Imagerie moléculaire par IRM
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Imagerie moléculaire par IRM – Application à l’imagerie des altérations génétiques Charlotte Lussey-Lepoutre PARCC Inserm U970, Paris, France Module technologies avancées Bichat, le 9 Décembre 2015
Transcript of Imagerie moléculaire par IRM
Imagerie moléculaire par IRM – Application à l’imagerie des
altérations génétiques
Charlotte Lussey-Lepoutre
PARCC Inserm U970, Paris, France
Module technologies avancées
Bichat, le 9 Décembre 2015
Tennant et al, Nat Rev cancer 2010
Cancer et métabolisme : une vieille histoire…
« Hallmarks » du Cancer d’après Hanahan et Weinberg
Métabolisme et mutations dans le cancer
Génétique des PCC/PGL en 2015
Castro-Vega, Oncogene 2015
40% prédisposition génétique
13 gènes de susceptibilité
Tumeurs neuroendocrines rares (1/30000)
Hypervascularisées
Fonctionnelles (sympathiques) ou non (parasympathiques)
Phéochromocytome (PCC) = paragangliome (PGL) de la glande
médullosurrénale
PGL parasympathiques PGL sympathiques
Phéochromocytome/Paragangliome : définition
Succinate déshydrogénase
Jozwiak et al, Lancet Oncol 2008
Gènes suppresseurs de tumeurs Le modèle de Knudson
Hedersted, Science 2001
X
Gimenez-Roqueplo et al., Cancer Res 2003 Amar et al., J Clin Oncol 2005
Amar et al., J Clin Endocrinol Metab 2007
5 10 15 20
0.25
0.50
0.75
1.00
Time (years)
Su
rviv
alp
rob
ab
ility
No SDHB mutation
SDHB mutations present
Survie médiane: 42 mois (SDHB) versus 244 mois (non SDHB)
Survie des PGL/PCC malins
34%
4%
71%
5%
Progression Métastatique
**
**
Gimenez-Roqueplo et al., Cancer Res 2003 Amar et al., J Clin Oncol 2005
SDHB
Malins
Bénins
SDHB : malignité et mauvais pronostic
Risque métastatique 19 fois plus élevé chez les
patients SDHB
Malins
SDHB
non-SDHB
Lymph
nodes
38/5470%
Bone
37/54 68%
Liver
25/5446%
Lung
21/5439%
PH/ FPGL Metastases
Lymph
nodes
38/5470%
Bone
37/54 68%
Liver
25/5446%
Lung
21/5439%
PH/ FPGL Metastases
Malignancy: 10-15% of cases
SDH inactivation in PPGL
Adapted from Rao et al, J Clin Endocrinol Metab 2015
L’accumulation de succinate détectée in vitro dans la tumeur est un marqueur spécifique de mutation SDHx
Detection of 2-Hydroxyglutarate in IDH-mutated glioma patients
Andronesi et al, Sci Transl Med 2012
Choi et al, Nat Med 2012 Kickingereder et al, Sci Rep 2015
Modèle murin d’allogreffe de cellules chromaffines Sdhb-/- (imCC)
Sdhblox/lox
Pure Sdhb-/- cells
Adeno-CRE mediated recombination
Immortalized chromaffin cells
(imCC)
Cloning
CC6 CC8
greffes SC
7 mois
6-8 semaines
Fat pad
4-6 semaines
4 semaines
4 semaines
imCC Sdhblox/ lox
imCC Sdhb-/ -
Spectroscopie par résonance magnétique (1H-SRM)
1H-SRM : mise au point sur l’IRM 4,7 T
Séquence PRESS asymétrique TE 144 et 272 ms Collaboration Alexandre Bellucci
1H-SRM : mise au point sur l’IRM 4,7 T
Corrélation AUP/ concentration de succinate in vitro
Collaboration Alexandre Bellucci
1H-SRM : la souris Sdhb
Lussey –Lepoutre C*, Bellucci A*,et al Clin Cancer Res 2015
4.7 Tesla MRI
SUCCES (SUCCinate Estimation by Spectroscopy)
c.740T>G, p.Met247Arg (VUS)
1H-SRM SUCCES : validation d’une mutation SDHB
Analyses génétiques IHC SDHB Activité SDH Spectrometrie de masse
1H-SRM - SUCCES
Lussey-Lepoutre C*, Bellucci A*,et al Clin Cancer Res. 2015
1H-SRM SUCCES : pas de mutation SDHx
Lussey-Lepoutre C*, Bellucci A*,et al Clin Cancer Res. 2015
Lussey-Lepoutre C*, Bellucci A*,et al Clin Cancer Res. 2015
1H-SRM SUCCES : transfert en clinique à 3T
SUCCES : découverte d’une mutation SDHA
Patient 48 ans
PGL abdominal 50 mm
Absence d’histoire familiale
Absence de mutation SDHB, C, D
Lussey-Lepoutre C*, Bellucci A*,et al Clin Cancer Res. 2015
SDHA c.91C>Tp.Arg31Ter
Perspective: évaluation de la réponse au sunitinib ?
