Résistances acquises aux Anti-Vitamines KRésistances acquises aux Anti-Vitamines K

Rôle des apports alimentaires en Vitamine KRôle des apports alimentaires en Vitamine K

Bruno TRIBOUTBruno TRIBOUT

Médecine VasculaireMédecine Vasculaire

CHU AMIENSCHU AMIENS

Patients mal équilibrés sous AVKPatients mal équilibrés sous AVK

20 à 25 % des patients sous AVK sont mal équilibrés20 à 25 % des patients sous AVK sont mal équilibrés : :• compliance, observance insuffisantes :

coopération et adhésion insuffisantes au traitement• interactions médicamenteuses• pathologie intercurrente : fièvre, diarrhée, vomissements ...• modification, fluctuations

ou inconstance des apports en Vit KKumar S Thromb Haemost 1989;62:729-732

Marongiu F Lancet 1992;340:545-546 Booth SL Thromb Haemost 1997;77:504-509

Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant 1998Schved JF Sang Thromb Vaiss 2000;12:26-39

Résistance aux AVK (1)Résistance aux AVK (1)Définition Patients nécessitant de fortes doses d’AVK > doses usuelles

pour maintenir INR en zone thérapeutique

Etiologies - compliance, observance insuffisantes

- TP-INR non valide (prélèvement) ou non applicable (ACC)

- interactions médicamenteuses : induction enzymatique

anticonvulsivants, barbituriques, carbamazépine

- apports alimentaires importants en Vit K

- hypothyroïdie, hyperlipidémie, hypercholestérolémie

- œdème, syndrome néphrotique

- malabsorption de l’AVK

- résistance génétique aux AVK

Hulse ML Pharmacotherapy 1996;16:1009-1017Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant 1998

Coumadin® DuPont Pharma 1999. www.coumadin.comSchved JF Sang Thromb Vaiss 2000;12:26-39

Résistance aux AVK (2)Résistance aux AVK (2)

Interactions médicamenteuses cliniquement significatives :médicaments disponibles en France

vitamine K*#sucralfate*#cholestyramine*#alcoolisme chronique : consommation alcool 250g/j, durée > 3 mois *#anticonvulsivants : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine*#antibiotiques : griséofulvine, rifampicine*#aminoglutéthimide#chlordiazepoxide#

*Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant 1998#Hirsh J Chest 2001;119:8S-21S#Wells PS Ann Intern Med 1994;121:676-683

Concordance de posologie AVK au sein des couplesConcordance de posologie AVK au sein des couplesSuivi 10/93 à 05/94 sous phenprocoumon

Couples [C(n=33)( (n=33)]

versus Contrôles [C(n=33) ( (n=33)]

appariés âge, sexe, INR cible

Posologie de phenprocoumon corrélation entre époux

r = 0,57r = 0,57 p = 0,0008

non retrouvée chez contrôles

Effet des apports en Vit K1 ?

van Haeften TW BMJ 1997;314:1386

Variation saisonnière de l’effet anticoagulant des AVK Variation saisonnière de l’effet anticoagulant des AVK

382 patients sous acénocoumarol depuis au moins 5 anssuivi 5 ans (1987 – 1991) : 25 864 INR soit 421 INR/moisParme

INR moyen/saison dose moyenne/saisonAcénocoumarol

Automne 3,1 [3 – 3,2] 2,3 mg/jHiver 3,1 [3 – 3,2] 2,3 mg/j

Printemps 2,9 [2,85 – 3] 2,3 mg/jÉté 2,9 [2,85 – 3] 2,4 mg/j

p = 0,018 NS

Manotti C Thromb Haemost 1994;71:802-803

Apports en Vit K1 Apports en Vit K1 →→ effet anticoagulant AVK effet anticoagulant AVK

1000 µg de Vit K1 / jour sous forme de :épinards 300 g broccolis 400 g choux de Bruxelles 400 glaitue 750 g

Interférence avec Warfarine ← 1000 µg de Vit K1/ jour pendant7 jours 2 jours 1 jour

Patients avec TP 9/13 3/7 2/5

infra-thérapeutiques 69%69% 43%43%40%40%

IC 95% [39 – 91] [5 – 85] [10 – 86]

