Polyneuropathies périphériques axonales Polyneuropathies périphériques axonales sans cause retrouvée, sans cause retrouvée,

quand et comment aller plus loin ?quand et comment aller plus loin ?

Congrès 2014 ANQ-ANLLF , Québec Congrès 2014 ANQ-ANLLF , Québec Vendredi 14 février 2014   Vendredi 14 février 2014  

Docteur Thierry Maisonobe.Docteur Thierry Maisonobe.

Département de Neurophysiologie. Pr FournierDépartement de Neurophysiologie. Pr Fournier

Département de Neuropathologie. Pr DuyckaertsDépartement de Neuropathologie. Pr Duyckaerts

HHôpital Pôpital Pîîtitiéé-Salpêtri-Salpêtrièère. AP-HP. Paris VI.re. AP-HP. Paris VI.

Conflits d’intérêt éventuels

LFB biomédicaments

Société ENMG Natus

« La « crise » du nerf périphérique…. depuis 5 ans…

• 19811981 : découverte de la MAG• Identification des séries de CIDP• 1982-86 1982-86 : découvertes des blocs de conduction• Identification des Ac anti GM1 puis des gangliosides• Années 90 : arrivée des IgIV• Découverte du VHC, lien avec cryoglobulinémie• Découverte des gènes du CMT: PMP22, PO, Cnx 32..• ANCA (anticorps anti cytoplasmes des polynucléaires –vascularite)• Début des années 2000-2006Début des années 2000-2006 : • Arrivée de la biopsie cutanée, • Les nouveaux gènes du CMT (en particulier axonal..)• Arrivée des biothérapies (Ac anti CD 20…) de nouveaux ttt antalgiques

On n’a toujours pas découvert …

• Le traitement de fond de la neuropathie diabétique

• Les bio marqueurs et nouveaux traitements immunosuppresseurs des neuropathies dysimmunitaires chroniques, dépendantes ou résistantes

• le mécanisme et le traitement des neuropathies de « cause indéterminées » après 60 ans…

• La molécule qui empêchera la dégénérescence de l’axone et celle qui permettra la repousse à partir du corps cellulaire…

Neuropathie périphérique

5 cadres clinico-électriques différents5 cadres clinico-électriques différents :

conditionne la recherche étiologiqueconditionne la recherche étiologique

5 cadres clinico-electriques :

• 1- Polyneuropathie axonale symétrique distale, longueur dépendante

• 2- Suspicion de polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PIDC ou CIDP)

• 3- « Ganglionopathie » ou neuronopathie sensitive pure non longueur dépendante

• 4- Neuropathie des « petites fibres » ou fibres fines, sensitive pure

• 5- Mono-neuropathie multiples (« multinévrite »)

Investigations face à une PN axonale chronique

Critères de "réussite" étiologique :

- Sujet jeune- PN sévère, fort retentissement fonctionnel- Motrice - Douloureuse - Évolutive (fibrillation)

Cause Cause

Indéterminée: Indéterminée:

10 à 40 % ??10 à 40 % ??

3Biopsie Biopsie NeuroNeuro

musculairemusculaire

2Examens plus

orientés

(LCR, BOM, BGSA, TDM)

1Bilan

biologique,

Rx Thorax, Sérologies

? ?

1- Polyneuropathie distale

Âge souvent > 60 ans

Prédominance sensitive, distale, symétrique des membres inférieurs

Paresthésies parfois très pénibles

Hypoesthésies en chaussette

Aréflexie achilléenne

Membres supérieurs longtemps épargnés

Pas d’ataxie

Problématique fréquente

PolyneuropathiesAxonales chroniques

SM SM ++++++

Prévalence: 30/100 000

Dans le service: 390/ an

Mygland et al 2001

Causes classiquesCauses classiques : : • MétaboliquesMétaboliques

• ToxiquesToxiques

• Maladies inflammatoires Maladies inflammatoires

plurisystémiques plurisystémiques

• Cancer, Lymphome, Cancer, Lymphome,

Dysglobulinémies Dysglobulinémies

• Infectieuses (Lèpre, VIH, Lyme, Hép Infectieuses (Lèpre, VIH, Lyme, Hép

C...)C...)

• HéréditairesHéréditaires

Léger et al 2005

Polyneuropathie et intolérance au glucose, Hyper TG, sd métabolique ?

IGT = Gly entre 1,4 et 2 g IGT = Gly entre 1,4 et 2 g 2h après 75 g de glucose2h après 75 g de glucoseHughes et al, Brain 2004Hughes et al, Brain 2004RRôle de lôle de l’’hyper TG Horowitz et al, 2006hyper TG Horowitz et al, 2006

Neuropathies « diabétiques » ?

Equipe de Eva Feldman

Rôle du syndrome métabolique et HypertriglycéridémieDans le Diabète type II et neuropathie

Carence en Vitamine B12, mais à dosage sérique normal ?

• Homocystinémie• Acide méthyl-malonique sérique et urinaire

• Sujet agé• DNID sous biguanides, Metformine, inhibiteur de la

pompe à proton • Supplémentation en Acide Folique

• Amélioration clinique dans les 3 mois de Vitamine B12 per os 2000 microg/J

Observation N° 1 :

• Homme de 75 ans , vit en Savoie, ancien guide de haute montagne, très bon état général, consulte pour troubles de la marche lentement progressif depuis 5 ans

• Steppage et amyotrophie distale MI

• Hypoesthésie en chaussettes mais aucune plainte subjective ni douleur ni paresthésies ou brûlures gênantes

• Pas de symptômes aux MS

• Évolution très lente sur 5-6 ans , peu évolutive

• ENMG : « très malade »….

Observation N° 1 : ENMG

Moteur Sensitif

ampl VCN ampl

mV m/sec micro V

SPE 0,5/NO 32/ Mus-cut NO

SPI 1 / NO 30/ Sural NO

Méd 2 / 3 40/45 2 / 3

Cub 4 / 5 48 / 47 5 / 4

Rad 7 / 8

Salves Pseudo-myotoniques et PLD dans les JA +++

Observation N° 1 :

• Bilan étiologique négatif, y compris la biopsie nerveuse

• Discordance clinico-électrique ++++

• Profil PN axonale ancienne, chronique type « héréditaire » ou «  dégénératif »

• Le plus : pieds creux, ATCD de crampes ou entorses à répétition plus jeune, notion familiale…CMT « de révélation tardive, ex PO »

• Sinon si sporadique et vraiment début > 60 ans

« CMT like » (dégénératif ? Cause génétique encore inconnue ?)

