorale à partir de cellules tumorales

apoptotiques ou nécrotiques

Les anticorps = 5 points (0,5 point par choix correct – réponses fausses ci-dessous) 1- Structure et fonctions des immunoglobulinesa) Les déterminants allotypiques sont présents sur les immunoglobulines de tous les individusd’une même espèce.c) Les IgA fixent le complément.

2- La fixation des immunoglobulines aux récepteurs pour la région Fc des immunoglobulinesde type activateur conduit à :e) Une inhibition de la présentation d’antigènes liée aux complexes immuns internalisés

34

La sélection thymique des lymphocytes T = 3 points1- Qu’est ce que la sélection positive et négative des lymphocytes T ? = 2 pointsSélection positive : = 1 pointVa sélectionner les TCR ab qui se lient aux CMH/peptides du soi Les lymphocytes non sélectionnésvont mourir par apoptose Sélection négative : = 1 pointVa éliminer les TCR ab de trop forte affinité pour les CMH/peptides du soi (les cellules les plus auto-réactives)

2- Quelle est la conséquence de cette sélection en terme de réactivité antigénique ? Citer cinqmécanismes mis en jeu en périphérie pouvant contrôler cela ?= 3 pointsSélection d’un répertoire de TCRs avec une affinité certaine mais faible pour une molécule CMH dusoi, capables de donner un signal d’activation suite à la reconnaissance d’un peptide dans lecontexte de cette molécule (la restriction par le CMH) = 0.5 point

Mécanismes impliqués dans la tolérance périphérique = 2.5 pts =0.5/réponse

Treg indifférence anergie délétion par apoptose déviation immunitaire

Le répertoire T = 2 points 1- Citer les deux mécanismes mis en jeu pour créer la diversité du répertoire T ? = 1 pt

La diversité combinatoireLa diversité jonctionnelle

2- A quoi correspondent les CDR et quelle est leur fonction ? = 1 ptLes CDR sont les régions hypervariables du TCR qui correspondent aux zones de jonction = 0.5ptLes CDR sont en contact avec le CMH , le peptide ou les deux = 0.5 pt

35

UE8 Hématologie – Immunologie Septembre 2011 - 2h

HEMATOLOGIE

I – Hématologie cellulaireQuestion 1 Les cytopénies sont des anomalies quantitatives affectant l’une ou plusieurs des trois lignées sanguines: Citer le nom de chacune de ces trois cytopénies en précisant à chaque fois les seuils qui les définissent (éventuellement en fonction du sexe ou de l’âge).

Préciser à chaque fois les valeurs basses nécessitant une prise en charge d’urgence de chacune de ces cytopénies

Question 2

Donner la définition d’une cellule souche hématopoïétique (CSH). Décrire sa localisation dans la moelle Décrire les principales caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des CSH.

Question 3

Quels sont les catégories majeures d’hémopathies lymphoïdes malignes? Corréler le type d'hémopathie lymphoïde et le stade du développement lymphoïde B normal.

II– HémostaseQuestion 1Quel test vous permet de déceler une anomalie de la voie endogène (également appelée voie du contact ou voie intrinsèque) de la coagulation ? Quelles sont les valeurs normales de ce test ? Quelles sont les causes d’un allongement de ce test?

Question 2

Décrivez brièvement le rôle des plaquettes dans l’hémostase primaire et la coagulation.

Question 3

Quelles sont les grandes étapes conduisant à la formation du caillot lors d’une brèche vasculaire et à son élimination après réparation du vaisseau ?

36

IMMUNOLOGIE

1) (3 points) Nommez trois changements subis par une cellule dendritique suite au contact d’unpathogène

2) (3 points) Expliquez la structure d’une immunoglobuline d’isotype IgG3) (3 points) Nommez deux mécanismes de cytotoxicité employés par les lymphocytes T CD8+ et les

molécules impliquées4) (5 points) Les mastocytes sont capables de libérer plusieurs médiateurs très rapidement. Quel

signal active cette libération, et quels médiateurs sont libérés ?5) (2,5 points) Nommez 5 pathologies auto-immunes6) (2,5 points) La différentiation des lymphocytes T CD4 est contrôlée par trois signaux. Quels sont

ces signaux ?

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CORRECTION UE8 Hématologie - Immunologie Septembre 2011

HEMATOLOGIE

I – Hématologie cellulaire Question 1 Les cytopénies sont des anomalies quantitatives affectant l’une ou plusieurs des trois lignées sanguines: Citer le nom de chacune de ces trois cytopénies en précisant à chaque fois les seuils qui les définissent (éventuellement en fonction du sexe ou de l’âge). Anémie=diminution de l’Hb 13g/dl chez l’homme, 12 g/dl chez la femme, 14 g/dl chez le nourrisson Neutropénies=diminution des PNN <1500 ou 1700 /mm3 Thrombopénie=diminution des plaquettes <150 000 /mm3

Préciser à chaque fois les valeurs basses nécessitant une prise en charge d’urgence de chacune de ces cytopénies Anémie <8g/dl ou mal tolérée Agranulocytose < 200 (ou 500) / mm3 Thrombopénie < 20 000 (ou 50 000) / mm3

Question 2 Donner la définition d’une cellule souche hématopoïétique (CSH). Décrire sa localisation dans la moelle Décrire les principales caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des CSH.

Définition : cellule capable à la fois de s’auto-renouveler et de se différencier pour donner des cellules matures Localisation dans la moelle dans les niches hématopoïétiques : niche ostéoblastique (ou endostéale) et niche vasculaire. Rôle différent et localisation peut être différente. Caractéristique phénotypiques : CD34+, CD38-, lineage-, quiescentes, en très petit nombre. Caractéristiques fonctionnelles : mise en évidence seulement par greffe xénogénique dans des souris NOD-SCID.

Question 3 Quels sont les catégories majeures d’hémopathies lymphoïdes malignes? Corréler le type d'hémopathie lymphoïde et le stade du développement lymphoïde B normal.

-Leucémies: Tumeurs dispersées dans la MO et dans le sang -Aigues: cellules lymphoïdesimmatures peu différentiées: Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), de la lignéelymphoïde B -Chroniques: cellules plus matures. Ex: Leucémie lymphoïde chronique (LLC)-Lymphomes Malins: Tumeurs solides des aires lymphoïdes secondaires : Ganglions, rate, tissulymphoïde des muqueuses. On distingue:- Le Lymphome de Hodgkin -Les Lymphomes non Hodgkinien (LNH): LNH-B (plus de de 90% desLNH)Myélomes – tumeurs des plasmocytes

38

II– Hémostase Question 1 Quel test vous permet de déceler une anomalie de la voie endogène (également appelée voie du contact ou voie intrinsèque) de la coagulation ? Quelles sont les valeurs normales de ce test ? Quelles sont les causes d’un allongement de ce test? - TCA- T 30 à 40 sec selon réactif M/T < 1,2- Def FVIII, FIX, FXI, FXII Def FX, FV, FII, Fg ACC Héparine

Question 2 Décrivez brièvement le rôle des plaquettes dans l’hémostase primaire et la coagulation.

- Formation du thrombus plaquettaire : Adhésion/ GPIb/ vWF/- Agrégation/GPIIbIIIa/fibrinogène- Flip-flop : extériorisation des PL plaquettaires (chargés négativement) nécessaires à la

formation des complexes enzymatiques

Question 3Quelles sont les grandes étapes conduisant à la formation du caillot lors d’une brèche vasculaireet à son élimination après réparation du vaisseau ?

