Accidents Hémorragiques et AVK :Données actuelles

Accidents Hémorragiques et AVK :Données actuelles

Ygal Benhamou

CCA Médecine Interne

29 avril 2008

Plan Plan Plan Plan

Généralités

Mode d’action

Facteurs de risque hémorragique sous AVK

Comment réduire le risque hémorragique ?

Conclusion

Généralités (1)Généralités (1)

AVK largement prescritsSeuls anticoagulants oraux disponiblesIndications

- 80% cardiologiquesAC/FAValves mécaniques, cardiopathies ischémiques…Certains pontages vasculaires

- 20 % Maladie thromboembolique veineuse

600.000 patients sous AVK en France (1% de la population)

Généralités (2)Généralités (2)

Equilibration du traitement en fonction de l’INRVariabilités inter et intra-individuellesNombreuses interactions médicamenteuses

Priorité AFFASPS 2000 :-10 à 15 % des hémorragies cérébrales en

neurochirurgie-En France : 4800 décès favorisés par les AVK29.400 accidents hémorragiques graves par an

Méta-analyse regroupant 25 études :Décès : 0,6% / anHémorragies majeures : 3% / anHémorragies majeures ou mineures : 9,6% / an

C Landelfeld et R Beyth. Am J Med 1993

Généralités (3)Généralités (3)Enquête de l’AFFASPS 2001:

-80 % des patients sont informés des risques du traitement-50% ne connait pas les signes annonciateurs de surdosage

-41% des malades traités ne savent pas qu'ils doivent signaler leur traitement anticoagulant au pharmacien et 61% au biologiste,

-50 % des biologistes ignorent l'indication de l'AVK.

Etude AFFSSAPS 2003 : Audit auprès de 450 Laboratoires d’analyses

-25% des patients avaient plus de 78 ans,-Le pourcentage de patients avec un INR< à 2 était de 23.5%,-Le pourcentage de patients avec un INR> à 4.5 était de 4.7%,-Plus de 50% des patients étaient en dehors de leur cible.

Mode d’action (1)Mode d’action (1)

• Inhibent le cycle de régénération de la vitamine K (époxyde réductase)

• Bloquent la gamma carboxylation des facteurs PIVKA (II, VII, IX, X) et de la protéine C et S

• Latence avant efficacité

Mode d’action (2)Mode d’action (2)

Mode d’action (3)Mode d’action (3)

Interaction médicamenteuse

SurdosageSurdosageSurdosageSurdosage

INR < 5, pas de saignementSupprimer la prise

INR > 5 et < 9 sans signe de saignementou saignement mineur

Supprimer une ou deux prises d'AVK. Contrôle rapproché de l'INR. Reprise des AVK a une dose plus faible.Autre possibilité : Vitamine K per os 1 mg, supprimer une prise, contrôles rapprochés de l'INR. Reprise des AVK à une dose plus faible.

Si risque hémorragique plus important Vitamine K per os 1 à 2,5 mg ou 0,5 à 1 mg en perfusion d'une heure, supprimer une prise, contrôles rapprochés de l'INR. Reprise des AVK à une dose plus faible.

INR > 9 sans saignement Vitamine K per os 2 à 5 mg, supprimer une prise, contrôles rapprochés de l'INR. Reprise des AVK à une dose plus faible.

Si manifestation hémorragique graveou correction rapide nécessaire

Vitamine K 10 mg en perfusion d'une heure ± PPSB (Kaskadil® 20 UI/kg de facteur IX), ± PFC (10 à 20 mL/kg)

Facteurs de risque hémorragique des AVK (1)Facteurs de risque hémorragique des AVK (1)

Sévérité de l’épisode thrombotique ?• Terrain

• Age• Cancer• Comorbidité

• Affections intercurrentes• Niveau d’anticoagulation et type d’AVK• Interactions médicamenteuses• Compliance

Palareti G. Arc Intern Med 2001

2245 mise aux AVK

461 > 75 ans 461 < 70 ans

9,9 % Hémorragies 6,6%2,1% Hémorragies G 1,1%

>75ans

<70ans

Palareti G. Arc Intern Med 2001

Thrombose artérielle

Récidive TVP

Hémorragies

Sujet âgé > 75 ans

Sujet < 70 ans

Niveau d’anticoagulation pour une complication hémorragique plus faible chez le sujet âgé