Individualisation d'un groupe de polyneuropathie« idiopathique » type CMT sporadique et très tardif

• Caractéristiques cliniques :Caractéristiques cliniques :

• Début après 60 ans ( âge moyen dg 74 ans)Début après 60 ans ( âge moyen dg 74 ans)• Sporadique , aucune notion familialeSporadique , aucune notion familiale• Pas d’ATCD de crampes, entorses, de pieds creux…Pas d’ATCD de crampes, entorses, de pieds creux…• Homme > femmeHomme > femme• Symptômes moteurs prédominants aux MI, steppage, Symptômes moteurs prédominants aux MI, steppage, • troubles de la marche, amyotrophie péronièretroubles de la marche, amyotrophie péronière• Pas de douleur, peu de trouble sensitifPas de douleur, peu de trouble sensitif• Pas de symptôme aux MSPas de symptôme aux MS• Faible évolutivité, très lente, depuis plusieurs annéesFaible évolutivité, très lente, depuis plusieurs années

Individualisation d'un groupe de polyneuropathie « idiopathique » type CMT sporadique et très tardif

• Caractéristiques électrophysiologiques :

• SPE inexcitable en distal • Amplitudes et vitesses motrices souvent altérés aux MS• Potentiels sensitifs non obtenus aux MI• Potentiels sensitifs très altérés aux MS• Potentiels de dénervation et fibrillations dans les JA• Potentiels géants souvent dans les JA à l'effort• Discordance clinico-électrophysiologique

• Bilan très large y compris biopsie neuro-musculaire : négatif

TBiopsie nerveuse : semi-fine

18

Mécanisme non dysimmunitaire :génétique tardif ou dégénératif ?

• Mutation connexine 32 (femme) : négatif, souvent signes plus précoce

• Mutation mitofusin-2 : age le + tardif 50 ans (Chung et al Brain 2006)

• Mutation P0 (MPZ) : 1 seul cas à 81 ans (Auer-grumbach et al, Neurology 2003)

• Autre Gène ou dégénératif ???

• Importance de reconnaître ce sous groupe

• Pas de biopsie neuro-musculaire

• Pas de traitement immunomoduateur

T

Observation N° 2 :

• Femme de 65 ans, Institutrice, Début il y a 1 an et demi

• Paresthésies et douleur des 2 pieds avec , déficit moteur puis amyotrophie loge antéro-externe symétrique

• Au bout de 1 an, marche avec canne, puis ne peut plus monter un escalier 6 mois plus tard.

• MS respectés

• État général normal, Bilan biologique et VS normal

• ENMG : Aggravation nette à 6 mois d ’intervalle...

Obseravtion n° 2 : ENMGMoteur Sensitif

ampl VCN ampl

mV m/sec micro V

SPE 0,5/NO 39/ Mus-cut NO / NO

SPI 1,5/0,2 40/29 Sural 2/ NO

Méd 8/7 52/50 12/10

Cub 7/8 48 / 50 10 / 5

Rad 15 / 12

Fibrillations +++ dans les 2 JA

Observation n° 2 :

• Évolution subaiguë

• Aggravation des amplitudes de 6 mois en 6 mois

• Profil PN axonale sévère et évolutive• Rechercher : on doit trouver une cause

- Amylose +++

- Vascularite +++

- Lymphome

- Paranéoplasique, Myélome, POEMS, Toxique non médicamenteux...

Vascularite restreinte au nerfpériphérique

Amylose nerveuse(TTR ou AL)

Indication de biopsie neuro-musculaire et notion de polyneuropathie «évolutive »«évolutive »

• Pas de consensus réel sur la définition d’une neuropathie évolutive• Mais

• Aggravation objective sur 6 mois clinique ou électrophysiologique• < 2 ans entre le début des symptômes et la question de la biopsie

• A différencier• Aggravation subjective des troubles sensitifs (douleur chronique), résistance aux

antalgiques et retentissement fonctionnel (marche) : Erdmann et al J Neurol 2007

• Mais pas d’aggravation objective du déficit moteur ou sensitif• Relatif respect clinique des membres supérieurs• EMG stable sur 6 mois ou 1 an• Persistance des suraux après 4-5 ans d’évolution

T

Janv 2009Janv 2009

Biopsie du nerf sensitif le plus atteint cliniquement Biopsie du nerf sensitif le plus atteint cliniquement et/ou électrophysiologiquementet/ou électrophysiologiquement

Nerf saphène ext ou sural

Nerf musculocutanéet

Muscle court péronier

Repérage du nerf

Section du nerf en amont : douleur vive ++

Longueur maximale du nerf

Congelé Gluta Formol

ImmunoBiologie moléculaire

Semi-fines, « Teasing »ME (mécanisme Ax ou Dem..)

ParaffinesParaffinesÉtiologie +++Étiologie +++

3 fragments3 techniques

QuestionsQuestions

différentesdifférentes

Livre de référence Anglo Saxonne(Mendell, Kissel, Cornblath)

Bloc de paraffine

nerf

20 25° niveaux

Biopsie neuro-musculaire Biopsie neuro-musculaire

Vascularite nécrosante ??Vascularite nécrosante ??