- Hémostase primaire Activation des plaquettes (adhésion et agrégation)- Activation de la cascade de la coagulation- Voies du FT et du contact- sérine protéases/cofacteurs (FV et FVIII)- fibrinoformation- Fibrinolyse réactionnelle

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IMMUNOLOGIE

1) (3 points) Nommez trois changements subis par une cellule dendritique suite au contact d’unpathogène

2) (3 points) Expliquez la structure d’une immunoglobuline d’isotype IgG3) (3 points) Nommez deux mécanismes de cytotoxicité employés par les lymphocytes T CD8+ et les

molécules impliquées4) (5 points) Les mastocytes sont capables de libérer plusieurs médiateurs très rapidement. Quel

signal active cette libération, et quels médiateurs sont libérés ?5) (2,5 points) Nommez 5 pathologies auto-immunes6) (2,5 points) La différentiation des lymphocytes T CD4 est contrôlée par trois signaux. Quels sont

ces signaux ?

1) Contact pathogène – cellule dendritique : 3 points (1 point pour chaque réponse correcte,maximum 3,5 points)

a. Migrationb. Expression de molécules de co-stimulationc. Arrêt de capture d’antigènesd. Changement morphologique (cellule voilée…)e. Uprégulation de molécules HLA de classe I et II2) Structure IgG (3 points)a. Chaînes lourde et légère : 0,5 pointb. Chaîne légère : un domaine constant, un domaine variable : 0,5 pointc. Chaîne lourde : trois domaines constants, un domaine variable : 0,5 pointd. Ponts disulfure inter-chaînes lourdes (0,25 point) et chaîne lourde – chaîne légère (0,25 point)e. Boucles hypervariables 1 à 3 dans domaines variables : 0,5 pointf. Poids moléculaire de 150 kDa (0,5 point)3) Mécanismes de cytoxicité (3 points)a. Induction apoptose (0,5) par interaction Fas (0,5) - Fas-L (0,5)b. Granules cytotoxiques contenant perforine (0,5), granzymes A/B (0,5), granulysine (0,5)4) Mastocytes (5 points – maximum 5,5 points si tout évoqué)a. Signal : liaison d’un antigène multivalent (1 point) aux IgE liées aux récepteurs Fce à la surface (1

point)b. Médiateurs : histamine (1 point), prostaglandine D (1), leukotriènes (1 point), TNF-alpha (1

point)5) Pathologies auto-immunesa. Chaque pathologie correctement nommée apporte 0,5 point6) Différentiation LT CD4 :a. Signal 1 : interaction pHLA / TCR (0,5 point)b. Signal 2 : molécule de co-stimulation (1 point)c. Signal 3 : cytokine (1 point)

40

UE8 Hématologie – Immunologie Juin 2011 - 2h

HÉMATOLOGIE CELLULAIRE

Question 1 Citez les principaux signes cliniques et biologiques évocateurs d'hémopathies malignes. Citez les acteurs physiopathologiques impliqués dans l'apparition de ces hémopathies.

Question 2 Une NFS que vous avez réalisée chez un enfant de 10 ans avec une angine résistante aux antibiotiques montre d’importantes cytopénies avec une hyperleucocytose à blastes lymphoïdes. Il s’agit d’une prolifération maligne de précurseurs lymphoïdes T bloqués dans leur différenciation.

Citez et définissez trois types de cytopénies. Comment s’appelle cette pathologie?

Citez un facteur de transcription important de la lymphopoïèse T et qui est souvent (>50% des cas) dérégulé par mutation dans cette maladie. Citez les deux mécanismes d’activation de ce facteur de transcription provoqués par ces mutations.

Question 3 Quelles sont les différences essentielles entre les voies de différenciation érythroïde et mégacaryocytaire ? (Facteurs de transcription impliqués, cytokines et leurs récepteurs, mode de régulation des stades terminaux).

HÉMOSTASE

Question 1 Quels sont les inhibiteurs physiologiques de la coagulation ? Citez-les et indiquez leurs cibles et leurs mécanismes d’action.

Question 2 Quel est le mode d’action des héparines? Quels sont les différents types d’héparine? Par quelle(s) voie(s) sont-elles administrées?

Question 3Quels sont les facteurs de la coagulation explorés par le temps de Quick (ou TP)? Exposez brièvement son principe. Quels sont les différents modes d’expression des résultats ? Pour la surveillance de quel traitement anticoagulant est-il utilisé ?

41

IMMUNOLOGIE

1) (5 points) Concernant les molécules HLA de classe I et II, indiquez:a. Les différentes chaines et leur organisation en domaines protéiquesb. Leur expression cellulairec. Les modalités de leurs interactions avec les peptidesd. Leur fonctione. Les gènes majeurs codant pour ces molécules

2) (3 points) Nommez au moins trois caractéristiques qui distinguent l’immunité innée del’immunité adaptative

3) (3 points) Indiquez les trois voies d’activation du complément

4) (3 points) Indiquez les différences entre les récepteurs pour l’antigène des lymphocytes B et T ence qui concerne leurs structures primaires, les unités de signalisation associées, et la nature del’antigène reconnu

5) (3 points) Nommez trois types de vaccins actifs

6) (3 points) Nommez trois types de réponses à médiation T auxiliaire avec les cytokines associées

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Question 1 Citez les principaux signes cliniques et biologiques évocateurs d'hémopathies malignes. Citez les facteurs physiopathologiques impliqués dans l'apparition de ces hémopathies.

– Lymphadénopathie– Hépatosplenomégalie– Cytopénies

• Infections opportunistes,• Hémorrhagie,saignement• Anémie….– Fracture pathologique

– Stimulation chronique• Agents Infectieux• Autoimmunité– Agents Toxiques– Génétique Somatique/Acquise +++– Rarement Génétique Constitutive (pré-disposition)

Question 2 Une NFS que vous avez réalisée chez un enfant de 10 ans avec une angine résistante aux antibiotiques montre d’importantes cytopénies avec une hyperleucocytose à blastes lymphoïdes. Il s’agit d’une prolifération maligne de précurseurs lymphoïdes T bloqués dans leur différenciation.

Citez et définissez trois types de cytopénies. Comment s’appelle cette pathologie ?

Anémie: baisse de l'Hb Neutropénie: baisse des PNN Thrombopénie: baisse des plaquettes Leucémie aigue lymphoblastique T Citez un facteur de transcription important de la lymphopoïèse T et qui est souvent (>50% des cas) dérégulé par mutation dans cette maladie. Citez les deux mécanismes d’activation de ce facteur de transcription provoqués par ces mutations.

Grille Notch1 Mutations domaines d’HD (hétérodimerisation) : la protéine Notch devient sensible à la protéolyse donc Notch intracellulaire se produit sans ligand Mutations PEST : demi-vie augmentée d’ICN

43

Question 3 Quelles sont les différences essentielles entre les voies de différenciation érythroïde et mégacaryocytaire ? (facteurs de transcription impliqués, cytokines et leurs récepteurs, mode de régulation des stades terminaux).

Facteur de transcription commun : Gata-1, et d’autres différents :Fli-1 pour les mégacaryocytes tandis que Eklf pour la lignée érythroide. Dire déjà que certains sont communs puis d’autres différents …

Cytokines : Epo-Epo-R versus Tpo-MPL; les récepteurs appartiennent à la même famille et sont dimériques dans les 2 cas.

Mode de régulation terminale : prolifération avec mitoses normales puis maturation et arrêt des mitoses pour la lignée érythroide tandis que pour la lignée mégacaryocytaire, 3 stades : prolifération, endoréplication puis maturation qui aboutit à une énorme cellule avec fragmentation du cytoplasme pour donner des plaquettes.

HÉMOSTASE

Question 1 :Quels sont les inhibiteurs physiologiques de la coagulation ? Citez-les et indiquez leurs cibles et leurs mécanismes d’action.

PC/PS, AT, TFPI C/S inhibent FVa et FVIIIa PS cofacteur de PC PC activée par IIa-TM-EPCR

AT inhibe serine-protéases de la coagulation (IIa et Xa) TFPI forme un complexe avec FT-FVIIa-FXa/inhibition de voie du FT

Question 2 :Quel est le mode d’action des héparines ? Quels sont les différents types d’héparine ? Par quelle(s) voie(s) sont-elles administrées ?