Pedersen FM J Intern Med 1991;229:517-520

Neutralisation AVK Neutralisation AVK ←← Vit K1 IV faible dose Vit K1 IV faible dose

Patients (n=31) sous warfarine avec INR > 5 sans hémorragie ni insuffisance hépato-cellulaire

Arrêt warfarine jusqu'au retour à INR dans intervalle thérapeutique (minimum 24 h)

Administration IV de Vit K1 : 500 à 1000 µg

Dose VitK1 IV INR obtenu à 24 hINR [2 – 3] INR < 2

1 000 µg 8/10 80 %80 % 5/10 50 50 %%

500 µg 13/21 62 %62 % 0/21 0 0

%%Shetty HG Thromb Haemost 1992;67:13-15

Neutralisation AVK Neutralisation AVK ←← Vit K1 per os faible dose Vit K1 per os faible dosePatients (n=62) sous warfarine avec 4,4 < INR < 10

sans hémorragie, ni haut risque hémorragiqueArrêt warfarine jusqu'au retour à INR dans intervalle thérapeutiqueAdministration per os de Vit K1 : 1000 µg

INR moyen [IC 95%] Intervalle

Initial 5,85,8 [5,5 - 6,1] [4,5 - 9,5]

Après Vit K

16h J1 2,92,9 [2,5 - 3,2] [1,3 - 8,9]

reprise warfarine : 37/63 59% à J1

2ème jour 2,22,2 [1,9 - 2,5]

3ème jour 2,12,1 [1,8 - 2,4]

Crowther MA Thromb Haemost 1998;79:1116-1118

Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (1)Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (1)

50 patients débutant la Warfarine : entretien diététique à 2 et 8 semaines Israël

Apports importants en Vit K1 [≥ 250 µg/j] chez 18/50 36 36 %%

épinards 50g/j, broccoli 100g/j, laitue 200g/j, chou 200g/jépinards 50g/j, broccoli 100g/j, laitue 200g/j, chou 200g/j

associés à une résistance relative à warfarine chez 16/50 32 %32 %

16/1816/18Résistance relative Warfarine

exprimée en Index de Sensibilité à Warfarine à 8 semaines TttISW = dernière valeur INR / dose finale Warfarine (mg/j/m2)

Spécificité faible ISW pour apports Vit K1 : autres causes de résistancecompliance, médicament, maladie intercurrente

Lubestky A Thromb Haemost 1999;81:396-399

Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (2)Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (2)

Apports journaliers en Vit K1

modérés < 250 µg/j importants ≥ 250 µg/j(n = 32) (n = 18)

Apports Vit K1 133 ± 50 µg/j 505 ± 181 µg/j

Posologie d'entretienWarfarine 4,44,4 ± 1,3 mg/j p = 0,033 5,85,8 ± 1,8 mg/j

ISW ≤ 1,1 15/32 47 %47 % p = 0,008 16/18 89 %89 %

Détection des apports importants en Vit K1 (≥ 250 µg/j) par ISW ≤ 1,1spécificité 53 %53 % sensibilité

89 %89 %

Spécificité faible ISW pour apports Vit K1 : autres causes de résistancecompliance, médicament, maladie intercurrente

Lubestky A Thromb Haemost 1999;81:396-399

Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (3)Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (3)

Résistance relative Warfarine : ISW ≤ 1,1

Index de Sensibilité à Warfarine (8 semaines Ttt)

ISW > 1,1 ISW ≤ 1,1

INR au 5ème jour de warfarinemédiane 3 p < 0,001 1,9

Dose de warfarine

Dose cumulée initiale 25,425,4 ± 6,4 mg p = 0,009 32 ± 9,2 mgpour INR ≥ 2

Posologie d'entretien 3,53,5 ± 1,0 mg/j p < 0,001 5,75,7 ± 1,7 mg/j

Lubestky A Thromb Haemost 1999;81:396-399

Régime stabilisé, carencé en Vit K1 Régime stabilisé, carencé en Vit K1 et patients mal équilibrés sous AVKet patients mal équilibrés sous AVK