Serie japonaiseSerie japonaise

Suguira et al 2006Suguira et al 2006

Vascularite restreinteVascularite restreinteAu nerfAu nerf

Autour de 15 % de Autour de 15 % de Formes sensitives Formes sensitives

Vascularite type PAN restreinte au SNP

(Davies et al, 1996 ; Said et al, 1997, Collins M et al 2012)

• Fréquence de la femme , agée > 60 ans

• Sd inflammatoire biologique 40 % -70%

• Fièvre, amaigrissement 30 % à 40%

• Moyenne délai entre début et biopsie 9 mois (< 2ans)

• Multinévrite / polyneuropathie 3/4 – 1/4

• Survie et pronostic très bon , mais rechutes et extension systémique possible

Observation N°3 :Observation N°3 :

• 72 ans. Bon état général

• Pas d’ATCD en dehors de crampes musculaires nocturnes

• Pas de ttt• Début il y a 3 ans par des troubles sensitifs distaux des pieds symétriques à

type de pieds lourds à la marche, de brûlures, de sensation de peau cartonnée puis troubles de l’équilibre

• Puis un déficit moteur distal (steppage)

• Puis engourdissement dans le territoire cubital droit, a du mal à écrire à effectuer des gestes fins, petit tremblement des extrémités

Evolution progressive sur 3 ans

Observation N°3 : EMGObservation N°3 : EMGMoteur Sensitif

ampl VCN amplmV m/sec micro V

SPESPE 0,2/NO 39/37 Mus-cutMus-cut 5 / 6SPISPI 0,3/0,5 38/35 Sural Sural 9/ 11

MédMéd 7/8 50/52 10 / 12CubCub 6/9 55/58 8 /9RadRad 15 / 18

+ à ++ de Fibrillation et neurogène dans les JA

Observation N° 3 :Observation N° 3 :• Bilan de polyneuropathie axonale chronique négatif ,

aucune cause

• Profil de « fausse » PN SM axonale chronique de Profil de « fausse » PN SM axonale chronique de cause indeterminée-rechercher les atypies cause indeterminée-rechercher les atypies

: PRN chronique atypique: PRN chronique atypique• Poursuivre le bilan par LCR, PES, voir biopsie nerveuse

Situation E (groupe français des PIDC, JNNP 2008) : Contexte type polyneuropathie axonale chronique: Contexte type polyneuropathie axonale chronique: sans cause déterminée (bilan PN axonale chronique)sans cause déterminée (bilan PN axonale chronique)Mais 1 ou 2 atypies +++Mais 1 ou 2 atypies +++

Cliniques :-S jeune-Notion de poussée ou rechutes- Atteinte rapide des MS ou des segments proximaux- Importance de l’atteinte motrice/sensitive- Atteinte de la face ou du tronc- Aréflexie diffuse-Ataxie proprioceptive

EMGEMG :-1 ou 2 paramètres de conductions altérés (ondes F)- Déficit moteur sans baisse d’amplitude- Atteinte sensitive plus marquée aux MS-Contraste entre troubles sensitifs importants et des potentiels préservés

ouou

Poursuivre les investigations : Poursuivre les investigations : LCR, PES +/- IRM, biopsieLCR, PES +/- IRM, biopsie

Variations topographiques : rôle des différents modes d’explorationVariations topographiques : rôle des différents modes d’exploration

BiopsieBiopsie

EMGEMG

PESPES

LCRLCR

IRMIRM

PEMPEM

Apport de l’EMG : démyélinisation distaleApport de l’EMG : démyélinisation distale

PIDC

Sensitive

distale

IRM Plexique et RadiculaireIRM Plexique et Radiculaire

Remerciements au Dr M. C. Lacour, Hôpital Kremlin Bicêtre

PES des membres inférieurs, stimulation saphène externePES des membres inférieurs, stimulation saphène externePatient de 42 ans. Importants troubles proprioceptifs et ataxie évolutif depuis 1 an. Amplitudes normales des potentiels sensitifs à l’ENMG. Conduction motrice normale en dehors d’ondes F ralenties aux membres inférieurs uniquement. Sur les PES, signal VCS normal au creux poplité puis disparition du signal en N18,correspondant au segment radiculaire proximal. démyélinisation et blocs proximaux sur les fibres sensitives.

Outils diagnostiques neuropathologiques Outils diagnostiques neuropathologiques ……• Polyneuropathies « axonales » chroniques sensitive, sans cause déterminée

malgré bilan classique• Si Atypies cliniques et/ou électrohysiologiquesSi Atypies cliniques et/ou électrohysiologiques• Recherche de mécanisme dysimmunitaire et/ou démyélinisantRecherche de mécanisme dysimmunitaire et/ou démyélinisant• Techniques spécialisées (peu de laboratoire)Techniques spécialisées (peu de laboratoire)

• Thérapeutique active IgIV ou corticoides si Thérapeutique active IgIV ou corticoides si • anomalies suffisantes…anomalies suffisantes…• Retentissement clinique +++Retentissement clinique +++

Coupes semi-finesMEME

« Teasing »« Teasing »

ou

T

Une neuropathie sensitivedistale symétrique, sans particularité

d’un patient de plus de 65 ans…

Observation N° 4:

Patient de 69 ans,

o ATCD :

Tuberculose pulmonaire en 1968

Cardiomyopathie depuis 1 an

Electromécanicien à la retraite

Histoire de la maladie

• Depuis 1 an et demi, ressent des sensations de froissement sous les pieds, impression de mousse, dysesthésies gênantes mais non douloureuses. Ne sent pas les chaussons qu’il porte..

• Depuis quelques semaines quelques fourmillements intermittents dans les mains

• Equilibre un peu précaire, mais pas de chute. Conduit sa voiture. Marche sans aide. Bricole beaucoup.

• Pas de steppage• Bon état général, pas de signe autre extra neurologique• Pas d’atcd familial de neuropathie• Le patient consulte son médecin traitant..