Inhibe sérine protéases de la cascade de la coagulation En particulier IIa et Xa Catalyse de l’AT Non fractionnée HBPM pentasaccharide

Parentérale (IV ou SC)

44

Question 3 :Quels sont les facteurs de la coagulation explorés par le temps de Quick (ou TP)? Exposez brièvement son principe. Quels sont les différents modes d’expression des résultats ? Pour la surveillance de quel traitement anticoagulant est-il utilisé ?

Voie du FT : FVII + FX, FV, FII, fibrinogène Dosage chronométrique Plasma du patient+thromboplastine+calcium ionisé/par rapport à un témoin TP/INR Surveillance AVK

IMMUNOLOGIE

1) (5 points) Concernant les molécules HLA de classe I et II, indiquez:a. Les différentes chaines et leur organisation en domaines protéiquesb. Leur expression cellulairec. Les modalités de leurs interactions avec les peptidesd. Leur fonctione. Les gènes majeurs codant pour ces molécules

HLA = 5 pointsa. 1 point = HLA de classe I: chaîne lourde avec domaines alpha 1, 2, 3, et domaine

transmembranaire (0,35 point), chaîne légère beta2- microglobuline (0,15 point); HLA de classeII: chaines alpha et bêta chacune avec deux domaines (0,4 point) et séquencetransmembranaire (0,1 point)

b. 0.5 point = HLA de classe I : toutes les cellules nucléées (0,25 point); HLA de classe II : APCprofessionnelles (0,25 point ; 0,125 si réponse« DC » ou « LB » ou « macrophages » seulement); (bonus 0,5 : d’autres cellules en présence deIFN gamma)

c. 1,5 point = HLA-I : interaction des extrémités du peptide avec molécule HLA (0,5 point) ; HLA-II :interaction de la charpente du peptide avec molécule HLA (0 ,5 point); HLA-I et II : interactionde chaînes latérales du peptide avec poches de la molécule HLA (0,5 points)

d. 1 point = Présentation de peptides antigéniques aux cellules T CD8/CD4 (1 point)e. 1 point = HLA-A, B, C (0,5 point), DR, DQ (0,5 point)

2) (3 points) Nommez au moins trois caractéristiques qui distinguent l’immunité innée de l’immunitéadaptative

Caractéristiques Immunité innée et immunité adaptative = 3 points Réponseretardée/immédiate ;Spécificité de pathogène/absence de spécificité de pathogène ; Mémoire/absence de mémoire ;Clonalité/absence de clonalité=3 points pour 3 bonnes réponses ; bonus 0,5 si 4 bonnes réponses

45

3) (3 points) Indiquez les trois voies d’activation du complément

3 voies d’activation du complément = 3 pointsVoie classique dépendant de complexes antigène/anticorps (1 point) ; Voie lectines (lectine liantles résidus mannose) (1 point);Voie alterne (fixation directe sur pathogène) (1 point)

4) (3 points) Indiquez les différences entre les récepteurs pour l’antigène des lymphocytes B et T ence qui concerne leurs structures primaires, les unités de signalisation associées, et la nature del’antigène reconnu

Récepteurs pour l’antigène = 3 points1 point = Structure : hétérodimère TCR (alpha/bêta ou gamma/delta, les deux sont acceptés ; 0,5point) vs. Tétramère de 2 chaînes lourdes et deux chaînes légères du BCR (0,5 point)1 point = Unité de signalisation : CD3 (0,3 point) pour TCR vs. Chaînes Ig- alpha (0,15 point) et Ig-bêta (0,15 point) pour BCR, avec motifs ITAM pour TCR et BCR (0.3)1 point = Nature de l’antigène : reconnaissance du complexe CMH-peptide (0,5 point) vs.Reconnaissance de l’antigène intact (0,5 point)

5) (3 points) Nommez trois types de vaccins actifs

3 points = Vaccins actifs AnatoxinesFractions antigéniques Vaccins tuésVaccins vivants ADN nu=1 point si 3 bonnes réponses, bonus 0,5 point si 4 ou 5 bonnes réponses

6) (3 points) Nommez trois types de réponses à médiation T auxiliaire avec les cytokines associées

3 points = Réponses Th Th1 – IFN gamma, Th2 – IL-4, IL-5, Th17 – IL-17(IL-6), Treg – TGF bêta, IL-10; Autres possibilités : Tr1, Th9 =3 points pour au moins 3 corrects, bonus 0,5 si ≥ 4 types nommés

d.

46

UE8 Hématologie - Immunologie Septembre 2010 2h

I – Hémostase

Question 1 Qu’explorent le temps de Quick et le TCA ? Lequel de ces tests est utilisé pour le suivi du traitement par l’héparine non fractionnée ? Lequel de ces tests est utilisé pour le suivi du traitement par les anti-vitamines K ?

Question 2Décrivez brièvement les effets procoagulants de la thrombine.

Question 3 Décrivez brièvement les différentes étapes de l’angiogenèse

II– Hématologie cellulaire Question 1La leucémie myéloïde chronique (LMC) appartient aux syndromes myéloprolifératifs et est une maladie bien caractérisée au plan génétique. Décrivez les mécanismes physiopathologiques de cette maladie: niveau d’atteinte dans la hiérarchie de l’hématopoïèse, mécanismes d’activation de la kinase ABL, dérégulation des voies de signalisation

Question 2 La lymphopoïèse chez l’homme :

1 – Préciser le siège anatomique de la lymphopoïèse T et de la Lymphopoïèse B

2 - Citer un facteur de transcription et un marqueur membranaire pour les lignées lymphoïdes B et T

3 – Citer un exemple d’altération constitutionnelle de la lymphopïèse B et T

4 – Indiquer en valeur absolue le taux de lymphocytes circulants chez l’adulte

5 – Comment se nomme une augmentation au-delà des valeurs normales du taux des lymphocytes dans le sang périphérique ? Citez deux orientations diagnostiques dans cette situation

47

Question 3

a) Décrivez le rôle des protéines de la famille Bcl-2 dans le contrôle de la survie cellulaire et dansl’induction de la mort cellulaire par apoptose. Déduisez-en une cible thérapeutique potentielledans le cancer.

b) Décrivez les mécanismes de survenue d’ un lymphome induit par le virus HTLV-1

c) Décrivez les différents mécanismes de dérégulation de l'homéostasie cellulaire qui contribuent audéveloppement d'un cancer.

d) Décrivez l'implication d'AML1/RUNX1 dans le développement des leucémies

IMMUNOLOGIE

Décrire brièvement les principaux mécanismes de l’immunité cellulaire antivirale

48


HEMOSTASE

Question 1

Qu’explorent le temps de Quick et le TCA ? Lequel de ces tests est utilisé pour le suivi du traitement par l’héparine non fractionnée ? Lequel de ces tests est utilisé pour le suivi du traitement par les anti-vitamine K ?

Grille Note/8 Quick : voie du FT/ FVII, V, II, X et Fg 2 TCA : voie du contact/ FXII, XI, X, II, IX, VIII, Fg 2 TCA/HNF 2 TQ/INR/AVK 2

Question 2

Décrivez brièvement les effets procoagulants de la thrombine.