20 patients sous acénocoumarol depuis au moins 1 an

Equilibre insuffisant si nécessité de > 20 INR / anabsence d'autre cause déséquilibre que le régime en Vit K1

% INR dans l'intervalle thérapeutiqueAvant régime (2 mois) Sous régime stabilisé Vit K1 pendant 2

mois: 20 – 40 µg/j20 – 40 µg/jContrôle Régime

Groupe 1 (n = 10) 38/71 60/71

53 %53 % [42 – 64] 84 %84 % [69 – 98]

p = 0,0002 ∆∆ : : 31 %31 % [17 – 45]

Groupe 2 (n = 10) 38/61 35/61

62 % [48 – 73] 57 % [45 – 70]

NSMarongiu F Lancet 1992;340:545-546 Sorano GG Haemostasis 1993;23:77-82

Apports en Vit K1 et fracture de hanche (1)Apports en Vit K1 et fracture de hanche (1)

Étude prospective de cohorte : Framingham Heart Study 335 3; 5535(âge moyen : 75 ans)

suivi de 1988 à 1995

Apports en Vit K1 et risque relatif de fracture de hanche4ème quartile versus 1er quartile

médiane : 254 µg/j médiane : 56 µg/j

RR ajusté = RR ajusté = 0,350,35 -65 %-65 %IC 95% [0,13 – 0,94]

Mais aucune association entre ostéodensitométrie et apports en vit K1

Booth SL Am J Clin Nutr 2000;71:1201-1208

Apports en Vit K1 et fracture de hanche (2)Apports en Vit K1 et fracture de hanche (2)Etude prospective de cohorte : Nurses' Health Study Cohort

72 327 7, âge : 38 - 63 ans, suivi 10 ans

270 fractures de hanche lors d'un traumatisme modéré

Apports en Vit K1 et risque relatif de fracture de hanche

2-5ème quintile ( ≥ 109 µg/j) versus 1er quintile ( < 109 µg/j)RR ajusté* = RR ajusté* = 0,700,70 [0,53 – 0,93] -30 %-30 %

*ajustement : âge ; apports en calcium, Vit D, protéines, alcool, caféine ; BMI ; ménopause et THS ; tabac ; activité physique.

5ème quintile : > 242 µg/jEffet seuil : 109 µg/j d'apports en Vit K1

Apports en laitue et risque relatif de fracture de hanche[ > 227g/jour] versus [ < 227g/semaine]

RR = 0,55RR = 0,55 [0,40 – 0,78] -45 %-45 %Feskanich D Am J Clin Nutr 1999;69:74-79

Aliments riches en Vit K : Erreurs jusqu’en 1994Aliments riches en Vit K : Erreurs jusqu’en 1994Ensminger AH Ensminger AH Foods & Nutrition Encyclopedia 2Foods & Nutrition Encyclopedia 2ndnd Edition Edition 1994 1994

Curative chick bioassaydose minimum maintenant normale la coagulation de poussins au bout d’un mois

Thé vertCaféPorcBeurreŒufBlé, avoine

versus

dosage en HPLC : Gold Standart

Aliments riches en Vit K : Erreurs jusqu’en 2001Aliments riches en Vit K : Erreurs jusqu’en 2001Fédération italienne des Cliniques d’anticoagulant 1998

beurre, œufs, thonDiététique et nutrition 5ème édition Apfelbaum M 1999

poisson, foieDictionnaire Vidal 2000 : anticoagulants oraux

carottes, abats, céréalesGEHT 2000

foieCarnet de traitement anticoagulant : Fédération Française Cardiologie

foie, thé vertFiche de transparence AFSSAPS AVK Presse Med 2001;30:325-332

abats, carottes, foie, tomates

Tables d’aliments riches en Vit K : évaluation par HPLC Tables d’aliments riches en Vit K : évaluation par HPLC USAUSA

UKUK

AutricheAutriche

FinlandeFinlande

HollandeHollande

RFARFA

Ferland G, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1992;40:1869-1873.Ferland G, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1992;40:1874-1877.Booth SL, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1995;43:1574-1579.

