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La physiologie de la douleur chez les animaux domestiques

P.L. ToutainSeptembre 2009

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Douleur 2009 2

B-Neurophysiologie de la nociception

Douleur 2009 3

Douleur 2009 4

B1-Sources et nature des stimuli algogènes

Douleur 2009 5

Sources de douleur

Il existe deux grands mécanismes de genèse de la douleur : la douleur par excès de nociception et la douleur neurogène qui est liée à un mauvais fonctionnement du système nerveux responsable de sa transmission et de son intégration.

Douleur de nociception Douleur cutanée

choc, traumatismes, brûlure Douleurs somatiques

tendons, muscles, articulation, périoste, vaisseaux Douleurs viscérales

Douleur 2009 6

La douleur rapide par excès de nociception

Les douleurs par excès de nociception sont provoquées par la mise en jeu normale des voies neuro-physiologiques de la douleur.

Elles résultent de lésions des tissus périphériques, qui provoquent un excès d'influx douloureux transmis par le système nerveux intact

Douleur 2009 7

Stimuli nociceptifs

Physiques Thermiques: brûlure,Mécaniques: piqûre, distension

(coliques)Chimiques

La soupe inflammatoire

Douleur 2009 8

Substances support des stimuli algogènes

Bradykinine (sang) Sérotonine (plaquettes) Histamine (mastocytes); prurit Potassium (cellules endommagées)

boiterie à chaud Onglée

Acides (lésions tissulaires, ulcères de l’estomac) Enzymes protéolytiques Prostaglandines E2 Et de façon plus générale « la soupe inflammatoire »

Douleur 2009 9

B2-Les récepteurs sensoriels

Douleur 2009 10

Les principaux récepteurs sensoriels

Les récepteurs du système somesthésique sont des structures spécialisées; ils ne participent pas à la détection de la douleur mais ils sont impliqués dans son contrôle médullaire et encéphalique

Au contraire, les nocicepteurs sont des terminaisons neuronales libres qui seront activées par les stimuli allogènes

Douleur 2009 11

Les récepteurs sensoriels

Mécanorécepteurs Toucher, pression légère Corpuscule de Meissner (toucher), corpuscule de

Pacini (pression en profondeur), corpuscule de Merkel (pression en profondeur)

Thermorécepteurs Chaud, froid Corpuscules de Krause (diminution de la température

& toucher) et de Ruffini (dans la peau) Propriocepteurs

Changement de longueur et de tension des muscles et tendons

Faisceaux neuromusculaires, organes tendineux de Golgi

Nocicepteurs Stimulus douloureux

Douleur 2009 12

Sélectivité des nocicepteurs

Les thermorécepteurs détectant les variations physiologiques de températures sont différents des nocicepteurs thermiques

Douleur 2009 13

Les récepteurs des stimulus douloureux ou nocicepteurs

Douleur 2009 14

Nocicepteurs

Récepteurs répondant aux stimuli douloureux Extrémités neuronales libres des neurones primaires

Corps cellulaires sont dans les ganglions spinaux Pas de capteurs spécialisés terminaux (type corpuscule de

Pacini ) mais signalisation par des récepteurs membranaires protéiques activateurs de canaux ioniques

Ils assurent la transduction de stimuli divers en potentiels d’action

Contrairement aux récepteurs somesthésiques, ces récepteurs maintiennent leur activité en présence du stimulus (pas d’adaptation) et leur activité peut augmenter pour un stimulus donné par sensibilisation ce qui conduit à l’hyperalgésie.

Étant des terminaisons libres, on classe ces récepteurs d’après les fibres qui leur sont associées

Douleur 2009 15

Localisation des nocicepteurs

Peau 600 terminaisons libres au cm2

Localisation précise de la douleur Viscères

Récepteurs polymodaux (stimuli mécaniques & chimiques)

Irritation des muqueuses, distension, contracture, torsion, traction, météorisation, impaction, ischémie…

Os, tendons, muscles, articulations

Douleur 2009 16

Le récepteur vanilloïde

Le récepteur TRPV1, non spécifique, répond à la fois à la capsaïcine (ligand), aux températures élevées, et aux lésions tissulaires (stimulus physiques et chimiques).

Cette protéine a été nommée récepteur vanilloïde de type 1 (VR1) (ou Transient Receptor Potential vanilloïde 1 (TRPV1)) car c’est le groupe vanilloïde qui caractérise la capsaïcine

TRPV1 appartient à une famille de protéines (les TRP) qui comporte au moins 3 classes de canaux ioniques qui assurent la transmission de signaux issus de cellules en réponse à des stimulus « transitoires » comme la lumière, la température, le pH, les stimulus mécaniques et chimiques etc.

