Traitement anticoagulant par

AVK chez l’enfant

Journée Régionale CardioscopeLyon, 30 nov 2012

Dr Stéphanie Douchin, Grenoble

� Indications� Mise en route du traitement� Surveillance de l’INR� Interactions� CAT surdosage� CAT interventions programmées

Indications chez l’enfant

� Prothèses valvulaires mécaniques� Dérivations cavo-pulmonaires totales� Maladie de Kawasaki avec anévrismes géants� HTAP� Myocardiopathies (thromboses intra cavitaires)� Thromboses V ou A� Non cardiologiques : AVC, AC anti phospholipides…

� Le + souvent traitement de longue durée

Rareté d’utilisation

� Pathologies concernées spécifiques� Dossier HAS Coaguchek : � environ 600 enfants concernés, 200 acquisitions

d’appareil en 2010� « Prescription, formation et suivi des patients

assurés par un service de cardiologie ou pédiatrie ayant une activité cardiopédiatrique congénitale.. formé aux ttt anticoagulants, à l’éducation thérapeutique..»

AVK

� Marge thérapeutique étroite� Variations inter individuelles importantes� Risque de saignement majeur si surdosage

(3 premiers mois ++)

� Nouveau né : taux de facteurs vit K dépendants spontanément abaissé

� INR cible : extrapolé des recommandations adultes malgré sensibilité + grande de l’enfant

Facteurs d’instabilité chez l’enfant :

� Croissance� Modifications d’alimentation : type de lait

(enrichissement vit K), diversification� Régurgitations� Infections intercurrentes� Prélèvements sanguins répétés difficiles� Pas de forme galénique adaptée…

Importance de l’éducation thérapeutique

� Consultations spécifiques� Compréhension du traitement, de sa

surveillance, des complications� Consignes adaptées à chaque enfant

(alimentation, autres traitements, CAT en cas d’oubli, d’hémorragie, d’INR hors cible, contraception…)

� Médecin référent

Mise en route du traitement

� Le plus souvent � en relais d’une héparinothérapie� En hospitalisation

� Temps de latence ! L’efficacité des AVK� débute au moins 5 jours après l’initiation du

traitement : nécessité de poursuivre l’héparine� persiste 4 jours après l’arrêt du traitement� (1/2 vie des facteurs de coagulation vit K dep)

Prise du traitement

� Le soir toujours à la même heure� Possible dans les 8h en cas d’oubli� Gélules à diluer pour les nourrissons� Ne pas redonner le traitement en cas de

vomissement / régurgitation

Initiation du traitement AVK

� Dose initiale : probatoire� Doit être le + proche possible de la dose

d’équilibre� Dépend classiquement de l’âge et du poids� Mais également de la taille et de

caractéristiques génétiques

Fluindione : PreviscanR

� Cp quadrisécables à 20 mg� Posologie :� Adulte : dose initiale 20 mg (10 mg si risque

particulier), ajustement par 5 mg� Demi vie 31h > possibilités d’ajustement par

alternance de dose sur 2 ou 3 jours

Fluindione : PreviscanR

posologie indicative de départ chez l’enfant

Previscan Dose en mg/kg/j

1 à 12 mois 12 mois – 3 ans > 3 ans

1,4 0,65 – 0,7 0,37

Warfarine : CoumadineR

� Cp sécables à 2 mg rose� Cp sécable à 5 mg blanc

� Posologie initiale chez l’adulte 5 mg (3 mg si risque particulier)

� Demi vie longue 35 à 45 h

Warfarine : CoumadineR

posologie indicative de départ chez l’enfant

Warfarine Dose en mg/kg/j

1 à 12 mois 12 mois – 10 ans > 11 ans

0,32 0,1 – 0,2 0,09

Relationship between age and daily warfarin dose.

Biss T T et al. Blood 2012;119:868-873

©2012 by American Society of Hematology

Polymorphismes génétiques

� Expliquent 30 à 50% de la variabilité inter individuelle

� Variants associés à une hypersensibilité à la warfarine ou aux AVK� Vit K epoxide réductase VKORC1 � Cytochrome P450 : CYP2C9 (warfarine)

� Variants associés à une hyposensibilité� Cytochrome CYP4F2

� 118 enfants sous AVK au long cours� Warfarine (n=83) ou Fluindione (n=35)� Age moyen 9 ans (3 mois – 18 ans)� Etude des facteurs influençant la dose à l’équilibre

� Taille� INR cible� Génotype VKORC1� Génotype CYP2C9

� Modèle de prédiction de dose

Blood 2012 ; 119 : 861-67

Moreau, Blood 2012

Surveillance

� INR : International Normalized Ratio� Mode d’expression du temps de Quick tenant

compte de la sensibilité du réactif utilisé� Sans traitement : INR normal<= 1,2� Sous AVK : définir pour chaque patient un

INR cible� 2 - 3 ou 2,5 - 3,5

� Risque hémorragique si INR>5

INR cible

� Le plus souvent 2,5 � Marge thérapeutique 2 à 3

� Dose « prophylactique » 1,7� Marge 1,5 / 1,9� HTAP ou après thrombose veineuse sur cathéter

� Doses élevées 3 � Marge 2,5-3,5� Prothèses mitrales

Mesure de l’INR

� Prélèvement veineux au laboratoire� Ou automesure par prélèvement capillaire à

domicile : CoaguchekR

� Toujours le matin à la même heure� Ou en cas d’hémorragie� Carnet de suivi : doses et résultats INR