Note/7 Activation des plaquettes 2 Transformation Fg en fibrine 2 Activation FV et FVIII 2 Activation FXI Activation FXIII 1

Question 3Décrivez brièvement les différentes étapes de l’angiogenèse

Grille Note/5

Dégradation puis resynthèse de membrane basale 1 prolifération 1 Migration 1 Différenciation 2

49


Question 1 La leucémie myéloïde chronique (LMC) appartient au syndromes myéloprolifératifs et est une maladie bien caractérisée au plan génétique. Décrivez les mécanismes physiopathologiques de cette maladie: niveau d’atteinte dans la hiérarchie de l’hématopoïèse, mécanismes d’activation de la kinase ABL, dérégulation des voies de signalisation

Cellules souche hématopoïétique Activation constitutive de la kinase ABL dans la protéine de fusion BCR/ABL résultante de la translocation chromosomique T(9,21) Activation des voies de signalisation PI3K/AKT-STAT5-ERK/MAPK Augmentation de la prolifération Inhibition de l’apoptose Anomalies de l’adhésion cellulaire au stroma

Question 2 La lymphopoïèse chez l’homme :

1 – Préciser le siège anatomique de la lymphopoïèse T et de la Lymphopoïèse B

B = Moelle Osseuse, T = Thymus

2 - Citer un facteur de transcription et un marqueur membranaire pour les lignées lymphoïdes B et T

T = Notch1 et CD3 B = PAX5 et CD19/CD79a

3 – Citer un exemple d’altération constitutionnelle de la lymphopïèse B et T

T = Di-Georges, B = BTK/Bruton

4 – Indiquer en valeur absolue le taux de lymphocytes circulants chez l’adulte

1000-4000/mm3

5 – Comment se nomme une augmentation au-delà des valeurs normales du taux des lymphocytes dans le sang périphérique ? Citez deux orientations diagnostiques dans cette situation

(Hyper) lymphocytose. Infectieuse/virale et hémopathie/leucémie/lymphome

50

Question 3

a) Décrivez le rôle des protéines de la famille Bcl-2 dans le contrôle de la survie cellulaire et dansl’induction de la mort cellulaire par apoptose. Déduisez-en une cible thérapeutique potentielledans le cancer.

b) Décrivez les mécanismes de survenue d’ un lymphome induit par le virus HTLV-1

c) Décrivez les différents mécanismes de dérégulation de l'homéostasie cellulaire qui contribuent audéveloppement d'un cancer.

d) Décrivez l'implication d'AML1/RUNX1 dans le développement des leucémies.

a) Rôle anti-apoptotique de Bcl-2 qui contrôle la perméabilité de la membrane externe (1 point)en inhibant les protéines Bax/BakRôle pro-apoptotique des protéines à domaine BH3 isoléo soit par activation de Bax/Bak (ex : Bid)o soit par inhibition de Bcl-2 (ex : Bim)Thérapeutique possible : peptides mimétiques de domaines BH3 isolés, inducteurs d’apoptosepar inhibition de Bcl-2

b) Infection à la naissance par le lait maternel Infection des cellules T CD4 positivesIntégration au hasard (pas d’ oncogenèse insertionnelle) Expression du virus et de ses protéinesContrôle par les CTLs et absence de production viraleExpression de la protéine Tax qui induit la prolifération cellulaire et inhibition de l’ apoptose(boucle autocrine Il2-Il2R; activation de la voie NFKB, inhibition des voies inhibitrices du cyclep16)Inhibition des gènes de réparation de l’ ADN et induction d instabilité génétique et apparition demutations suffisantes pour proliférer et survivre indépendamment de TaxEchappement aux CTLs par absence d expression de Tax Formation d une tumeur

d) Équilibre entre prolifération, différenciation et apoptoseCancers comme maladies multifactorielles : génétique somatique, infections, environnement

e) Translocation avec multiple partenaires aboutissant à des transcrits de fusion dans les LAmyéloïdes et lymphoïdes- AML1-ETO ou t (8;21) dans les LAM ou TEL-AML ou t (12;21) dans les LALFamilial Platelet disorder et LAMMutations acquises dans les LAM MO ou avec trisomie 21- Dérégulation des effets activateurs sur les cibles comme MPO, IL3, GM-CSF, M-CSFR, TCR....et inhibiteur par répression de p21, WAF, etc

IMMUNOLOGIE

Décrire brièvement les principaux mécanismes de l’immunité cellulaire antivirale 51

• Immunité naturelle• Récepteurs TLR• Production d’IFN type 1.• Lyse des cellules infectées par les cellules NK• Activation du complement• Immunité spécifique• Anticorps

NeutralisationOpsonisation

• Immunologie cellulaire• LTCD8 Cytotoxiques• Présentation des peptides viraux par des molecules• Perforine• Granzyme• LT mémoire• Rôle des CD4 dans l’activation des CD8• Rôle des CD dans l’activation des LT• Lien entre immunité innée et adaptative• IFN et Cross talk NK/DC

Total : 20

52

UE8 Hématologie - Immunologie Juin 2010 2h

Hématologie cellulaire

Question 1 : 1 - Expliquer la différence entre une leucémie et un lymphome 2 - Quelle est l’anomalie génétique caractéristique du lymphome folliculaire ? 3 - S’agit-il d’une anomalie de la génétique constitutionnelle ou somatique ? 4 - Décrivez le mécanisme qui conduit à cette anomalie génétique 5 - Quelles en sont les conséquences fonctionnelles ?

Question 2 : 1 - Qu’est ce qu’une protéine à activité tyrosine kinase ? 2 - A partir de l’exemple du Glivec, expliquez le mécanisme général d’action des inhibiteurs de kinase. 3 - Citez deux exemples de dérégulation de l’activité de kinases intracellulaires impliqués dans la physiopathologie de maladies hématologiques.

Question 3 : - Décrivez les signes cliniques qu’on peut observer chez un patient ayant une thrombopénieinférieure à 20.109/litre. Quel est le risque clinique hémorragique majeur lié aux thrombopéniestrès profondes ?

Hémostase

Question 1 : - Citez les protéines de la coagulation vitamine K dépendantes (facteurs procoagulants etinhibiteurs) et expliquez le rôle de la vitamine K dans l’acquisition de leuractivité biologique.

Question 2 : - Expliquez brièvement comment l’endothélium vasculaire sain se défend contre la thrombose et

comment l’endothélium vasculaire lésé participe à la formation du caillot.

Question 3 :- Citez les facteurs de la coagulation inhibés par l’antithrombine. Expliquez le mécanisme del’action inhibitrice de l’antithrombine

53

Immunologie Question 1- Comparez à l’aide d’un tableau et/ou de schémas la recombinaison somatique et la

commutation isotypique dans les lymphocytes B : les gènes impliqués, les mécanismes, les sitesoù elles ont lieu et leurs conséquences fonctionnelles.

Question 2- Citez 5 mécanismes d’échappement des virus à l’immunité.

Question 3- Décrire le rôle des mastocytes dans l'allergie.

54


1 – Hématologie cellulaire

Question 1 : 1 - Expliquer la différence entre une leucémie et un lymphome 2 - Quelle est l’anomalie génétique caractéristique du lymphome folliculaire ? 3 - S’agit-il d’une anomalie de la génétique constitutionnelle ou somatique ? 4 - Décrivez le mécanisme qui conduit à cette anomalie génétique 5 - Quelles en sont les conséquences fonctionnelles ?

1°) Atteinte de la moelle et du sang pour la leucémie versus le tissu lymphoïde dans un lymphome 2°) BCL2-IgH, t(14 ;18) 3°) Somatique 4°) Régulation de BCL2 par IgH suite à une erreur de la recombinase 5°) Inhibition de l’apoptose

Question 2 : 1 - Qu’est ce qu’une protéine à activité tyrosine kinase ? 2 - A partir de l’exemple du Glivec, expliquez le mécanisme général d’action des inhibiteurs de kinase. 3 - Citez deux exemples de dérégulation de l’activité de kinases intracellulaires impliqués dans la physiopathologie de maladies hématologiques.

Protéine capable de phosphoryler sur des résidus tyrosine d’autres protéine substrats

Compétition avec la fixation de l’ATP dans la poche de la tyrosine kinase activée

Activation constitutive de la kinase ABL dans le contexte de la protéine de fusion BCR/ABL, dans la LMC Mutation activatrice de la kinase JAK2 dans la polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez

Question 3 : - Décrivez les signes cliniques qu’on peut observer chez un patient ayant une thrombopénie

inférieure à 20.109/litre. Quel est le risque clinique hémorragique majeur lié aux thrombopéniestrès profondes ?