22000 patients hospitalisés pour TVPA trois mois : Récidives : 5,2%

Décès 3,6% (cancer 68% des cas)Hospitalisation pour hémorragies 1,4 %

- digestives : 60%- urinaires : 18 %- intracérébrales : 12%

White RH. Am J Med 1999.

hospitalisation pour hémorragies

absence d’hémorragie p

Age 65,5 +/- 16 63 +/- 17 ns

% femmes 67 % 54% < 0,001

Chirurgie < 3m 55 (17%) 3374 (17%) ns

Trauma < 3m 21 ( 7%) 894 (4%) 0,02

Cancer 71 (24%) 3172 (14%) < 0,001

Hgie digestive 21 (7%) 699 (2%) < 0,001

alcool 10 (3%) 306 (2%) < 0,001

Atcds AVC 23 (8%) 1289 (6%) 0,3

White RH. Am J Med 1999

White RH. Am J Med 1999

Facteurs de risque de réhospitalisation pour complicationshémorragiques sous AVK :

Hémorragie digestive (< 18 mois) : RR 2,6Insuffisance rénale chronique : RR 2,4Sexe féminin : RR 1,7Cancer évolutif : RR 1,6Age > 65 ans : RR 1,3

Facteurs de risque hémorragique des AVK (2)

• Terrain de survenue• Age• Cancer• Comorbidité

• Affections intercurrentes• Interactions médicamenteuses• Niveau d’anticoagulation et type d’AVK• Compliance

Affections intercurrentes et risque de surdosageAffections intercurrentes et risque de surdosage

Cohorte de TVP de 17056 sujets

Clinique d’anticoagulants de La Haye (Pays Bas)

Incidence TP-INR > 6 = 7,8 / 10.000 jours de traitement

Etude cas témoins de 300 sujets dont TP-INR > 6 appariés

à 302 témoins dont TP-INR entre 2 et 3, entre 97 et 99.

Penning-Vanbest F. Thromb Haemost 2001

CasN = 300

TémoinsN = 302

ORunivariée

OR multivarieé

Co-morbidité stable, chronique Insuff Cardiaque Cancer Affections hépatiques Malabsorption Hyperthyroïdie Cholestase

60

23

18

9

4

1

45

21

7

7

3

3

1,5

1,1

2,7

1,3

1,3

0,3

1,6

2,8

Comorbidité en poussée Insuffisance cardiaque Cancer évolutif

14

4

3

2

5,3

2,0

3

Affections aiguës Diarrhée Infection urinaire Infection pulmonaire Fièvre

17

19

93

45

3

5

53

10

6,0

4,0

2,1

5,3

12,8

1,2

1,0

2,9

Penning-Vanbest F. Thromb Haemost 2001

Facteurs de risque de surdosage en anti-vitamine K : étude prospective Facteurs de risque de surdosage en anti-vitamine K : étude prospective cas témoins à partir d’un service d’accueil des urgencescas témoins à partir d’un service d’accueil des urgencesFacteurs de risque de surdosage en anti-vitamine K : étude prospective Facteurs de risque de surdosage en anti-vitamine K : étude prospective cas témoins à partir d’un service d’accueil des urgencescas témoins à partir d’un service d’accueil des urgences

• Etude prospective cas-témoin (1 cas → 2 témoins).• Témoins : patient admis aux urgences le même jour avec un INR équilibré, un appariement sur le sexe étant effectué.• Cas : patients sous AVK entrant aux urgences avec un surdosage défini :

- soit par un INR > 6, - soit par un INR > 4 et des signes hémorragiques.

•Nombre de patients : 50 cas et 100 témoins.

Objectifs de l’étude

• Objectif principalIdentifier les facteurs de risque d’un surdosage en anticoagulants oraux.• Objectif secondaireEvaluer la prise en charge des surdosages en AVK au service d’accueil des urgences (SAU) en la comparant au protocole de la SFAR.