Examen clinique :

• Marche normale• Aucun déficit moteur• Réflexes présents aux MS, absent aux MI• Hypoesthésie des deux pieds, en chaussettes• Pallesthésie à 2.5 chevilles, à 4 diminuées aux genoux, normale aux MS• Pas de S de Romberg,• Pas d’anomalie des nerfs crâniens• Pas symptôme aux membres supérieurs sauf engourdissement intermittent• Pas d’ altération de l’état général, poids 98 kg surcharge pondérale

Bilan biologique-immunologique

• Biologie, immunologie normale sauf IgM kappa à 12.5 g/l• Activité anti MAG faiblement positive à 1332 BTU

• Le patient est adressé pour un ENMG

Conduction motricenerfs niveau LDM

(msec)

Ampl dist

(mV)

Ampl prox

(mV)

VCM

(m/s)

Onde F

Médian G Av-bras 5.2 7.3 5 43 33.2

Médian Dt Av-bras 4.6 5.2 4.1 45 37.6

Cubital G

Cubital D

Av-bras

Coude

Av-bras

Coude

3.4

3.4

7.3

8.7

6.7

6.7

8.5

7

46

32

41

59

36

SPE G Pédieux

col

6.3 0.74 0.49

0.40

41

50

43 m/s

SPE Dt Pédieux

col

6.5 1.5 1.44

1.17

42

45

43 m/s

SPI G plante 4.8 3.1 66.8

SPI Dt plante 6.6 1.34 NO

ENMG(conduction sensitive)Latence Amplitude Vitesse

Sural D 3.4 ms 2.3 µV 30 m/s

Sural G 3 ms 2.5 µV 34 m/s

Musculocutané inf D 3.2 ms 2.2 µV 36 m/s

Musculocutané inf G 3.5 1.5 µV 34 m/s

Radial D 2 ms 23.4 µV 40 m/s

Radial G 3.2 12.3 µV 44 m/s

Median G (index) 5.3 ms 3 µV 22 m/s

Median D (index) 4.9 ms 3 µV 27 m/s

Cubital D 3.7 ms 2.1 µV

Cubital G 3.7 ms 2.2 µV

Détection EMG

Une croix de fibrillation dans le JA Dt

Tracés neurogènes dans les 2 JA et 1IO dt

Evolution

• Le patient revient 9 mois plus tard• Il dit s’être un peu aggravé : les troubles sensitifs sont plus gênants, avec

impression de 2 peaux qui coulissent, picotements au bout des doigts plus importants, a du mal à se boutonner, impression de terre sous les doigts

• Toujours aucun déficit moteur net, pas de chute• Un début de mal perforant sur lésion de grattage au pieds• Toujours bon état général mais a perdu un peu de poids 98 à 92 kg• La BOM a finalement été faite et est en faveur d’une maladie de

Waldenström• Le contrôle de la cryoglobuline est positive type III• Le bilan cardiaque rapporte une CMNO sans particularité

Conduction motricenerfs niveau LDM

(msec)

Ampl dist

(mV)

Ampl prox

(mV)

VCM

(m/s)

Onde F

Médian G Av-bras 5.5 5.4 5 51 34.7

Médian Dt Av-bras 4.6 5 4.1 48 34.1

Cubital G

Cubital D

Av-bras

Coude

Av-bras

Coude

3.1

3.4

6.9

8.5

6.7

6.7

8.5

7.6

42

38

51

54

34

34.3

SPE G Pédieux

col

6.5 0.86 0.64

0.40

63

41

41 m/s

SPE Dt Pédieux

col

5.3 1.7 1.32

1.17

38

64

44 m/s

SPI G plante 5.8 0.43 66.8

SPI Dt plante 4.8 1.4 NO

ENMG(conduction sensitive)Latence Amplitude Vitesse

Sural D NO NO

Sural G NO NO

Musculocutané inf D NO NO

Musculocutané inf G NO NO

Radial D 2.5 ms 14.2 µV 40 m/s

Radial G 2.3 9.7 µV 44 m/s

Median G (index) NO NO

Median D (index) NO NO

Cubital D 2.9 ms 2.1 µV

Cubital G NO NO

Devant cette évolution vous demandez:

• une PL

• Une nouvelle BGSA

• Une analyse de la TTR

• Un PETscanner

• Une biopsie neuro-musculaire

• Une biopsie rectale

• Une biopsie de la graisse abdominale

Avant ce nouveau bilan, votre hypothèse N° 1 est

• Une vascularite sur cryoglobuline

• Une infiltration tumorale de son lymphome

• Une amylose AL

• Une amylose TTR

• Un diabète qui se révèle

• Une maladie par dépôts d’immunoglobulines

• Une autre étiologie

Biopsie neuro-musculaire

Anti corps anti Lambda Anti corps anti Kappa

Amylose AL compliquant une maladie de Waldenströem

Polyneuropathie axonale chronique « idiopathique » et Ig Monoclonale type « MGUS »

• Si chaîne légère lambda: rechercher POEMS (VEGF)

• Si Ig M : activité anti MAG ?

• Recherche de cryogloblinémie

Vascularite ?

• Amylose AL ?

T

Sclerotic bone lesions 

Castleman disease 

Organomegaly 

Edema

Endocrinopathy 

Skin changes

MélanodermieHypertrichose

LipoatrophieEpaississementScléreux

POEMSPOEMS

Ig G ou A, Ig G ou A, lambdalambda

Signes discrets de POEMS ou POEMS incomplet

Rôle du dosage du VEGF élevé > 1000 Unité ….

Dépôt amyloïdes.

Vascularite cryoglobulinémique, infiltrat lymphocytaire peri-vasculaire

Dépôt d’immunoglobulines

Vascularite nécrosante

Vascularite cryoglobulinémiqueCoupe longitudinale: Infiltrats lymphocytaires importants, multiples, dans le périnèvreRespect de la paroi, pas de nécrose fibrinoïde, pas de polynucléaires.

Neuropathie évolutive et Ig Monoclonale :RNeuropathie évolutive et Ig Monoclonale :Rôle de laôle de la

biopsie neuro-musculaire +++biopsie neuro-musculaire +++

Observation N° 5:

• Homme de 68 ans, ancien journaliste, a constaté des paresthésies modérées il y a 5 ans des 2 pieds puis aggravation progressive mais lente en chaussettes

• D ’abord intermittentes puis permanentes, impression de serrement, de pli sous la chaussette, désagréables, pénible mais pas vraiment douloureux

• Au bout de 5 ans, toujours uniquement MI pas d ’atteinte MS. Aggravation mais pas de changement véritable d ’un an sur l ’autre. Pas de déficit moteur (sf GO)

• Peu de retentissement fonctionnel sauf la nuit ++

• État général normal, Bilan biologique et immunologique Nl

• ENMG peu modifié d ’un an sur l ’autre

Observation N° 5 : ENMG

Moteur Sensitif

ampl VCN ampl

mV m/sec micro V

SPE 1,5/2 39/40 Mus-cut 3 / 2

SPI 1,5/0,2 40/29 Sural 6/ 5

Méd 8/7 52/50 8 / 6

Cub 7/8 50 / 50 7 / 6

Rad 15 / 18

Pas de fibrillation, modérément neurogène dans les JA

Observation N° 5 :

• Évolution lente chronique

• Non douloureux, sensitif > mot, MS longtemps respectés

• Profil PN axonale « idiopathique » ou cryptogénétique ou de cause indéterminée

• Bilan même très large y compris BNM, négatif

- parfois IgG ou IgA, de cause indéterminée..