Purpura thrombopénique pétéchial déclive (prédominant aux membres inférieurs) Purpura ecchymotique Hématomes spontanés Bulles hémorragiques intra buccales Risque d’hémorragie intracérébrale

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2 – Hémostase

Question 1 : Citez les protéines de la coagulation vitamine K dépendantes (facteurs procoagulants et inhibiteurs) et expliquez le rôle de la vitamine K dans l’acquisition de leur activité biologique.

Note/7 II, VII, IX, X 2 PC, PS 1 Vit K cofacteur de la carboxylase hépatique qui transforme 2 des Glu en Gla pour permettre aux facteurs vitamine K dépendants de s’amarrer aux PL ( surface des plaquettes ou CE activées) chargés électronégativement par l’intermédiaire du Ca++ Nécessaire pour permettre aux facteurs vitamine K 2 dépendantes de s’amarrer aux PL ( surface des plaquettes ou CE activées) électronégativement par l’intermédiaire du Ca++

Question 2 : Expliquez brièvement comment l’endothélium vasculaire sain se défend contre la thrombose et comment l’endothélium vasculaire lésé participe à la formation du caillot.

E sain /héparane sulfate catalyse AT Note/6 1

E sain/ Thrombomoduline active PC 1 E lésé/ mise à nu du sous-endothélium 2 E lésé/exposition du FT 1 E lésé/ formation de microparticules 1

Question 3 :

Citez les facteurs de la coagulation inhibés par l’antithrombine. Expliquez le mécanisme de l’action inhibitrice de l’antithrombine.

Note/7 FIIa, FXa 2 FVIIa-FT, FIXa, FXIa 1 Formation d’un complexe sérine protéase-antithrombine par 2 liaison covalente (irréversible) Catalyse de l’antithrombine par héparane sulfate et héparine 2

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Immunologie

Q1 : Comparez à l’aide d’un tableau et/ou de schémas la recombinaison somatique et la commutationisotypique dans les lymphocytes B : les gènes impliqués, les mécanismes, les sites où elles ont lieu et leurs conséquences fonctionnelles Total : 8 points

Mécanisme 2,5 points

Gènes impliqués 1,5 points

Sites 2 Conséquences fonctionnelles 2

recombinaison somatique

Recombinaison aléatoire (0,5) entre les différents genes. Implication du gène RAG (0.5) et des séquences signal conservées (SRS)(0,25) .

A lieu au niveau des gènes VDJ et VJ des chaînes lourdes (0,5) et légères des Ig (0.5)

dans les organes lymphoïdes primaires (0,5) : moelle (0.25) et thymus (0.25)

Génération de la diversité (0.5) des Ig (0,25), du BCR (0,25)

commutation isotypique

Formation d’une boucle d’ADN (0.5) entre 2 séquences « switch » (0.5) et excision (0,25)

A lieu au niveau des exons CH des Ig (0,5)

dans les organes lymphoïdes secondaires (0,5) : rate (0.25) et ganglions (0.25)

Changement d’isotype des Immunoglobulines (Switch)d’IgM à IgG(1,2,3,4), IgA (1,2) ou IgE (1)

Bonus : A lieu avant la rencontre avec l’antigène (0,5) A lieu après la rencontre avec l’antigène (0,5)

Q2 : Citez 5 mécanismes d’échappement des virus à l’immunité : 5 points : 1 point/réponse

" Résistance aux IFNs (1) " Inhibition de la lyse par le complément (1) " Variations antigéniques (1) " Inhibition de la présentation de l’antigène (1) " Secrétion de cytokines suppressive (1)

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Q3 : Décrire le rôle des mastocytes dans l'allergie : 7 points

" Lient les IgE (1) via récepteurs de haute affinité pour les IgE (RFceI) (0,5)

" Fixation de l’allergène sur les IgE (0.5) entraine la dégranulation (0.5) et la libération de médiateurs de la phase précoce (0.5) (histamine) (0.5)

" Libération de chimiokines (0.5) et recrutement de cellules effectrices (0,5)

" Néosynthèse de médiateurs de la phase tardive (0,5) : leucotriènes = 0.5 prostaglandines= 0.5

" Amplifie la synthèse d’IgE par les lymphocytes B (0.5) via la production d’IL-4 (0,5)

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UE8 Hématologie - Immunologie Septembre 2009

HEMATOLOGIE

I – Hématologie cellulaire

Question 1 : Quelles sont les manifestations cliniques de l’anémie quelle qu’en soit la cause ? Enumérer les facteurs qui influencent son retentissement

Question 2 : Décrivez les mécanismes et conséquences oncologiques d’une dérégulation du gène Abelson (ABL) en hématologie.

Question 3 : Décrivez le rôle et le mode d’activation de la tyrosine JAK2 dans l’érythropoïèse normale et pathologique

II – Hémostase

Question 1 :Citez les principaux inhibiteurs physiologiques de la coagulation et leur(s) cible(s) d’action.

Question 2 : Décrivez brièvement le rôle du facteur Willebrand dans l’hémostase primaire et la coagulation.

Question 3 : Qu’explore le temps de Quick ? Mode d’expression et valeur-cible dans la surveillance du traitement anticoagulant par les antagonistes de la vitamine K (AVK).

IMMUNOLOGIE

Question 1: "Quelles sont les principales différences de structure et de fonction entre les molécules HLA de classe 1 et de classe 2"

Question 2 : Différenciation et sélection des lymphocytes T dans le thymus

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I – Hématologie cellulaire Question 1 : Quelles sont les manifestations cliniques de l’anémie quelle qu’en soit la cause ? Enumérer les facteurs qui influencent son retentissement

Manifestions cliniques : pâleur, dyspnée d’effort, tachycardie, oedèmes des membres inférieurs, souffle systolique Facteurs qui influencent son retentissement : âge, rapidité d’installation, insuffisance cardiaque sous-jacente

Question 2 : Décrivez les mécanismes et conséquences oncologiques d’une dérégulation du gène Abelson (ABL) en hématologie.

BCR-ABL Transcrit de fusion et/ou translocation Activité tyrosine kinase Leucémie myéloïde chronique Transformation en leucémie aigue Deletion Ikaros Amplification génique et/ou NUP214-ABL Mutation ponctuelle Résistance glivec

Question 3 : Décrivez le rôle et le mode d’activation de la tyrosine JAK2 dans l’érythropoïèse normale et pathologique

JAK2 est une tyrosine kinase cytoplasmique pré-associée à l’EpoR qui est activée par transphosphorylation après activation du récepteur par l’Epo, suite à un changement de conformation. Elle phosphoryle ensuite les tyrosines de l’EpoR et permet toute la signalisation intracellulaire de l’EpoR.

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II – Hémostase Question 1 :

Citez les principaux inhibiteurs physiologiques de la coagulation et leur(s) cible(s) d’action. AT/serine protéases de la cascade de la coagulation (VIIa-FT, IXa, Xa, XIa et IIa) PC-PS/Va et VIIIa TFPI/ VIIa-FT

Question 2 : Décrivez brièvement le rôle du facteur Willebrand dans l’hémostase primaire et la coagulation.

Hémostase I : adhésion des plaquettes au sous-endothélium (GPIb/collagène) Molécule porteuse du FVIII qu’elle protège Liaison à la GBIIbIIIa si forces de cisaillement élevées

Question 3 : Qu’explore le temps de Quick ? Mode d’expression et valeur-cible dans la surveillance du traitement anticoagulant par les antagonistes de la vitamine K (AVK).