Coaguchek XS

CoaguchekR

� Remboursé avant 18 ans depuis 2008

� Lecteur individuel 790 € ttc� 25 bandelettes 114 € ttc

� Patient seul dépositaire de son résultat

� Formation +++ au geste et à la CAT

� Confrontation à l’INR labo / 6 mois

Rythme de surveillance

� Premier INR après la 3eme prise (matin de J4) : hypersensibilité individuelle si > 2

� 2eme INR 3 jours après (matin J7)

� Puis contrôles 1 à 2 fois par semaine jusqu’à 2 INR de suite dans la zone cible

� Contrôles ultérieurs � mensuels chez l’adulte� / 15 jours chez l’enfant� 3 jours après chaque changement de dose

D’après Monagle, antithrombotic therapy in neonates and children, Chest 2008

Ajustement de dose

� Par le médecin référent ou traitant� Le patient doit communiquer son résultat

mais peut avoir des consignes individuelles (éducation thérapeutique)

� Selon les posologies des jours précédents et les évènements/traitements intercurrents

Facteurs modifiant l’INR

� Alimentation : pas de régime mais limiter et répartir l’apport en vit K� Choux, brocolis, choux-fleurs� Légumes verts : épinards, laitue, avocat, persil,

cresson, coriandre…� Foie, huiles végétales, oeuf� Ne pas adapter la dose selon son alimentation…

� Le jeune augmente l’effet des AVK

Facteurs modifiant l’INR

� Interactions médicamenteuses� Proscrire l’automédication y compris

phytothérapies, pommades…� Contrôle à chaque début / arrêt de traitement

associé

� Infections intercurrentes� Augmentation transitoire de l’INR

Surdosage AVK

� Risque de saignement majeur si INR>=5

� Mahle Pediatr cardiol 2011 ; 32 : 1115-19� 81 enfants < 20 ans (médiane 12 ans) sous warfarine

depuis plus de 6 mois, suivis 3 ans� 1/3 : temps passé hors cible>40%� Saignement 1,3 % par année et par patient� Facteurs de risque : valve mécanique, sexe féminin, race

noire. Pas d’effet du mode de surveillance� Intérêt d’un programme informatisé d’adaptation de dose

� 61 enfants < 16 ans avec valve mécanique sous warfarine

� 56% des INR hors zone cible (41% trop bas, 15% trop haut)

� Facteur de risque : age < 1 an, valve aortique� Saignements majeurs 4% / patient / an� Pas d’accident thrombotique

Thrombosis Research 2011

Surdosage asymptomatique (adulte)

synthèse des recommandations HAS 2008

Avis spécialisé ou hospitalisation

Arret du traitementVit K 5 mg per os

INR >=10

Saut d’une priseVit K 1 à 2 mg per os selon avis spécialisé

Arret du traitementVit K 1 à 2 mg per os

6 <= INR < 10

Saut d’une prise4 <= INR < 6

INR cible>=3INR cible 2,5INR mesuré

Nouvel INR le lendemain, mêmes mesures

Enfant : si INR > 8 vitamine K 30 µg/kg IV (Chest 2008)

Hémorragie sans critère de gravité

� Mesure de l’INR et mêmes mesures de correction

� Traitement de la cause du saignement� Privilégier la prise en charge ambulatoire

� Traumatisme sans critère de gravité� Hospitalisation 24h� TDM cérébrale dans les 4 à 6h

Hémorragie ou traumatisme avec critère

de gravité

� Arrêt des AVK, mesure de l’INR en urgence� Traitement hémostatique, transfusion si besoin

� CCP concentré de complexe prothrombinique (=PPSB , KaskadilRKanokadR OctaplexR) 25 UI/kg ou adapté à l’INR

� À renouveller à 30 minutes si INR reste > 1,5

� Vitamine K 10 mg per os ou IVL

� PFC seulement si CCP non disponible� F VII recombinant non recommandé

Chirurgie programmée

� Sous AVK dans certains cas :� Chirurgie cutanée� Cataracte� Certains actes de rhumatologie, de chirurgie

bucco-dentaire, d’endoscopie digestive� Contrôle de l’INR < 3

Chirurgie programmée

� Objectif INR < 1,5 (ou 1,2 neurochir)

� Arrêt des AVK 4 à 5 jours avant� Soit sans relais� Soit relais héparine ou HBPM à dose curative 48h

après la dernière prise d’AVK (arrêt HNF H-6, dernière injection HBPM H-24)

� Si INR la veille > 1,5 : vit K 5 mg� INR le jour même� Reprise AVK dans les 24 h aux doses habituelles

Chirurgie urgente non programmée

� Dans un délai bref de 6 à 24 h selon l’INR� CCP avec contrôle INR 30 min � + Vitamine K 5 mg

� Dans un délai > 6 à 24h :� Vitamine K 5 à 10 mg per os si possible� Sauf si durée de correction de l’INR

nécessaire<4h : CCP

Sites utiles

� http://ansm.sante.fr/

� http://www.has-sante.fr/� http://site.geht.org/� FSC, SFAR…

� http://granted.ujf-grenoble.fr/

� http://www.avkcontrol.com/

Nouveaux anticoagulants oraux ?

� Action directe sur 1 facteur de coagulation� Anti IIa : dabigatran (PradaxaR )� Anti Xa : rivaroxaban (XareltoR), Apixaban (EliquisR)� Pas de surveillance biologique sauf fonction rénale� Pas de réversion possible en urgence

� Actuellement pas de données ni d’indications pédiatriques.

� Quelques données pour les antiXa scut Fondaparinux ArixtraR

Conclusion

� AVK chez l’enfant : indications spécifiques, possibles après l’âge d’un mois

� Inconvénients nombreux, traitement contraignant

� Amélioration qualité de vie par l’automesurede l’INR

� Sécurité d’utilisation très dépendante de l’éducation du patient