Succinate: biomarqueur de la réponse au traitement?
Diminution des taux de succinate sous traitement détectable in vivo ?
Résultats préliminaires : réponse au sunitinib
S1 S2 S3 S4
IRM-DCE 1H-SRM
IRM-DCE 1H-SRM
IRM-DCE 1H-SRM
Sunitinib 60 mg/kg 5j/7 (gavage)
IRM-DCE 1H-SRM
IRM-DCE 1H-SRM
Véhicule 5j/7 (gavage)
13 souris Sdhb-/- 4 semaines de traitement
Sunitinib ou véhicule
Effet du traitement sur la croissance tumorale
véhicule sunitinib0
5
10
15
20
25
Score global de nécrose
Pro
po
rtio
n d
e Né
cro
se
(%
)
*
Histologie : nécrose ischémique
Collaboration : Pr Cécile Badoual
véhicule sunitinib0.00
0.01
0.02
0.03
0.04
Score de nécrose rapporté au volume tumoral
Pro
po
rtio
n d
e né
cro
se
/
vo
lum
e t
um
ora
l (%
/mm
3)
*
Coloration HES
Sunitin
ib
Véhic
ule
X 2,5 X 20 X 40
Evolution du taux de succinate en 1H-SRM
*** ** *** ***
*
Treatment response evaluation in IDH-mutant glioma by 1H-MRS
Andronesi et al, Clin Cancer Res, Nov 2015
9 IDH-mutant glioma patients
Adjuvant Radiation + temozolomide
Conclusion
X
Tumor size
Day post treatment
Tu
mo
r v
olu
me
(m
m 3
)
d0 d4 d7d11 d14 d18 d21 d25 d28
0
1000
2000
3000
4000
5000
vehicle
sunitinib
***
********
*** ** *** ***
*
Ackowledgements
Team 13 « pheo »
Anne-Paule Gimenez-Roqueplo, PU-PH
Judith Favier, PhD
Aurélie Morin, post-doc
Céline Loriot, PhD
Nelly Burnichon, MCU-PH
Luis Castro-Vega, post-doc
Mélanie Menara, PhD student
Alexandre Buffet, PhD student
Maeva Ruel, AI
Estelle Robidel, Tech
Laurence Amar, MCU-PH
Pierre-François Plouin, PU-PH
Team 2 « imaging »
Olivier Clément, PU-PH
Bertrand Tavitian, PU-PH
Gwennhael Autret, PhD
Daniel Balvay, PhD
Alexandre Bellucci, Master
Thomas Viel, PhD
Laetitia Pidial, AI
Gihad Chalouhi, PhD student
Foucauld Chammings, PhD student
Gabriel Rahmi, PhD student
Laure Fournier, MCU-PH
Charles-André Cuenod, PU-PH
Laboratoire de Biochimie Métabolique Hôpital Necker-enfants malades
Dr Chris Ottolenghi
Maxime Janin
INSERM, U1124, Paris, France
Hôpital Robert Debré
Dr Pierre Rustin Dr Paule Benit
1H-MRS in humans at 3T
PRESS PROBE monovoxel
TR: 2500ms
TE: 144ms
Averages:
512 (22min acquisition)
1024 (44 min acquisition)
SUCCES