Voie commune + FVII INR Valeur-cible 2,5 (2-3)

IMMUNOLOGIE

Question 1: Un point par item (soit un total de 10 points)

HLA classe 1 HLA classe 2

ubiquitaire restreinte aux cellules présentatrices d’antigène

Structure chaine α + β2m chaine α + chaine β

Restriction T CD8 cytotoxiques T CD4 auxiliaires

Fixation peptides endogènes peptides exogènes

Intérêt destruction des cellules cibles production cytokines

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Question 2: A - Différenciation des lymphocytes T (6 points)

Thymocytes précoces doubles négatifs Double négatifs CD4-, CD8- (0.5 point) Localisés dans la région subcapsulaire (0.5 point) 1% des thymocytes totaux (0.5 point) ProT : DN1 : CD25-, CD44+ et DN2 : CD25+, CD44+

Différenciation Notch dépendante (0.5 point) PréT : DN3 : CD25+, CD44- et DN4 : CD25-, CD44- Réarrangement et expression de la Chaîne b du TcR (0.5 point) Association avec preTa et formation du PréTcR (0.5 point) Exclusion allelique Transition vers le stade double positif et prolifération cellulaire Initiation des réarrangements de la chaine a du TcR

Thymocytes immatures double positifs Double positif CD4+, CD8+ (0.5 point) Localisés dans le cortex (0.5 point) 85% des thymocytes totaux (0.5 point) Expression d’un TcR ab (0.5 point) Lieu de la sélection positive

Thymocytes matures simple positifs Simple positif CD4+ ou CD8+ (0.5 point) Localisés dans la medulla (0.5 point) Expression forte d’un TcR ab Lieu de la sélection négative

B – Sélection des lymphocytes T (4 points)

Sélection positive Mesure l’affinité du TcR pour des complexes CMH/peptides du soi Sélectionne les TcR d’affinité intermédiaire ou forte (1 points) Au niveau du cortex thymique (0.5 points) Au stade Double Positifs (0.5 points)

Sélection négative Mesure l’affinité du TcR pour des complexes CMH/peptides du soi Elimine les TcR d’affinité forte (0.5 point) Expression des antigènes du soi tissus-spécifiques (0.5 point) « promiscuous gene expression » Rôle du gène AIRE Au niveau de la médulla thymique (0.5 point) Au stade intermédiaire Double positif/Simple positif (0.5 point)

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UE8 Hématologie - Immunologie Juin 2009

HEMATOLOGIE


Question 1 La régulation de l’hématopoïèse est assurée par des facteurs intrinsèques et extrinsèques. Expliquer en quoi ces deux modes de régulation sont différents et donnez quelques exemples.

Question 2 Citez les 2 voies de signalisation de l’apoptose. Citez un exemple d’anomalie en hématologie pour chaque voie de signalisation.

Question 3 Qu’est ce qu’une thrombopénie ? Donnez une définition chiffrée. Quelles sont les conséquences cliniques et selon quel seuil quantitatif ? Quels sont les signes de gravité à rechercher ?

II- Hémostase

Question 1 Citez les principaux inhibiteurs de la cascade de la coagulation en décrivant brièvement leur mécanisme d’action.

Question 2 Décrivez brièvement les principales étapes de l’angiogenèse.

Question 3 Quel test explore la voie endogène (intrinsèque) de la coagulation ? Donner les valeurs normales

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IMMUNOLOGIE

Question 1 Dans le cadre d’une réponse humorale, donnez au moins un exemple d’antigène T dépendant et au moins un exemple d’antigène T indépendant.

Question 2 Indiquez les différences entre les réponses humorales vis à vis des antigènes T – dépendants et des antigènes T indépendants

Question 3 Décrivez quelles sont les principales caractéristiques qui distinguent la reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes B et les lymphocytes T

Question 4 Indiquez deux fonctions des lymphocytes T CD8

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Question 1Facteurs intrinsèques : facteurs de transcription présents dans les cellules souches et les progéniteurs. Leur activation oriente la cellule vers une lignée hématopoïétique. Exemple GATA1, C/EBP, PAX5. Facteurs extrinsèques : cytokines et facteurs de croissance hématopoïétiques agissant sur les progéniteurs par l’intermédiaire des récepteurs correspondants. Exemples : SCF, G-CSF, Epo, Tpo.

Question 2Voie intrinsèque mitochondriale et voie extrinsèque Fas/ Fas ligand. Anomalie de la voie mitochondriale : activation du gène anti-apoptotique Bcl2 dans les lymphomes folliculaires, due à la translocation 14,18, IgH-Bcl2. Anomalie de la voie Fas/FasL : augmentation de l’expression de Fas dans les myélodysplasies de bas grade.

Question 3 Une thrombopénie est la baisse du chiffre des plaquettes sanguines <150 x 109 . Unethrombopénie peut entraîner des signes hémorragiques si < 30. 000 plaquettes. Les signes de gravité à rechercher sont la présence de bulles hémorragiques dans la bouche, le risque h’hémorragies intracérébrales, demander un fond d’œil.

II- Hémostase

Question 1Citez les principaux inhibiteurs de la cascade de la coagulation en décrivant brièvement leur mécanisme d’action.

- Antithrombine = 2- inhibe sérine-protéases = 1 - est catalysée par l’héparine = 1 - Protéine C/Protéine S = 2 - Inhibe les facteurs Va et VIIIa = 1 - TFPI = 2 - Inhibe facteur Xa et le complexe FT/FVIIa = 1

Question 2Décrivez brièvement les principales étapes de l’angiogenèse.

- prolifération = 1,5- lyse de la matrice extra-cellulaire = 1,5 - migration = 1,5 - différenciation cellulaire = 1,5

Question 365

Quel test explore la voie endogène (intrinsèque) de la coagulation ? Donner les valeurs normales - TCA = 2 - 30 ± 5 secondes= 2

Immunologie

Question 1 : 2 pointsDans le cadre d’une réponse humorale, donnez au moins un exemple d’antigène T dependant et au moins un exemple d’antigène T indépendant. Antigène T dépendant : protéïnes (1 point) Antigène T indépendant : polysaccharide, LPS, flagelline (1 point)

Question 2 : 10 pointsIndiquez les différences entre les réponses humorales vis à vis des antigènes T – dépendants et des antigènes T indépendants

Caractéristiques des réponses vis à vis des antigènes T dépendants : (1 point par réponse) Faible signal d’activation B réponse nécessite coopération avec LT commutation isotypique génération de mémoire maturation d’affinité des anticorps

Réponses vis à vis des antigènes T indépendants (1 point par réponse) Fort signal B T indépendante IgM essentiellement Pas de génération de mémoire Pas de maturation d’affinité des anticorps

Question 3 : 6 pointsDécrivez quelles sont les principales caractéristiques qui distinguent la reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes B et les lymphocytes T Antigène reconnu par une Ig de membrane 1 point IgM sur les lymphocytes B naïfs 1 point Antigène intact reconnu 1 point Sur les lymphocytes T : Antigène reconnu par le TCR : 1 point Composé des chaines alpha et beta : 1 point Complexe CMH-peptide reconnu : 1 point

Question 4 : 2 pointsIndiquez deux fonctions des lymphocytes T CD8 Cytotoxicité : 1 point Secrétion de cytokines : 1 point

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UE8 Hématologie - Immunologie Juin 2008

HEMATOLOGIE


1) Le glivec appartient à une nouvelle classe de médicament, laquelle?Décrivez le mécanisme d'action de ce médicament en prenant l'exemple de la leucémiemyéloïde chronique (LMC).Quels sont les objectifs thérapeutiques du Glivec administré dans cette pathologie ?

2) Citez les différentes hémopathies lymphoïdes et donnez leur fréquence respective chezl'enfant et l'adulte.

3) Enumérez les tests réalisés pour mettre en evidencea) les progéniteurs hématopoïétiques matures,b) les progéniteurs hématopoïétiques immatures,c) les cellules souches hématopoïétiques.

4) Quelles sont les manifestations cliniques de l’anémie quelle qu’en soit la cause ? Enumérez lesfacteurs qui influencent son retentissement.

II- Hémostase

1) Facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants :a. Nommez les différents facteursb. Expliquez le rôle de la vitamine K dans leur synthèse et les propriétés qui en résultent

2) Quel est le rôle de la thrombine dans la cascade de la coagulation ? Comment son action est-elle régulée ?

