TD 1. Immunologie médicaleSystème immunitaire en action

Exemple de l’infection cutanée: Impétigo

• Réponse immunitaire physiologique= Immunité anti-infectieuse et tolérance des auto-antigènes et allergènes– Le système immunitaire et le système lymphatique évoluent depuis

plusieurs millions d’années par interaction avec les microorganismes. Notre système immunitaire actuel est le résultats de cette évolution.

– Le rôle principal du système immunitaire est de lutter contre les infections (et les cancers). C’est pour cela que nous devons comprendre comment se déroule l’immunité anti-infectieuse. Il sera alors facile de comprendre les mécanismes à l’origine des maladies autoimmunes et allergiques ainsi que des rejets de greffe et de l’immunité anti-tumorale.

• Réponse immunitaire pathologique= Immunopathologie– Deficits immunitaires– Autoimmunité– Allergies

http://allergo.lyon.inserm.fr/affiches/Cours_DC1.pdf

IMPETIGO

Infection bactérienneStaphylocoque

Organes Lymphoïdes et Système lymphatique

Système lymphatique

Cellule souchehématopoiétiquePrécurseur

lymphoide

Précurseur myéloide

Lympho T Macrophage/Monocyte/

Cell dendritiquePhagocytose Presentationantigénique

Cellules del’immunité spécifique

Cellules del’immunité spécifique

Eosinophile

Immunité antiparasite

Basophile

Réponsesallergiques

Mastocyte

InflammationRéponses allergiques

Neutrophile

PhagocytoseAntibacterien

Cellules de l‘Immunité InnéeCellules de l‘Immunité Innée

Lympho B

NK Cells / LGL

Source: Goldsby RA et al. In: Kuby Immunology. 4th ed. New York: WH Freeman & Co; 2000: 28-29; 41-45.

Système immunitaire

Video « La réponse immune »

• http://www.nature.com.gate2.inist.fr/ni/multimedia/skin/index.html

LA REPONSE IMMUNITAIRE

ADHERENCE INVASION / INFECTION INFLAMMATION ACTIVATION LB ET LT REPONSE IMMUNE

<-----IMMUNITE INNEE ---------------><-----IMMUNITE SPECIFIQUE------->

Barrière à l’infection

Activation des cellules de l’immunité innée (Signal danger)

InflammationRecrutement cellulesMigration DC

Activation des LT effecteursEffet des anticorps

Activation des LT naïfsActivation des LB naïfs

PRESENTATION ANTIGENIQUE

PRESENTATION ANTIGENIQUE

Many novel CD4+ T cell subtypes have been described in recent years

?

1986 Th1 vs Th2 model Mosmann TR, et al. J Immunol. 1986;136(7):2348–57.1995 Regulatory T cells* Sakaguchi S, et al. J Immunol. 1995;155(3):1151–64.2003 Th17 Aggarwal S, et al. J Biol Chem. 2003;278(3):1910–4.2008 Th9 Veldhoen M, et al. Nat Immunol. 2008;9(12):1341–6.2009 Th22 Eyerich S, et al. J Clin Invest. 2009;119(12):3573–85.

1990 2000 2010

Th1 Th2 Th22Th9Th17Treg

1986 1995 2003 2008 2009

*"Suppressor cells" had been described in the late 1970s, but only identification of CD25+ enabled description

Specific CD4+ T cell populations develop from naïve T cells

NaïveT cell

Th1 Th2 Th22Th9Th17Treg

IFN-γIL-12 IL-4

IL-2TGF-β

IL-2TGF-β

IL-4TNF-αIL-6

in the presence of in the presence of

TGF-β (IL-1)IL-6, IL-21, IL-23

Duhen T, et al. Nat Immunol. 2009;10(8):857–63. Wong MT, et al. Immunol Cell Biol. 2010;88(6):624–31. Zhu J, Paul WE. Blood. 2008;112(5):1557–69.

T cell populations are principally defined by their cytokine profiles

NaïveT cell

Th1 Th2 Th22Th9Th17Treg

IFN-γIL-12 IL-4

IL-2TGF-β

IL-2TGF-β (IL-1)

IL-6, IL-21, IL-23 TGF-β

IL-4TNF-αIL-6

IL-10TGF-βIL-35

IL-22IL-17AIL-17FTNF-αIL-21IL-22

(IL-10)

IL-9IL-10

TNF-αIFN-γIL-2

(IL-10)

IL-4IL-5

IL-13IL-25IL-10

in the presence of in the presence of

Duhen T, et al. Nat Immunol. 2009;10(8):857–63. Tan C, et al. J Immunol. 2010;185(11):6795–801. Zhu J, Paul WE. Blood. 2008;112(5):1557–69.

Each CD4+ T cell subtype has specific tasks in a normally functioning immune system

Th1 Th2 Th22Th9Th17Treg

IFN-γIL-12 IL-4

IL-2TGF-β

IL-2TGF-β

IL-4TNF-αIL-6

Promotes cell-mediated immunity and phagocyte-dependent protective responses

NaïveT cell

Regulation of immune

responses

Proposed to promote

inflammation and immune cellproliferation

Promotes humoral immunity,

e.g. immunoglobulinproduction

Promotes immune response to specific bacterial and fungal

infections

Context-dependentup- or down-modulation of

tissue response to inflammation

in the presence of in the presence of

TGF-β (IL-1)IL-6, IL-21, IL-23

Crome SQ, et al. Clin Exp Immunol. 2010;159(2):109–19. Sakaguchi S, et al. J Immunol. 1995;155(3):1151–64. Goswami R, et al. J Immunol. 2012;188(3):968–75. Sanjabi S, et al. Curr Opin Pharmacol. 2009;9(4):447–53.