Shearer MJ. J Nutr 1996;126(4 Suppl):1181S-1186S.Bolton-Smith C, Shearer MJ. Br J Nutr 2000;83:389-399.

Jakob E, Elmadfa I. Food Chemistry 1996;56:87-91.

Koivu TJ, Piironen VI. J Agric Food Chem 1997;45:4644-4649.Piironen V, Koivu T. Food Chemistry 1997;59:473-480.

Vermeer C. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:339-353.

Scherz H, Senser F éditeurs. La composition des aliments, tableaux des valeurs nutritives, 5ème édition, fondé par Souci SW, Fachmann W, Kraut H. Medpharm, Stuttgart, 1994, 1091p.

France ?France ?

Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone ←← Plantes (1) Plantes (1)

Bette ou blette : 830 µg/100g [665 – 1215]Broccoli : 180 µg/100g [110 – 270] Chicorée frisée : 230 µg/100gChoux de Bruxelles : 280 µg/100g

[150 – 470]Choux : 60 µg/100g [22 – 530]

Chou rouge : 30 µg/100g [8 – 50]Chou blanc : 70 µg/100g [50 – 165]Chou (sans précision) :

170 µg/100g [50 – 1100]Choucroute : 25 µg/100g [13 – 80]Choux frisé : 770 µg/100g

[535 – 1460]Collard (proche du choux frisé mais sans feuilles frisées) : 410 µg/100g [370 – 440]

LégumesLégumes : apports en µg/100g

Cresson : 280 µg/100g [170 – 350]Epinards : 380 µg/100g [240 – 1150]Fenouil (feuilles) : 240 µg/100g*Laitue : 150 µg/100g [80 – 1300]Laitue croquante : 35 µg/100g [30 – 40]Pourpier : 380 µg/100g

Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone ←← Plantes (2) Plantes (2)

Artichaut : 14 µg/100g

Asperge : 60 µg/100g [24 – 340]

Avocat : 20 µg/100g [9 – 40]

Carotte : 10 µg/100g [5 – 20]

Chou-fleur : 20 µg/100g [5 – 300]

Celeri : 19 µg/100g [14 – 29]

Céléri rave : 41 µg/100g [12 – 100]*

Concombre : 19 µg/100g [7 – 26]

Haricot vert : 36 µg/100g [12 – 50]

Okra, gombo (bonnet grec) : 40 µg/100g

Poireau : 14 µg/100g [11 – 44]

Pois : 30 µg/100g [20 – 40]

Potiron, citrouille : 16 µg/100g

Tomate : 6 µg/100g [3 – 19]

LégumesLégumes : apports en µg/100g

Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone ←← Plantes (3) Plantes (3)

Herbes aromatiquesHerbes aromatiquesAmarante : 1140 µg/100g(colorant alimentaire rouge)Aneth : 280 µg/100gCiboulette ou ciboule : 270 µg/100g [190 – 570]Coriandre : 910 µg/100g [310 – 1510]Menthe : 230 – 860 µg/100gPersil : 550 µg/100g [360 – 900]

Légumes secsLégumes secsFèves : 19 µg/100gHaricot de Soissons : 8 – 19 µg/100gLentilles : 22 µg/100gPois chiches : 21 µg/100gSoja : 40 µg/100g [35 – 50]

FruitsFruitsKiwi : 27 µg/100g [25 – 35] Cassis : 30 µg/100gGroseille (rouge) : 11 µg/100gFrambroise : 10 µg/100gPrune : 12 µg/100g [8 – 15]Rhubarbe : 11 µg/100g*

Noix Noix Pistache : 70 µg/100g [50 – 70]Cajou : 26 µg/100g*Pécan : 10 - 13 µg/100gNoix mélangées sans cacahuètes :

13 µg/100g

Apports en µg/100g

Variation du contenu en Vit K1 Variation du contenu en Vit K1 ←← Plantes Plantes

Stade de maturation, degré de pigmentation verte (contenu chlorophylle) Saison (été > hiver)

Feuilles externes Vit K1 > feuilles internesPeau, pelure, épluchure Vit K1 > chair, racine, bulbe-oignon, tubercule,

jus de fruits

Stabilité vit K lors cuisson (ébullition,vapeur, micro-ondes), irradiation-γ , séchage, congélation