3) Quel est le test d’exploration de la voie extrinsèque (exogène). Quelle est la valeur normale dece test

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IMMUNOLOGIE

1- Ontogénèse des lymphocytes B- Indiquez où a lieu la maturation des lymphocytes B- Indiquez à l’aide d’un tableau les principales caractéristiques génétiques et phénotypiquesdéfinissant les stades Pro-B, Pré-B et B immatures- Citez deux anomalies génétiques induisant un défaut précoce de maturation deslymphocytes B en précisant si d’autres lignées cellulaires sont touchées et lesquelles.

Les questions suivantes sont des questions à réponse obligatoirement courte (QROC) :2- Citez les principales sous populations de lymphocytes T-CD4 en fonction de leur profil desécrétion de cytokines

3- Décrivez les principaux médiateurs et principales cellules impliquées dans la réactionallergique précoce et la réaction allergique tardive

4- Citez les 3 rôles majeurs des centres germinatifs

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I - Hématologie cellulaire

1) Le Glivec est un inhibiteur de tyrosine kinaseLa LMC est un syndrome myéloprolifératif du à la présence d’une anomalie cytogénétiqueacquise clonale, le chromosome Philadelphie, du à une translocation t (9,22). Cettetranslocation entraîne sur le plan moléculaire la production anormale d’un ARN de fusion Bcr-Abl et d’une protéine Abelson à activité tyrosine kinase activée en permanence. Mécanismed’action : le glivec entre en compétition avec le site de fixation de l’ATP dans le domaine kinase.Les objectifs thérapeutiques sont : 1) la rémission hématologique, 2) la rémissioncytogénétique, 3) la rémission moléculaire.

2) Leucémies aiguës, LAL-B, LAL-T, plus fréquentes chez l’ enfant. Lymphomes : lymphome deHodgkin, lymphome non hodgkinien.

Les LNH-B sont plus fréquents que les LNH-T. La LLC est une maladie del’adulte seulement.

3) a) les progéniteurs hématopoïétiques matures : tests clonogéniques (CFC)

b) les progéniteurs hématopoïétiques immatures : tests de culture à long terme (LTC-IC)c) les cellules souches hématopoïétiques : test s in vivo chez la souris NOD-SCID (SRC)

3) Quelles sont les manifestations cliniques de l’anémie ?Pâleur, dyspnée d’effort, tachycardie, œdèmes des membres inférieurs, souffle systoliqueEnumérez les facteurs qui influencent son retentissementÂge, rapidité d’installation, insuffisance cardiaque sous-jacente.

II - Hémostase1) Facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants :

a. nommez lesb. Expliquez le rôle de la vitamine K dans leur synthèse et les propriétés qui en résultent

- Facteurs II,VII,IX,X- Permet la gamma-carboxylation des acides glutamiques

- Liaison aux phospholipides par le biais du Ca++

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2) Quel est le rôle de la thrombine dans la cascade de la coagulation. Comment son action est ellerégulée ?a. Activation des plaquettesb. Activation du fibrinogènec. Activation du facteur Vd. Activation du facteur VIIIe. Activation du facteur XIIIf. Activation de la protéine Cg. Inhibition par l’antithrombine

3) Quel est le test d’exploration de la voie extrinsèque. Quelle est la valeur normale de ce test ?Temps de Quick ou taux de prothrombine Valeur normale > 70%

Immunologie

1) Ontogénèse des lymphocytes B- Indiquez où a lieu la maturation des lymphocytes B- Indiquez à l’aide d’un tableau les principales caractéristiques génétiques et phénotypiquesdéfinissant les stades Pro-B, Pré-B et B immatures- Citez deux anomalies génétiques induisant un défaut précoce de maturation des lymphocytesB en précisant si d’autres lignées cellulaires sont touchées et lesquelles Réponse- Chez l’homme la maturation des lymphocytes B a lieu dans la moelle osseuse.- Indiquez à l’aide d’un tableau les principales caractéristiques génétiques et phénotypiquesdéfinissant les stades Pro-B, Pré-B et B immatures

Pro-B Pré-B B immature Stade génétique au niveau des gènes

des immunoglobulines

Configuration germinale, début de recombinaison D/J des chaînes lourdes

Réarrangement VDJ de la chaîne lourde

début de réarrangement de la chaîne légère

Réarrangements finis

Phénotype : Marqueur de Perte de CD34 et Expression du marqueurs cellule souche de c-kit BCR membranaires (CD34 ou Acquisition de sous forme d’une

c-kit+ /récepteur CD20 IgM membranaire au Stem cell Expression du factor) pré-BCR : une Acquisition du chaîne lourde µH, CD19 spécifique associée à la de la lignée B pseudo chaîne Expression des légère f ou l5 CD79a et CD40 b (Iga et Igb)

Dysgénésie réticulaire ; atteint les lignées T, B, NK et myéloide Déficit en ADA (Adémosine déaminase) ; atteinte des LT, LB et NK Déficit en RAG1 ou RAG2 ou en Artémis ; lignée LT également touchée Maladie de Bruton: agammaglobulinémie liée l’X; Atteinte uniquement de la lignée B

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QROC2) Citer les principales sous populations de lymphocytes T-CD4 en fonction de leur profilde sécrétion de cytokines. : Réponse :

- TH1 : IL-2-IFNg- TH2 : IL-4, IL-5, IL-6…- TH17 : IL-17A (IL-22, TNFa…)

- Tr1 (IL-10 + IFNg) et/ou TH3 (TGFb...)

3) Décrire les principaux médiateurs et cellules impliquées dans la réactionallergique précoce et tardive :RéponseMediateurs de la réaction allergique précoce = Histamine et autres médiateurspréformés dans les granules (TNFa, des protéases, des facteurs chimiotactiquespour les PN et éosinophile)Médiateurs de la réaction allergique tardive : Prostaglandines, Leucotriènes et autresmédiateurs néoformés (cytokines, chimiokines, enzymes...)Cellules de la réaction allergique précoce : mastocytesCellules de la réaction allergique tardive : lymphocytes TH2,

éosinophiles, basophiles, macrophages, neutrophiles

4) Citez les 3 principales fonctions des centres germinatifsGénération de la mémoire B Commutation isotypique des Ig Maturation d’affinité desAc

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UE 8 Immunologie-hématologie 11 JUIN 2007

HEMATOLOGIE


a) Décrivez le rôle des protéines de la famille Bcl-2 dans le contrôle de la survie cellulaire etdans l’induction de la mort cellulaire par apoptose. Déduisez-en une ciblethérapeutique potentielle dans le cancer.

b) Décrivez les mécanismes de survenue d’un lymphome induit par le virus HTLV-1.

c) Décrivez l'implication d'AML1/RUNX1 dans le développement des leucémies.

II- Hémostase/Pharmacologie

a) Décrivez brièvement le rôle des plaquettes dans l’hémostase primaire et lacoagulation

b) Quels sont les principaux inhibiteurs physiologiques de la coagulation ?

c) Citez la principale classe de médicaments anticoagulants oraux, le test biologique desurveillance du traitement, et les sources de variabilité individuelle de l’efficacitéthérapeutique.

EPREUVE IMMUNOLOGIE Durée de l’épreuve: 70 minutes

1) Les immunoglobulines sont des protéines produites par les lymphocytes B quiconstituent la composante dite humorale du système immunitaire :

a) Enoncez les différentes classes d’immunoglobulines que vous connaissez enprésentant brièvement leurs principales caractéristiques structurales.

b) Décrivez les fonctions effectrices qui sont propres à chacune des classesd’immunoglobulines.

c) Définissez les trois grandes catégories de déterminants antigéniques desimmunoglobuline à savoir, les déterminants isotypiques, les déterminants allotypiques et les déterminants idiotypiques.

2) Les réponses immunitaires adaptatives impliquent des lymphocytes T CD4+ auxiliairesque l’on distingue par leur profil de sécrétion de cytokines.