Benhamou Y SNFMI 2006

Résultats (1)Résultats (1)

Diagnostic d'entrée

Cas (n=50) Témoins (n=100)

Hémorragie / hématome 54% 4%

Surdosage 6% 0%

Infection 10% 5%

Autre 28% 91%

19

24

7

0

5

10

15

20

25

No

mb

re d

e p

ati

en

ts

>4 >6 >9

INR

Répartition des INR au SAU

Résultats (2)Résultats (2)

Facteur de risqueCas

(n=50)Témoin (n=100) OR IC à 95% p

Instauration < 3 mois 9 8 2,52 0,91-7 p<0,1

Age ≥ 75 ans 30 67 0,74 0,35-1,49 NS

Femme 33 66 1 0.45-2.21 NS

Cancer 12 24 1 0.45-2.21 NS

Hémorragie digestive (HD) 6 7 1,81 0.57-5.7 NS

HD < 18 mois 6 4 3,27 0.88-12.17 p<0.05

Alcoolisme 7 16 0,85 0.33-2.22 NS

Insuffisance rénale chronique 18 40 0,84 0.42-1.7 NS

Accident vasculaire cérébral 11 27 0,76 0.34-1.69 NS

Infarctus du myocarde (IDM) 4 13 0,58 0.18-1.88 NS

IDM récent 1 0 3,04 ND p<0.20

Hématocrite < 30% 18 11 4,55 1.94-10.67p<0.00

1

Diabète 15 28 1,1 0.52-2.32 NS

Affection hépatique 23 45 1,03 0.53-2.06 NS

Insuffisance cardiaque (IC) 14 14 2,39 1.04-5.52 p<0.1

Poussée d' IC 5 14 0,68 0.23-2.01 NS

Diarrhée récente 2 2 2,04 0.28-14.93 NS

Infection urinaire récente 5 3 3,59 0.82-15.68 p<0.05

Infection pulmonaire récente 4 7 1,16 0.32-4.16 NS

Fièvre récente 12 9 3,19 1.24-8.2 p<0.02

Antécédent de surdosage 11 11 2,28 0.91-5.7 p<0.10

Résultats (3)Résultats (3)

Cas (n=50) Témoins (n=100) P

Traitement habituel

Nombre moyen de médicaments

5 [0-10] 5,6 [0-15] P<0,02

Nombre moyen d'interactions

0,86 0,74 P<0,001

Interaction contre-indiquée 0% 0% -

Interaction déconseillée 6% 5% NS

Précaution d'emploi 76% 68% NS

A prendre en compte 4% 1% NS

Traitement récent

Nombre de patients 26% 2% P<0,05

Interaction déconseillée 2% 0% NS

Précaution d'emploi 14% 0% P<0,05

Traitement récent par antibiotique

8% 1% P<0,05

Traitement par inhibiteur de la pompe à protons

Nombre de patients 32% 14% P<0,05

Interactions médicamenteuses

Résultats (4)Résultats (4)

Traitement du surdosage des cas

36 34

3 2 4 2

12

0

10

20

30

40

Nombre de patients

1

Traitement du surdosage Ajustement de l'AVKVitamine K PO Vitamine K IVKaskadil PFCCGR

Au total, seuls 5 patients (10%) ont eu un traitement adapté au protocole de la SFAR.

Facteurs de risque hémorragique des AVK (3)

• Sévérité de l’épisode thrombotique ?• Terrain de survenue

• Age• Cancer• Comorbidité

• Affections intercurrentes• Niveau d’anticoagulation et type d’AVK• Interactions médicamenteuses• Compliance

F / H< 50 ans

50 - 69 ans> 70 ans

TVPArtériel

Autres< 90 J> 90 J

INR 2 - 3INR 3 - 4,5

INR > 4,5

Années / Pats

874 / 1137288997726558223

1230566

1445111644242

% Années / Pats

8,6 / 6,86,95,7

10,56,8

12,57,1

11,06,34,89,5

40,5

RR

1,21

1,69

1,72

2,5

5,96

ISCOAT Study, Lancet, 1996.

Chiffres issus de « cliniques d’anticoagulants »

Oden A. BMJ 2002

Cohorte de 42541 patients, 3533 décès, 1,25 M TP-INRAge moyen 70 ans, FA 58%, Valves 18%, MTE 25%

AVK H + F 16-59 ans 60-69 ans > 70 ans

seules 2,8 7,7 2,9 2,1

+ paracétamol 4,4 - 23,6 1,4

+ AINS (aspirine -) 8 38 14,1 5

+ aspirine ou stéroïdes 3,8 - 7,3 3,2

Autres associations 14,6 - - 14,6

Risque relatif de survenue d’une hémorragie digestive chez Les 4204 patients de la région « Jutland Nord » au DanemarkEntre 1991 et 1995.

Johnsen SP. Thromb Haemost 2001.