Graines et farines de céréales : pauvres en Vit K1

(Ferland 92)(Booth 93)(Shearer 96)(Koivu 97)(Booth 99)(Bolton-Smith 00)

Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone ←← Plantes (4) Plantes (4)Huiles végétales et produits dérivésHuiles végétales et produits dérivés : apports en µg/100g

HuilesPépins de raisin : 280 µg/100g*

Soja : 150 µg/100g [130 – 200] Colza : 140 µg/100g [110 – 170]Graine de potiron, citrouille : 112 µg/100gCoton : 60 µg/100gOlive : 50µg/100g [30 – 80]Germe de blé : 24 µg/100g*Noix : 15 µg/100g [10 – 15]Carthame : 11 µg/100g [6 – 28]

Margarines : 50 µg/100g [13 – 110]

Mayonnaise : 62 µg/100g [42 – 81]

Vinaigrette : 51 µg/100g

Variation du contenu en Vit K1 Variation du contenu en Vit K1 ←← Plantes Plantes

Huiles végétales et produits dérivésHuiles végétales et produits dérivés margarine, mayonnaise, assaisonnement (vinaigrette)gâteaux, pâtisseries

Flacon en verre transparent et exposition lumière

perte de Vit K1 perte de Vit K1 Durée d’exposition 2j 10 j

lumière du jour 90 %90 % 90 %

lumière fluorescente 50 % 90 90 %%

(Ferland 92)

Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone ←← Plantes (5) Plantes (5)

Plats préparésPlats préparésSalade assaisonnée : 100 µg/100g Salade de choux cru : 60 µg/100g [45 – 100]Bœuf chow mein : 30 µg/100gNouilles au thon : 20 µg/100gThon à l'huile : 6 – 24 µg/100gSamosa viande : 17 µg/100gTaco/toscada : 16 µg/100gFriand viande : 12,5 µg/100gChips de pomme de terre : 9 – 15 µg/100gŒufs brouillés : 12 µg/100g Pain de viande : 12 µg/100g

DessertsDessertsMuffin aux myrtilles : 25 µg/100gPop-corn éclatés dans l'huile : 20 µg/100gCake : 13 - 18 µg/100gBiscuit gingembre : 15 µg/100gBrownies : 14 µg/100 gCrackers : biscuit salé au beurre :

13 µg/100gGâteau roulé : 11 µg/100 gTarte aux pommes : 11 µg/100 gTarte au potiron : 10 µg/100 gCookies : 10 µg/100 gBeignet : 10 µg/100 g

Préparation avec huiles végétales : Apports en µg/100g

Aliments riches en Vit K2 : ménaquinones Aliments riches en Vit K2 : ménaquinones ←← Bactéries Bactéries

Vit K1Vit K1 Vit K2 Vit K2

Foie de ruminantFoie de ruminant : vache 10 - 20

FromagesFromages

Tous types 2,5 - 15 40 - 80

Fromages de lait caillé ≤ 2 50 - 80

Fromages fermentés 15 - 30

Soja fermenté Soja fermenté NattoNatto 20 - 30 800 - 1000

Apports en µg/100g

Apports en Vit K en cas de traitement par AVKApports en Vit K en cas de traitement par AVK

Sensibilité relative AVK si Apports Vit K1 < 250 µg/j< 250 µg/j (Lubestky 99)

Equilibre Ttt AVK si Régime stabilisé, carencé Vit K1 = 20 - 40 µg/j20 - 40 µg/j(Marongiu 92)

Apports en Vit K1 et risque relatif de fracture de hanche Nurses' Health Study Cohort (Feskanich 99)

Effet seuil : absence de risque si apports Vit K1 ≥≥ 109 µg/j 109 µg/j

ChoixChoixApports Journaliers Recommandés en Vit K = 1µg/kg/j1µg/kg/j

National Research Counsil 1989 65 µg/j65 µg/j --80 µg/j80 µg/j

StabilisationStabilisation des apports en Vit K plutôt que restriction (Booth 97)