Douleur 2009 18

Les autres récepteurs TRPV

TRPV1 a été le premier récepteur à être cloné

Actuellement on a identifié 4 récepteurs activés par la chaleur et 2 récepteurs activés par le froid Le menthol stimule les récepteurs du froid

comme la capsaïcine active les récepteurs de la chaleur

Douleur 2009 25

B3-Fibres nerveuses associéesaux nocicepteurs

Douleur 2009 26

Classification générale des fibres nerveuses

Myélinisées vs. Non myélinisées

Pour les fibres myélinisées, la vitesse de transmission de l’influx nerveux sera fonction du diamètre

Les fibres en relation avec les nocicepteurs sont les fibres Aδ (myélinisées) et fibres C (non myélinisées);

Ces fibres sont également impliquées dans la transmission des stimuli thermiques physiologiques

Douleur 2009 27

Sélectivité des fibres associées aux nocicepteurs

Les fibres périphériques qui répondent à des stimulus mécaniques ou thermiques non douloureux ne sont pas impliquées dans la transmission des signaux douloureux Elles n’augmentent pas leur fréquence de

décharge en cas d’augmentation de l’intensité du stimulus

Les fibres nociceptives ne commencent à décharger que pour des intensités importantes; elles sont recrutées en cas de stimulus douloureux

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Sélectivité des récepteursThermorécepteurs vs. thermonocicepteurs

Fréquences de décharges pour différentes températures cutanées ; on remarquera que ce ne sont pas les mêmes fibres qui sont impliquées dans les stimuli physiologiques et douloureux

Douleur 2009 29

Classification des nocicepteurs sur la base des fibres associées

Fibres myélinisées du groupe Aδ Vitesse de conduction assez rapide de 20m/s Stimuli mécaniques aigus, dangereux

champ récepteur étroit Stimuli thermiques douloureux

Fibres non myélinisées du groupe C Vitesse de conduction lente de 2m/s; Récepteurs dits polymodaux (répondent à la fois aux

stimuli mécaniques, thermiques et chimiques) Récepteurs « silencieux » sensibles aux stimulations

supraphysiologiques Champ récepteur large (il est plus important de détecter une

douleur que de la localiser) douleurs lentes, sourdes, différées Récepteurs sujets à sensibilisation

Exemple d’une brûlure sensation immédiate: Aδ Sensation légèrement différée: fibre C

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B4- Les voies ascendantes de la nociception

Douleur 2009 32

Types de voies nerveuses

Afférente (Ascendante) transmission des influx de la périphérie

vers l’encéphale Neurone de premier ordre Neurone de deuxième ordre ou deutoneurone Neurone de troisième ordre

Efférente (Descendante) transmission des influx de l’encéphale

vers la périphérie

Douleur 2009 33

Les voies de la douleur : généralités

Le signal algogène est véhiculé par une fibre nerveuse de petit calibre (Aδ ou C)

Il se dirige vers la corne postérieure de la moelle épinière où il existe un premier relais intégratif

Douleur 2009 34

Neurones de premier ordre (1)

Substance grise de la MEPremier relai intégratif

Comme pour tous les neurones sensitifs situés dans le ganglion spinal, la branche centrale du neurone primaire pénètre dans la ME par les racines dorsales

Douleur 2009 36

F.Néospinothalamique

V

I

Fibre Aδ

Fibres C

F. Paléospinothalamique

Glutamate

Substance P

Les fibres Aδ font synapses dans la couche I (médiateur=glutamate), décussent et donnent le faisceau néospinothamamiqie

Les fibre C font synapses dans la couche V (médiateur=substance P), décussent et donnent le film paléospinothalamique

Douleur 2009 37

Neurones de deuxième ordre

Les axones des neurones de deuxième ordre (les deutoneurones) croisent la ligne médiane et montent directement vers le tronc cérébral dans le cadran, antérolatéral (ou ventrolatéral) de l’hémi-moelle controlatérale

Ces fibres forment les faisceaux spinothalamiques (néospinothalamique et paléospinothalamique ou spinoréticulaire) qui forment la principale voie ascendante des stimuli thermiques et nociceptifs

Douleur 2009 43

Deuxième neurone:Les faisceaux spinothalamiques

Apres avoir décussé, les deutoneurones (ou cellule T pour transmission) remontent dans la partie antérolatérale de la substance blanche.

Cette voie ascendante est formée de 2 contingents principaux:

Le faisceau néospinothalamique: Se projette dans le thalamus ventrobasal

(VB) Impliqué dans la douleur aiguë et la

perception de la température (non algogène) Le faisceau paléospinothalamique ou

spinoréticulaire: Se projette sur la formation réticulaire (éveil), Puis sur le noyau intralaminaire thalamique Ce faisceau est impliqué dans les douleurs

profondes, chroniques…

Ces faisceaux se projettent, in fine ,sur le cortex pariétal primaire et secondaire

Douleur 2009 44

Le faisceau paléospinothalamique

Système polysynaptique véhiculant des douleurs type colique chez le cheval

Ramifications pour le bulbe Ripostes végétatives à la douleur (tachycardie,

FR, mydriase….) Ramifications pour la formation réticulaire

Eveil Ramifications pour l’hypothalamus

Sécrétion de cortisol, autres hormones Ramification pour le système limbique

Caractère anxiogène ,

Douleur 2009 45

Faisceau néospinothalamique

Système oligosynaptique véhiculant des douleurs type piqûre, coups etc.

Remonte directement vers le thalamus sans relai bulbaire, limbique etc.