Association INR > 6 et prise d’antibiotiques

Suivi d’une cohorte sur 8 ans, 1124 sous AVK, 351 avec INR > 6

RR RR 1-3j RR > 4jAmoxicilline 10,5 7,2 13,2Amoxicilline + inh 5,1 - 7,3Clarithromycine 11,7 21,3 6,3Doxycycline 4,3 2,9 5,2Norfloxacine 9,8 19,3 5,0Bactrim 20,1 6,6 23,3Vancomycine 13,6 - 15,1

Visser LE. Thromb Haemost 2002

Comment réduire le risque hémorragique sous AVK ?Comment réduire le risque hémorragique sous AVK ?

• Etablir des scores de risque• Mettre en place des cliniques d’anticoagulants• Réduire les seuils d’anticoagulation• Réduire les durées de traitement• Responsabiliser les patients• L’avenir : la génétique ?

Facteurs de risque : - Age > 65 ans - Antécédents AVC - Antécédents d’hémorragie digestive - IDM récent, Ht < 30%, insuf. rénale, diabète

Nombre de facteurs : 0 1-2 3-4Risque faible intermédiaire élevé

Nombre de patients 80 166 18

Risque hémorragique :3 mois 2% 5% 23 %

12 mois 3% 12% 48 %

Rebecca J. Beyth Am J Med 1998.

Une meilleure approche des terrains à risque permet une réduction du nombre de complications hémorragiques.

Beyth R. Ann Intern Med 2000

Hém Majeures1, 3 et 6 mois :

4,6 % vs 7%4,6% vs 12%5,6% vs 12 %

1 vs 3 décès

INR cible56% vs 32%

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4 5 ou 6

Warfarine

Pas d'ACO

Insuffisance cardiaque Congestive 1Hypertension 1Age 75 ans 1Diabète 1Prévention Secondaire: AIT-AVC 2

Rapport Bénéfice/risque : ACFA et Score CHADS2

Rapport Bénéfice/risque : ACFA et Score CHADS2

%

+

• Pathologie cardiovasculaire

Prévention primaire

Artériopathie

des membres inférieurs

Prévention secondaire

-Infarctus du myocarde

-Accident vasculaire cérébral

Syndrome coronaire aigû

Stent coronaire nu

Stent coronaire pharmaco-actif

• Geste invasif

Neurochirurgie

Orthopédie

Chirurgie cardiaque

Chirurgie vasculaire

• Risque thrombotique à l’arrêt ? • Risque hémorragique au maintien ?

Rapport Bénéfice/risque :

Gestion péri-opératoire

Résultats obtenus avec les « cliniques des anticoagulants »Evénement pour 100 patients années

Hémorragies Récidives M décès thrombotiques

Corteliazzo (1993) Valves traditionnel 4,7 0 6,6clinique 1,0 0 0,6

Chiquette (1988) art veines traditionnel 3,9 1 11,8clinique 1,6 0 3,3

ISCOAT (1996) Art veinesclinique 1,1 0,25 3,5

Approche médico-économique réalisée aux Etats-Unis : Une économie par patients-année de 1600 dollars américains

Clinique d’anticoagulants : Expérience RouennaiseClinique d’anticoagulants : Expérience Rouennaise

Design : étude de suivi de cohorte d’avril 2002 au 31 décembre 2006

But : évaluer les résultats du CSCTA en matière de traitements anticoagulants (AVK)

Critères principaux :

- équilibration de L’INR

- complications sous traitement

Critères secondaires :

- nombre d’hospitalisations évitées

- rapport coût/efficacité

- indices de satisfaction

Benhamou Y SNFMI 2007

Résultats (1)Résultats (1)Caractéristiques démographiques :

530 patients inclus depuis la création

136 patients inclus en 2006

Age moyen est de 72 ans

238 femmes (44,9%)

292 hommes (55,1%)

54% de traitements> 1an

25% de traitements > 3 ans

Cible entre 2 et 3 : 504 patients(95%)

Cible entre 3 et 4 : 16 patients (3%)

Résultats (2)Résultats (2)

Statistiques analytiques :

Cible entre 2 et 3Temps passé dans la cible 2-3:70% 14% du temps au dessus16% du temps au dessous

Toutes cibles confondues entre 1.5 et 4.5Temps passé dans la cible 1,5-4,5 : 82% 1% du temps au dessus17% du temps au dessousMoins de 1% des patients ont un INR> à 5.