- Limiter les investigations +++, ttt symptomatiques

- rassurer

72

• Neuropathie essentiellement sensitive • Distale membres inférieurs, longueur dépendante• Symétriques• Non ataxiante au premier plan• Très gênante mais pas de douleur au premier plan• Pas d’atteinte des membres supérieurs• Pas d’aréfléxie généralisée• Peu évolutive, pas de retentissement fonctionnel majeur (canne etc..)• Pas de signe extra neurologique pertinent • Suraux encore présent après 5-6 ans d’évolution

Profil : “cause indéterminée”

Situations où la biopsie n’est pas utile +++

• Polyneuropathies carentielles, toxiques, métaboliques comme le diabète

• Polyneuropathies démyélinisantes dysimmunitaires (PRN aiguë, chronique, IgM anti MAG…)

• Polyneuropthies héréditaires (sauf cas rare)• Polyneuropathies axonales chroniques sensitives,

distales des MI, sans cause retrouvée, peu évolutive, sans atypies, souvent plus de 65 ans …

2- Neuronopathie sensitive pure non longueur dépendante

(« Ganglionopathie ») Uniquement sensitiveTroubles proprioceptifsAtaxie, parfois douleur ++/- symétrique4 membresNon longueur dépendantePas de déficit moteurAréflexie diffuse en général

ENMGENMG : :Altérations majeures des amplitudes sensitivesAltérations majeures des amplitudes sensitives+/- symétrique MS et MI+/- symétrique MS et MIConduction motrice et détection musculaire normaleConduction motrice et détection musculaire normale

Neuronopathie sensitive:« étiologies restreintes »

Aigue/subaigue :Aigue/subaigue :

-Paranéoplasique : Hu, cancer pulm à ptes CAutre tumeur

-Inflammatoire : Sjögren, Lupus, PR, hépatite AI, CBP

- Infectieuse : VIH, EBV, VZV, HTLV1

- Déficit en Vit B12

-Toxique /mdt : Platines, Vit B6

-Immunitaire : equivalent de Sd de Guillain-Barré

Chronique :Chronique :

-Ataxie de Friedreich

- Deficit en vit E , AVED

- SCA 3 (MJD), FXTAS

- Mitochondriale (SANDO)-Avec Toux chronique ou RGO (HSAN 1B)

- Sans cause :Dégénératif ?Immunitaire ?

Recherche de critères diagnostiques …

NNS : score > 6,5

Oui Points

Ataxie □ + 3,1

Symptômes asymétriques □ + 1,7

Anomalies sensitives pas seulement au niveau des membres inférieurs

□ + 2,0

1 nerf sensitif non enregistrable ou 3 nerfs sensitifs avec PAS < 30% LIN au niveau des membres supérieurs

□ + 2,8

< 2 nerfs moteurs anormaux au niveau des membres inférieurs

□ + 3,1

Total

Sensibilité 92 %Spécificité 100 %

3 clés diagnostiques :

• Installation :

• Caractère :

• Cause :

Aigue/subaigue

Chronique

Isolé

Associé « plus »

Acquise

Héréditaire /dégénérative

Evolutive ???

Obseravtion N° 6

• Mme La..Patiente de 72 ans

• Depuis 12 ans engourdissements paresthésies des MI puis des MS

• Puis ataxie progressive, vraiment gênante depuis 2-3 ans

• Dg de Ganglionopathie (abolition des sensitifs aux 4 membres)

• Bilan large, découverte d’un Sjögren (BGSA+)

• Traitement par corticoïdes 6 mois sans effet

• Depuis 1 à 2 ans (10 ans après le début de la neuropathie) ptosis bilatéral isolé

• Bilan myasthénie –

• Biopsie musculaire : RRF+ significatif vu l’age

• Confirmation POLG mutation homozygote : Dg à 72 ans !

POLG : ou l’arrivée des gènes nucléaires…dans la mitochondrie

Maladies associées à des altérations de POLG: grande diversité

• Ophtalmoplégie externe progressive (PEO) de transmission autosomique récessive ou dominante,

• Syndrome d’Alpers-Huttenlocher,

• Neuronopathie sensitive,

• Ataxie cérébelleuse,

• Epilepsie myoclonique type MERRF,

• Syndrome « MELAS »

• Symptômes gastro-intestinaux type MNGIE,

• Syndrome de Parkinson et même CMT

Patients with chronic ganglionopathyn = 121

Identified causes : n = 72 (59.5%)Identified causes : n = 72 (59.5%)- Toxic (cisplatinium, …) : 15 (12.3%)- Toxic (cisplatinium, …) : 15 (12.3%)- Paraneoplastic (anti-HU,…) : 13 (10.7%)- Paraneoplastic (anti-HU,…) : 13 (10.7%)- Sjögren's syndrome : 18 (14.8%)- Sjögren's syndrome : 18 (14.8%)- Dysimmune (others) : 12 (10%)- Dysimmune (others) : 12 (10%)- Deficiencies (vit B12,…) : 5 (4.1%)- Deficiencies (vit B12,…) : 5 (4.1%)- Infections (HIV, HTLV1) : 2 (1.6%)- Infections (HIV, HTLV1) : 2 (1.6%)- Hereditary (Friedreich, SCA) : 7 (5.7%)- Hereditary (Friedreich, SCA) : 7 (5.7%)

Undetermined cause n = 49 (40.5%)

Isolated neurological disorder without other features or relevant family history

n = 20 (40%)POLG1mutations – 12/12

Patients with other signs or features n = 29 (60%)Ptosis/PEO : n = 16 Cerebellar signs : n = 10Deafness : n = 3 Myopathic deficit : n = 8Seizure : n = 4 Myoclonia : n = 6Dysarthria : n = 2 Family cases : n = 7Optic atrophy : n = 1Multiple lipomas : n = 1Diabetes : n = 2 Elevated lactate : n = 8