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a) Décrivez les principales caractéristiques des lymphocytes Th1 et Th2 et citezles cytokines produites par ces deux types cellulaires

b) Quel est le rôle de ces cytokines produites par les lymphocytes CD4+ Th1 ouTh2 dans la polarisation de la réponse immunitaire.

3) L’immunité adaptative repose sur l’action coordonnée de différents types de celluleslymphocytaires B et T fonctionnellement distinctes. Elle engendre une mémoireimmunitaire. Chaque clone lymphocytaire exprime un récepteur unique, spécifique d’unantigène.

a) Décrivez les principales caractéristiques du récepteur pour l’antigène deslymphocytes T.

b) Décrivez les principales caractéristiques du récepteur pour l’antigène deslymphocytes B.

c) Décrivez quelles sont les principales caractéristiques qui distinguent lareconnaissance de l’antigène par les lymphocytes B et les lymphocytes T

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Grille de correction


a) Rôle anti-apoptotique de Bcl-2 qui contrôle la perméabilité de la membrane externe(1 point) en inhibant les protéines Bax/BakRôle pro-apoptotique des protéines à domaine BH3 isoléo soit par activation de Bax/Bak (ex : Bid)o soit par inhibition de Bcl-2 (ex : Bim)Thérapeutique possible : peptides mimétiques de domaines BH3 isolés, inducteursd’apoptose par inhibition de Bcl-2

b) Infection à la naissance par le lait maternel Infection des cellules T CD4 positivesIntégration au hasard (pas d’oncogenèse insertionnelle) Expression du virus et de sesprotéinesContrôle par les CTLs et absence de production viraleExpression de la protéine Tax qui induit la prolifération cellulaire et inhibition de l’ apoptose(boucle autocrine IL2-IL2R; activation de la voie NFKB, inhibition des voies inhibitrices ducycle p16)Inhibition des gènes de réparation de l’ADN et induction d’instabilité génétique, etapparition de mutations suffisantes pour proliférer et survivre indépendamment de TaxEchappement aux CTLs par absence d’expression de Tax Formation d’une tumeur

c) - Translocation avec multiple partenaires aboutissant à des transcrits de fusion dans lesLA myéloïdes et lymphoïdes : AML1-ETO ou t (8;21) dans les LAM ; TEL-AML out (12;21) dans les LAL

Familial Platelet disorder et LAM Mutations acquises dans les LAM MO ou avec trisomie 21

- Dérégulation des effets activateurs sur les cibles comme MPO, IL3, GM-CSF, M-CSFR,TCR, et inhibiteur par répression de p21, WAF, etc.

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II- Hémostase/Pharmacologie

a) Décrivez brièvement le rôle des plaquettes dans l’hémostase primaire et la coagulation :- Formation du thrombus plaquettaire : Adhésion, agrégation- Flip-flop, extériorisation des phospholipides plaquettaires nécessaires auxphénomènes de coagulation

b) Quels sont les principaux inhibiteurs physiologiques de la coagulation :- Antithrombine- Protéine C- Protéine S- TFPI

c) Sources de variabilité individuelle des médicaments anticoagulants oraux :

Antivitamines Krisque d'hémorragie en cas de surdosage, notamment chez le sujet âgé nécessitant unesurveillance (biologique par mesure INR)et une posologie strictement individuelle.Sources de variabilité :1- le délai d’action2- des facteurs pharmacocinétiques : le métabolisme hépatique (CYP3A4) objet d’inductionet d’inhibition enzymatiques importants3- à l’origine d’interactions médicamenteuses respectivement de sous et surdosageslors de coprescriptions +++4- des facteurs génétiques

* CYP2C9, (métabolisme hépatique )* Résistance et l’affinité du récepteur VKOR 5- l’apport alimentaire en vitamine K

5 - l’adhérence au traitement

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IMMUNOLOGIE

Question 1 Il existe 5 classes d’immunoglobulines: les IgM, IgG, IgA, IgE et IgD On les distingue par la structure et les capacités effectrices de leur région Fc ou région constante. Les IgM sont des anticorps polymériques, des pentamères voire des hexamères, composés de 5 (ou 6) monomères identiques comprenant 2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères. Elles incluent une sous unité, la pièce J. Les IgM sont fortement agglutinantes et précipitantes. Elles existent sous forme monomérique à la surface des lymphocytes B constituant alors la principale composante du récepteur pour l’antigène de ces cellules. Les IgG sont les immunoglobulines présentes en plus grande quantité dans le sérum. Grâce à des mécanismes mettant en jeu leur portion Fc et des récepteurs pour ce Fc elles peuvent: 1) activer le complément, 2) activer des cellules effectrices (cellules macrophagiques, lymphocytes NK) en induisant des phénomènes d’ADCC (lyse cellulaire dépendante des anticorps) et 3) traverser la barrière placentaire. Les IgA sont retrouvées principalement au niveau des muqueuses et des glandes exocrines. Une partie des IgA sont dimériques et comprennent une portion, le composant sécrétoire synthétisé par les cellules épithéliales des muqueuses et des glandes exocrines. La fonction principale des IgA est la protection de l’hôte vis-à-vis des organismes pathogènes infiltrant les muqueuses et la diminution de l’absorption d’une variété d’antigènes inhalés ou ingérés. Les IgA sécrétoires empêchent l’adhésion des bactéries aux cellules épithéliales. Elles ont également un rôle important dans la défense locale anti-virale. Les IgE interviennent dans les réponses immunitaires contre certains parasites en interagissant avec un récepteur de faible affinité pour leur portion Fc (CD23) à la surface de cellules potentiellement cytotoxiques (des polynucléaires éosinophiles, des lymphocytes). Elles sont responsables des réactions d’hypersensibilité immédiate après liaison de leur portion Fc avec un récepteur spécifique à la surface des mastocytes et des polynucléaires basophiles. Les IgD n’ont pas de rôle précisément connu en tant qu’anticorps. Les déterminants isotypiques sont ceux qui caractérisent les classes et les sous-classes d’immunoglobulines chez tous les individus d’une même espèce. Les déterminants allotypiques sont ceux qui caractérisent les anticorps propres à certains individus au sein d’une même espèce. Les déterminants idiotypiques sont exprimés par les régions hypervariable de l’anticorps et sont ceux qui distinguent chez un individu les anticorps produits par les différents clones lymphocytaires B et qui présentent des spécificités antigéniques qui leur sont propres.

Question 2 Cytokines de type Th1: Interleukine (IL)-2, Interféron (IFN) gamma, TNF Cytokines de type Th2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 Les cellules Th1 sont impliquées dans les réponses immunitaires à médiation cellulaire Les cellules Th2 sont impliquées dans les réponses immunitaires à médiation humorale.

Question 3 Le récepteur T est composé de deux chaînes polypeptidiques. La majorité des lymphocytes T matures expriment un récepteur T comprenant les chaîne alpha et bêta. Chacune de ces deux chaînes inclut un domaine variable et un domaine constant. Le domaine variable de la chaîne bêta est constitué des régions V, D et J. Le domaine variable de la chaîne alpha est constitué des régions V et J. A la surface des lymphocytes T le dimère alpha-bêta du récepteur T est associé à un complexe moléculaire composé de 6 chaînes polypeptidiques, la molécule CD3. Le dimère alpha-bêta constitue l’élément de reconnaissance de l’antigène. La molécule CD3 est l’élément de transduction du signal.

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Le récepteur T reconnaît des antigènes sous forme de petits peptides présentés dans le contexte de molécules d’histocompatibilité (HLA) par les cellules présentatrices de l’antigène. Une fraction minoritaire des lymphocytes T, que l’on retrouve notamment dans les muqueuses, exprime un récepteur T constitué des chaînes gamma et delta. Les lymphoctes B expriment des immunoglobulines de surface qui constituent leurs récepteurs pour l’antigène. Ces immunoglobulines de surface sont d’isotype IgM et IgD. Elles sont associées aux chaînes Ig alpha et Ig beta qui assurent la transduction du signal. Les lymphocytes B reconnaissent les antigènes intacts.

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