16%

70%

14%Sous lacible

Dans lacible

Audessus dela cible

17%

82%

1%

Sous lacible

Dans lacible

Audessusde la cible

Résultats (3)Résultats (3)Complications du traitement par AVK :

Récidives thrombotiques : 13%

Accidents hémorragiques : 87%

26 épisodes hémorragiques

7 hémorragies sévères (23%)

4,9 hémorragies pour 100

patients/année dont 1,3 épisode sévère

Nombre d’hospitalisation évitées : 27

Délai entre deux contrôles d’INR :

INR entre 2 et 3 :18.87 jours INR< à 2 : 10.58 jours INR> à 3: 10.74 jours

complications sous AVK

0

1

2

3

4

5

6

1

no

mb

re

epistaxis

ecchymose

gingivorragies

hématurie

H rétinienne

rectorragie

melena

H cérébrale

hémoptysie

hématome

thrombose

0 5 10 15 20

nombre de jours

< 2

(2 - 3)

> 3

cib

le t

héra

peu

tiq

ue

délai entre 2 controles d'INR

Discussion: impact du CSCTA Discussion: impact du CSCTA

Equilibration du traitement :

Temps passé dans la zone thérapeutique (70%) > aux résultats de l’AFFSAPS ( 46.1%) et de l’étude de Poller (52%) Poller L. Lancet 1998

Moins de surdosage dangereux (1% d’INR> 5)/ aux données internationales ( de 5% à 14%) Landefeld CS. Am J Med 1989

Réduction des complications :

3 fois moins de complications hémorragiques graves (1.3% patients/année vs 4 à 5% patients/année) Mark N. Levine Chest 2004

10 fois moins de récidives thrombotiques (0.75% patients/année vs 5à10% patients/année) dans les séries internationales Chiquette E Arch Intern Med 1998

Réduction des hospitalisations en 2006 en Haute-Normandie :

sur notre cohorte 27 hospitalisations de moins

extrapolation à 80% de la population normande : 385 hospitalisations évitées

Prévention à faible posologie

Après 6 mois d’AVK, randomisation placebo - AVK faible dose508 patients suivi de 1 à 4,3 ans (moyenne : 2,1 ans)

placebo TP-INR (1,5 – 2) (n = 253) (n = 255)Récidives 37 14

7,2 / 100 pts/an 2,6 / 100 pts/an -64%

Décès 8 4 (p = 0,26)Hémorragie M 2 5 (p = 0,25) 0,4 / 100 pts/an 0,9 / 100 pts/anHémorragies m 34 60

PM Ridker. NEJM 2003 (PREVENT study)

C Kearon NEJM 2003

1455 patients (dont 366 avec critères d’exclusion) : 738 sujets randomisés

Faibles doses INR classiqueRécidives : 16/369 6/369

1,9/100 patients/an 0,7/100 patients/anHémorragies M 9/369 8/369

1,1/100 patients/an 0,9/100 patients/an

Mais population hétérogène : cancer, thrombophilie, idiopathique…Nombre d’accidents hémorragiques plus faible qu’attendu (3/100 patients/an !!!)

Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both : randomised trial

Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both : randomised trial

I A Campbell BMJ 2007

Résultat (1)Résultat (1)

Résultats (2)Résultats (2)

Résultat (3)Résultat (3)

Self management Self management

Heneghan C Lancet 2006

L’avenir : la génétique ?L’avenir : la génétique ?

Temps passé au dessus de la cible :

si groupe A VKORC1: 19% vs 9% (p=0.02)

pas de différence pour les génotypes CYP2C9

Problème posé par le recours aux AVK :

AVK : seul anticoagulant oral actuellement disponibleAugmentation de la prévalence de l’ACFA et de la maladie thrombo-embolique avec l’age responsable d’une prescription accrue d’AVK

Risque hémorragique non nul :0, 1 % d’accidents hémorragiques graves / mois de Tt0,5% d’incidents hémorragiques / mois de Tt

Risque accru dans certaines populations (sujet âgé, cancer)et dans certaines situations (gestion du risque péri-opératoire)

Pour la pratiquePour la pratique

Pour la pratiquePour la pratiquePour la pratiquePour la pratique

• Diminution du risque hémorragique:

Sensibiliser tous les acteurs de la chaîne de soins

Réévaluer l’indication du traitement et le rapport bénéfice/risque

Connaître les facteurs de risque de surdosage

Appliquer les scores de risque

Standardiser et diffuser les recommandations

Professionnaliser le suivi des AVK

Savoir réduire les durées de traitement

Autres anti-thrombotiques(antithrombine par voie orale?)