Muscle biopsy : n = 29

RRF/SDH + fibersCox deficit fibers

n = 22

Southern blot : normal 17/21deletions 4/21

Long range PCR : normal 1/12deletions 11/12

Normal morphologyn = 7

Southern blot : normal 7/7

Long range PCR : 7/7

Deletions 1/7 Normal 6/7

POLG1 mutationn = 18

H8344 A>GMERFF mutation

n = 4

POLG1 : -DNAm mutation : -n = 7

Comparison of patients' ganglionopathy with or without POLG1 mutationComparison of patients' ganglionopathy with or without POLG1 mutation

Principal featuresPrincipal features GanglionopathyGanglionopathyPOLG1 mutation +POLG1 mutation +

n = 18n = 18

GanglionopathyGanglionopathyPOLG1 mutation –POLG1 mutation –

n = 11n = 11

Sex M/FSex M/F 9/99/9 7/47/4

Age at diagnosis (years)Age at diagnosis (years) Mean : 40 Range (10-60)Mean : 40 Range (10-60) Mean : 39.8 Range (6-65)Mean : 39.8 Range (6-65)

Family casesFamily cases 3/183/18 4/114/11

Ptosis/PEOPtosis/PEO 14/1814/18 2/112/11

Myopathic symptomsMyopathic symptoms 6/186/18 2/112/11

Cerebellar syndromeCerebellar syndrome 4/184/18 6/116/11

SeizureSeizure 2/182/18 2/112/11

MyocloniaMyoclonia 3/113/11 3/113/11

Sensory ataxia (Romberg's Sensory ataxia (Romberg's sign)sign)

16/1816/18 5/115/11

DeafnessDeafness 3/183/18 0/110/11

Elevated lactate Elevated lactate concentrationconcentration

6/186/18 2/112/11

Mitochondrial morphology Mitochondrial morphology (biopsy)(biopsy)

17/1817/18 5/115/11

Southern blot deletionsSouthern blot deletions 5/175/17 0/110/11

Long range PCR deletionsLong range PCR deletions 12/1212/12 0/70/7

• 20 patients avec neuropathie sensitive de type héréditaire, évolution lente chronique

• Associée à une toux chronique et/ou un reflux gastro-oesopahigien souvent préexistante, de cause non connue

• ROT préservés possible• Cas sporadique ou autosomique dominant• Révélation tardive 30-50 ans voir plus

Observation 7 : Une neuropathie « froide »: Me L., 84a

• Très bon état général, active.• ATCD : HTA, cataracte, tuberculose à 30 ans,

hypoacousie ++

• HDLM : depuis 1 à 2 ans, apparition progressive paresthésies/engourdissements de la main Gauche. Puis quelques mois plus tard du pied G puis du pieds D

• Se plaint d’une maladresse de la main G et d’un troubles de l’équilibre (sans chute)

• ROT absents aux MI, faibles aux MS, hypoesthésie à tous les modes surtout grosse fibre hypopallesthésie proprioceptif G > D. EVA : 0 / 10, Score ONLS 2 / 12

• Marche 10 m : 13 sec • Pas de déficit moteur

• Bilan biologique normal, sauf CPK 662 UI / L

• Radio Thorax normal

Examen clinique

nerfs niveau LDM

(msec)

Ampl dist

(mV)

Ampl prox

(mV)

VCM

(m/s)

Onde F

Médian G Av-bras 3,3 10,35 10,50 51 28,4

Médian Dt Av-bras 3,4 9,38 8,49 53 29,6

Cubital G Av-bras

Coude

2,4 12,04 10,18

8,71

54

75

29,1

SPE G Pédieux

col

5,5 2,70 2,82

2,70

38

38

57,8

SPE Dt Pédieux

col

5,6 3,84 3,45

3,56

38

44

54,1

SPI G plante 5 8,96 55

SPI Dt plante 4,5 12,12 49,5

Conduction motrice (24/01/2011)

nerfs niveau Latence (msec) et VCS (m/s) Amplitude (v)

Médian G I-poignet

II-poignet

Paume/poignet

2,8

3,1

1,9 (40m/s)

2,7

5,1

8,5

Médian Dt II-poignet

Paume/poignet

3,1

1,9 (42m/s)

3,3

18

Cubital G V-poignet 2,5 4,5

Cubital Dt V-poignet 2,6 4,3

Radial G Av-bras 2,6 3,7

Radial Dt Av-bras 2,3 16,5

BCI G coude NO NO

BCI Dt coude NO NO

Musculo-cut G cheville NO NO

Musculo-cut Dt cheville NO NO

Sural G cheville NO NO

Sural Dt cheville NO NO

Étude des potentiels sensitifs (24/01/2011)

Detection : plutôt myogène

Observation Mme Lh

Neuronopathie sensitive non longueur dépendante, chronique chez une patiente de 84a

Avec une petite note « myopathique »…

Potentiels sensitifs encore présent

Scanner thoraco-abdominal

Ganglion hilaire Dt mesurant 20 mm de petit axe non necrotique

• Ac anti HU +++

• CPPCc• Rémission après RxT + ChimioT

• En 2013 : Stabilité clinique, toujours en rémission

Histoire de la maladie• Électricien, habitant Bar-sur-aube, 47 ans

• Antécédents : – maladie de Verneuil (hidrosadénite axillaire sévère..). – consommation 1 bouteille de vin par jour

• Février 2007 : présente une paralysie faciale (PF) gauche, on évoque une suspicion d’AVC mais bilan négatif. La PF s’améliore…Diagnostic de paralysie faciale « a frigore »

• Puis dans les mois qui suivent :apparition de douleurs et troubles sensitifs sévères des membres inférieurs , ascendants. Troubles de la marche et de l’équilibre.