CD4+ T cell populations have also been implicated in autoimmune or immune-mediated disorders

Th1 Th2 Th22Th9Th17Treg

IFN-γIL-12 IL-4

IL-2TGF-β

IL-2TGF-β

IL-4TNF-αIL-6

Psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid

arthritis, Crohn's disease

NaïveT cell

Inappropriate balance or

dysregulation associated with

diseases, including autoimmunity,

allergy and infection

Proposed role in allergic disease

Atopic disease, e.g. eczema, allergic

rhinitis, asthma

Psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid

arthritis, Crohn's disease

Proposed role in inflammatory and immune-mediated disease, including psoriasis, rheumatoid

arthritis, Crohn's disease, atopic dermatitis

in the presence of in the presence of

TGF-β (IL-1)IL-6, IL-21, IL-23

Brand S. Gut. 2009;58(8):1152–67. Brandt EB, Sivaprasad U. J Clin Cell Immunol. 2011;2(3):110. Kagami S, et al. J Invest Dermatol. 2010;130(5):1373–83. McInnes IB, Schett G. N Engl J Med. 2011;365(23):2205 19. Nograles KE, et al. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(6):1244–52. Nograles KE, et al. Nat Clin Pract Rheumatol. 2009;5(2):83–91.Radstake TR, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63(6):696–702. Soroosh P, Doherty TA. Immunology. 2009;127(4):450–8. Taams LS, et al. Immunology. 2006;118(1):1–9. Zhang L, et al. J Clin Immunol. 2011;31(4):606–14. Zhang N, et al. Mol Cell Biochem. 2011;353(1-2):41–6.

Infection et réponse immune spécifique

FIGURE 10 Réactions humorales primaire et secondaire. La courbe bleue du diagramme représente les réactions primaire et secondaire à l'antigène x. Dans la réaction primaire, un laps de temps de quatre jours s'écoule, au terme duquel on observe une augmentation graduelle suivie d'une diminution assez rapide de la concentration des anticorps dans le sang. Une seconde exposition à l'antigène x au jour 28 provoque, après un court laps de temps, une réaction secondaire qui est non seulement plus rapide mais aussi plus intense. Par ailleurs, la concentration d'anticorps demeure élevée pendant une plus longue période. Si une exposition à un autre antigène, l'antigène y, avait également lieu au jour 28, la réaction à cet antigène serait une réaction primaire, et non secondaire, et la courbe du diagramme (en rouge) montrerait un tracé semblable à celui qui représente la réaction primaire à l'antigène x. (La durée des réactions présentées ici est donnée à titre d'exemple seulement. Elle varie énormément d'un antigène à l'autre.)

Réponse immunitaire spécifique primaire et secondaire

Réponse immune primaire, secondaire et mémoire immunologique

Taux résiduel d’Ac et LT spécifiques d’Ag Activation des LB et LT mémoires

Antibody productionEffector CD4+ & CD8+ T cellsMemory T cells, B cells & plasma cells

Effector & memoryImmune response

Recruitment of innate cells

TNF- IL-1IL-1b IL-6

Innate ImmunityDanger signals

DC migration

LYMPH NODE

Lymph vessel

CD8+T

CD4+T

B cells

AntigenVaccine

ImmunizationB & T cell priming

VARICELLE

Infection viraleVaricelle/zona

• DC1 UFR Lyon-Sud – Immunologie Médicale - Pr Jean-François NICOLAS

• ENONCERolf a 4 ans et va à l’école. Depuis 3 jours il est fébrile et depuis ce matin descentaines de lésions cutanées vésiculeuses se sont développées sur l’ensemble ducorps. Le médecin fait le diagnostic de varicelle. Guillaume le frère de Rolf a 10 anset n’a jamais fait la varicelle. Les parents de Rolf ont tous deux fait la varicelle. Unmois plus tard Rolf est guéri. Il garde 2 cicatrices du front peu visibles. Ni Guillaume,ni ses parents n’ont développé la varicelle.

• QUESTIONS1. À quel microorganisme est due la varicelle ? A quel groupe appartient-il ?2. Rolf a été en contact avec des enfants porteurs du virus à l’école 1 semaine avantde développer la maladie. Expliquer comment Rolf s’est infecté et préciser les

différentes phases de l’infection.3. Détailler les différentes phases de la réponse immunitaire qui ont permis a Rolf deguérir de la varicelle en particulier l’activation de l’immunité innée (naturelle, nonspécifique) et acquise (spécifique). (Vous pouvez écrire ou faire un schémarécapitulant les différentes phases)

4. Comment peut-on expliquer que Guillaume n’a pas développé la maladiealors qu’il a été en contact permanent avec son frère ? - L’absence de signes cliniques de varicelle chez Guillaume signifie-t-elle queGuillaume n’a pas été infecté ? - Comment peut-on facilement savoir si Guillaume a été infecté bien qu’il n’aitpas développé la maladie ?5. Les parents de Rolf ont fait la varicelle pendant l’enfance et n’ont pas refaitla varicelle lors de la maladie de Rolf. Pourquoi ? - Par quel mécanisme immunitaire ont-ils été protégé ? - Le contact qu’ils ont eu avec Rolf a-t-il eu des conséquences sur leurimmunité anti-varicelle ? Lesquelles ? 6. Un an plus tard plusieurs enfants de l’école de Rolf développent la varicelle.Rolf n’est pas malade. Pourquoi ?7. Trente ans plus tard, Marie, la fille de Rolf a 5 ans et fait la varicelle. Rolfn’est pas malade. Quels sont les mécanismes de protection ? - La femme de Rolf, Dominique, fait une varicelle sévère. Quelle est (sont) la

raison la plus probable de cette varicelle tardive.