• Les membres supérieurs sont touchés également quelques mois plus tard

• Apparition de mouvements anormaux des extrémités

Observation N° 8

Examen clinique

• Bon état général, prend même du poids• Douleurs très pénibles des extrémités • Pas de déficit moteur• Aréflexie généralisée• Hypoesthésies en grandes chaussettes et en gants• Troubles proprioceptifs avec signe de Romberg• Mouvements incessants des orteils, des mains• Les signes et symptômes sont symétriques • Pas de signe extra neurologique

Nerfs Niveau Latence

(msec)

Ampl dist

(mV)

Amplt prox

(mV)

VCM

(m/s)

Onde F

(msec)

Médian Gauche (G)

Avant-bras 3,6 8,5 7,4 50 32

Médian Droit (Dt)

Avant-bras 3,9 10,9 9,4 47 33,6

Cubital G Avant-bras

coude

2,8 8,5 8

7,4

57

53

31,3

Cubital Dt Avant-bras

coude

3 8,3 8,1

7,9

55

50

30,2

SPE G Pédieux

col

6,1 1,8 1,5 42

36

SPE Dt Pédieux

col

4,7 1,5 37

32

SPI G Cheville 5,6 9,5 57,6

SPI Dt Cheville 6,3 8,3 55

ENMG : Conduction motrice Detection musculaire normale

ENMG (1/2)

Nerfs niveau Latence (msec) Amplitude (v)

Médian G II-poignet

Paume-poignet NO

Médian Dt II-poignet

Paume-poignet

NO

NO

Cubital G V-poignet NO

Cubital Dt V-poignet NO

Radial G Avant-bras 2,2 5

Radial Dt Avant-bras NO

Musculo-cut G Cheville NO

Musculo-cut Dt Cheville NO

Sural G Cheville NO

Sural Dt Cheville NO

ENMG : Potentiels sensitifsNO= Non Obtenu

ENMG (2/2)

Bilan ganglionopathie large négatif

• PL : normale• BGSA- Ac anti-SSa SSb : negatif• Scanner TAP /PET scanner : -• Anticorps anti-neuronaux : -• Marqueurs Tumoraux : -• Blan immuno gangliosides polysialylés :-• Vitamine B12, E…; normale• DAT scanner :normal• Enregistrement des mouvements oculaires..:

origine périphérique proprioceptive

Pas de perte axonale nette et nombreuses fibres hypomylénisées

Biopsie neuro-musculaire

Nombreuses fibres hypomyélinisées (flèches rouges) :

Nombreuses fibres nettement hypomyélinisées (flèches rouges) : en

faveur d’une PIDC à expression sensitiveLien avec la brochure sur la biopsie nerveuse

3- Neuropathie des petites fibres

Âge variable

Douleurs brûlures, sensation de froid des extrémités

Examen objectif proche de la normale

Sauf hypoesthésie "chaud-froid et douleur", allodynie, dysesthésies de contact

Pas de troubles proprioceptifs

Pas d’ataxie

Parfois des signes dysautonomiques

Souvent les extrémités, mais 4 membres possible

« Fibres fines .. »

- fibres A deltafibres A delta : fines myélinisées, 10 m/sec, perception du froid

- fibres Cfibres C : amyéliniques, 1 m/sec, chaud non douloureux, douleurs (mécaniques, chimiques, histamines prurit..), système nerveux autonomesystème nerveux autonome , pénètre dans l’épiderme

- libération locale de neuropeptides pro inflammatoires « inflammation neurogène »

Clinique : signes subjectifs +++Clinique : signes subjectifs +++

- DouleursDouleurs : sensations de brulures , de cuisson, de piqure d’aiguille, de froid douloureux, de décharges électriquesDe serrement, (étau, chaussures trops sérrée..)-Superficielles ou profondes-Spontanée ou provoquées = Allodynie Allodynie (frottement au drap, pantalon..)- parfois aggravées par la pression, l’appui-Parfois calmées par le froid (signe du carrelage..)Et aggravées par le chaud-Parfois aggravées par le froid- aggravées par l’activité physique ou au contraire au repos , la nuit +++

Différencier +++

- Les neuropathies débutantes par les petites fibres Les neuropathies débutantes par les petites fibres : Diabète, Amylose, Lèpre …

- Les neuropathies restreintes aux petites fibres sur le long Les neuropathies restreintes aux petites fibres sur le long terme après 2-4 ans d ’évolution …terme après 2-4 ans d ’évolution …

Causes à rechercher devant une neuropathie des « petites fibres » :Causes à rechercher devant une neuropathie des « petites fibres » :Acquises :. Diabète. Diabète. Intolérance au glucose (test oral glucosé, 75 g , 2h). Intolérance au glucose (test oral glucosé, 75 g , 2h). Amylose systémique AL (IEP, chaînes légères dans les urines). Amylose systémique AL (IEP, chaînes légères dans les urines). Alcool. Alcool. Sd de Goujerot-Sjögren, Lupus, maladie celiaque. Sd de Goujerot-Sjögren, Lupus, maladie celiaque. Médicaments (Flagyl°…). Médicaments (Flagyl°…).Toxiques (Ciguatéra, solvants…).Toxiques (Ciguatéra, solvants…). VIH. VIH. Hyperlipidémie (Triglycérides). Hyperlipidémie (Triglycérides). Cryoglobulinémie (VHC). Cryoglobulinémie (VHC)De façon exceptionnelle : Sarcoïdose, vascularite, variant de syndrome de « Guillain-Barré », De façon exceptionnelle : Sarcoïdose, vascularite, variant de syndrome de « Guillain-Barré », Après un épisode infectieux viralAprès un épisode infectieux viral

Héréditaires :Héréditaires :. Amylose héréditaire à TTR . Amylose héréditaire à TTR . Neuropathie sensitive et autonomique héréditaire (HSAN). Neuropathie sensitive et autonomique héréditaire (HSAN). Maladie de Fabry (Alpha galactosidase) . Maladie de Fabry (Alpha galactosidase) .Maladie de Tangier (électrophorèse des lipoprotéines).Maladie de Tangier (électrophorèse des lipoprotéines)

Idiopathiques : Idiopathiques : fréquent, surtout après 60 ansfréquent, surtout après 60 ans

Maladie de Fabry AcroparesthésieHypo ou anhydrose

Déficit en alpha-galactosidase A

Traitement par Enzyme substitutive +++

Maladie lysosomiale récessive liée à l’XIncidence 1/40 000

anomalies cutanées

• Troubles trophiques : Tangier

• Angiokeratome : Fabry

Neuropathie des « petites fibres » non longueur dépendante ? Neuropathie des « petites fibres » non longueur dépendante ?

- Non-length dependent small fibre Non-length dependent small fibre neuropathy/ganglionopathy. Gorson neuropathy/ganglionopathy. Gorson et alet al. J . J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:163–169. Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:163–169.

Neuropathie des « petites fibres » non longueur dépendante ? Neuropathie des « petites fibres » non longueur dépendante ?

Etiologies :Etiologies : Sd de Sjögren, maladie céliaque, Intolérance au glucose, VHC..

Rôle majeur Outils du diagnostic

Outils du diagnostic

Outils du diagnostic

Normal

Diabetes

Lauria et al., 2007

Bright fieldImmunohistochemestry

Anti-PGP9.5antibody

Outils du diagnostic

Mutations du gène sodium Na v 1.7 voltage dépendant

- Erythromélalgie primaireErythromélalgie primaire : crises de brulures des extrémités + : crises de brulures des extrémités + rougeur-chaleur, déclenchées par T° ou effort , A/D, (* secondaire rougeur-chaleur, déclenchées par T° ou effort , A/D, (* secondaire thrombocytémie ..) thrombocytémie ..)

- Syndrome de douleur paroxystique extrêmeSyndrome de douleur paroxystique extrême (PEPD): crises de douleur au niveau du rectum, (PEPD): crises de douleur au niveau du rectum, mandibule, ou région orbitaire avec flush, A/Dmandibule, ou région orbitaire avec flush, A/D

- Insensibilité congénitale à la douleur : mutations différentes avec perte de fonction

Exprimé au niveau des nocicepteursPériphériques et des neurones Sympathiques dans le ganglion

4- Mononeuropathie Multiples ou « Multinévrite » systématisation tronculaire, installation en plusieurs temps

- Installation aiguë-subaiguë / ou plus progressive - Douleur ou non

- Sensitivo-motrice / ou à prédominance sensitive

-Aréflexie restreinte ou plus diffuse - Signes extra neurologiques : peau, contexte général

5 données clés +++5 données clés +++

Etiologies des mononeuropathies multiples

Multinévrite & Parvovirus B19:

Multinévrites au coursde Vascularites Ives

ou restreintes au SNP

Multinévrite associée au Parvovirus B19

Caractéristiques de la Multinévrite associée au Parvovirus B19

Infection à Parvovirus B19 à rechercher systématiquementdevant un tableau de Mononeuropathie multiple +/- purpura

En particulier si début/atteinte sensitive partielle d’un tronc nerveuxaux membres supérieurs

IgM et IgG anti parvovirus B19PCR parvovirus B19

Au cours de cette enquête : qq raretés…Au cours de cette enquête : qq raretés…(biopsie, PL, imagerie, bilan néo..)(biopsie, PL, imagerie, bilan néo..)

- Embolie de cholestérol

-Infiltration Leptoméningée carcinomateuse

-Lésion compressive par tumeur

-Neurofibromatose

-Paranéo : anticorps anti MA2

-Infiltration plasmocytaire (myélome)

Maladie de Hansen : LèpreMaladie de Hansen : Lèpre

- Séjour prolongé en zone d’endémie Séjour prolongé en zone d’endémie hanséniennehansénienne

- parfois infiltrat lympho-plasmocytaireparfois infiltrat lympho-plasmocytaire

- Coloration de Ziehl (ME)Coloration de Ziehl (ME)

- Lecture attentive et prolongée +++Lecture attentive et prolongée +++

- Atteinte fasciculaireAtteinte fasciculaire

Ziehl

Problème de la « neurolymphomatose » Problème de la « neurolymphomatose »

- Preuve diagnostique parfois impossible ++

Cas de Mr J,40 ans

- Malgré plusieurs PL, biopsie nerveuse Malgré plusieurs PL, biopsie nerveuse distale, imagerie…négativedistale, imagerie…négative Autopsie : prélèvements plexiques

PAN B

Mono-neuropathie multiple sensitive pure Mono-neuropathie multiple sensitive pure démyélinisante démyélinisante

- H 61 ans, Mr CH 61 ans, Mr C-Installation subaigüe de paresthésies Installation subaigüe de paresthésies dysesthésies, hypoesthésie dans le dysesthésies, hypoesthésie dans le territoire du V3 puis bord de la langueterritoire du V3 puis bord de la langue-Puis pouce et index G puis territoire Puis pouce et index G puis territoire SPE GSPE G

- Multinévrite sensitive pure, bilan -Multinévrite sensitive pure, bilan --Aucun bloc de conduction moteur à Aucun bloc de conduction moteur à l’EMGl’EMG- Arguments EMG sur les sensitifsArguments EMG sur les sensitifs- Atteinte parfois des nerfs crâniensAtteinte parfois des nerfs crâniens- PL (dissociation)PL (dissociation)- PES ++PES ++- Biopsie nerveuse si invalidantBiopsie nerveuse si invalidant

Atteinte des nerfs crâniens

Biopsie nerveuse

PES

Conclusion : 4 messages

• 1- 1- Importance du cadre clinico-electrophysiologique +++Importance du cadre clinico-electrophysiologique +++(Certains cadres acceptent encore des causes indéterminées :(Certains cadres acceptent encore des causes indéterminées :

• Polyneuropathie axonale distale symétrique sensitive non ou peu évolutive du sujet « agé »…

• Neuronopathie sensitive ou « ganglionopathie » pure isolée froide chronique• Neuropathie toujours restreinte aux « petites fibres » et isolée après 2 à 5 ans d’

évolution …)

• 2- Mais sinon en fonction du cadre ; recherche étiologique ciblée et causes rares +++

Conclusion : 4 messages

• 3 – 3 – Importance de la notion de neuropathie Importance de la notion de neuropathie « évolutive » et rôle de la biospie neuro-musculaire« évolutive » et rôle de la biospie neuro-musculaire

• 4 – Caractéristiques précises de la polyneuropathie de « cause indéterminée », faible évolutivité et rôle rassurant de l’EMG