Le 3eme neurone se projette sur les cortex primaire et secondaire

Douleurs bien repérées sur le plan spatiale et non anxiogènes

Douleur 2009 46

Les relais thalamiques

Douleur 2009 47

Le thalamus et ses noyaux

Dans le thalamus, les principaux noyaux cibles des fibres ascendantes thermiques et nociceptives (neurones secondaires) se situent dans le complexe ventro-postérieur (VP)

Douleur 2009 50

Neurone de troisième ordre

Commence dans le thalamus Se termine dans les centres

spécifiques du cortex Perception de la localisation, de la

qualité, de l’intensité du stimulus Permet de sentir la douleur de

l’intégrer aux expériences passées

Douleur 2009 52

Cortex pariétal et douleur

Le cortex pariétal présente une somatotopie très précise pour la peau et les articulations, imprécise pour les muscles et les vaisseaux, inexistante pour les viscères d’où les douleurs rapportées

Douleur 2009 54

Les contrôles de la nociception et de la douleur

1. Contrôles segmentaires (médullaires) du signal ascendant

2. Contrôle descendant d’origine supraspinale

Douleur 2009 55

B5-Les contrôles de la nociception et de la douleur

Douleur 2009 56

Contrôle de la douleur

Les stimulations périphériques perçues comme douloureuses sont transmises, modulées et intégrées à différents étages du système nerveux :

Nos conceptions sont largement fondées sur l’organisation histologique de la moelle épinière

Douleur 2009 57

Convergence sur les mêmes deutoneurones du système

somesthésique et des neurones impliqués dans la nociception

Douleur 2009 58

Les fibres Aα et Aβ pénètrent dans le cordon dorsal et délèguent des ramifications qui pénètrent dans la substance grise pour faire synapse dans

la couche II et VLes fibre A δ et C pénètrent dans la corne dorsale pour former, après

décussation, les faisceaux spinothalamiques

V

Fibre Aα ou Aβ

Fibres A δ ou C

F. Spinothalamique

Pacini

Couches de Rexed

Douleur 2009 59

Convergence des fibres Aα et Aβ sur les mêmes deutoneurones que les fibres Aδ et C: douleurs référées

V

Fibres Aδ et C

Deutoneurone

Fibres Aα et Aβ

Récepteurs cutanés

Récepteurs douleur

Récepteurs somesthésiques

Douleur 2009 60

Douleurs référées : bases physiologiques

Des stimulations nociceptives d’origines diverses (cutanées, viscérales, musculaires, osseuses) vont stimuler au niveau de la moelle un même neurone situé dans les couches I et V de la corne postérieure de la moelle.

Ce neurone transmet l’information au cortex avec confusion possible de lecture sur l’origine de la douleur

Douleur 2009 62

Exemples de douleurs viscérales référées

Point de McBurney (autour du nombril) & appendicite

Angine de poitrine et douleurs thoraciques

Douleur vésiculaires & région scapulaire

Douleur rapportées d’origine cardiaque

Douleur 2009 63

Fréquence de douleurs viscérales référées

Il n’existe pas de neurones spinaux dont la seule fonction soit d’évaluer la douleur viscérale

La douleur viscérale est détectée par des neurones qui par ailleurs sont mis en jeu par des afférences cutanées (afférences viscérales sympathiques)

Les troubles des organes internes sont alors confondus avec des douleurs cutanées du même dermatome Dermatome=zone de la peau innervée par une même racine

dorsale

Douleur 2009 65

Le clavier équin de Roger:exemple d’application des douleurs référées

La région cutanée douloureuse par projection peut-être hyperalgésique au palper

Douleur 2009 66

Douleurs projetées

Douleurs projetées

Douleurs rapportéeslésionnelle

atteinte d’un élément nerveux

Douleurs référées(convergence)fonctionnelles

Douleur viscérale

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Douleurs rapportéesdouleur d’amont

Activation des fibres nociceptives en amont de ses récepteurs Un choc sur le coude déclenche à l’extrémité de la main

une “ châtaigne électrique” par stimulation mécanique du nerf ulnaire qui passe entre la peau et l’humérus

Douleurs irradiantes dans les jambes ou les bras dues à la compression des nerfs spinaux à leur entée dans la colonne vertébrale

la même douleur sciatique peut correspondre à une douleur radiculaire discale, à une douleur tronculaire au niveau du petit bassin, ou à une compression du nerf par le muscle pyramidal.

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Théories du contrôle d’entrée (ou contrôle du portillon)

Ronald Melzack & Patrick Wall

The Gate Control Model - Ronald Melzack and Patrick Wall, Pain mechanisms: a new theory. Science v. 150 (1965): 975.

Douleur 2009 69

Théorie du portillon (Gate control)

Études histologiques de la corne dorsale de la ME (câblerie) et de stimulations localisées

Hypothèse: le flux des messages nociceptifs transitant par la ME est modulé par l’activation concomitante des grosses fibres myélinisées qui innervent les mécanorécepteurs

Douleur 2009 70

Théorie du portillon

cell= cellules gélatineuses de Rolando de la couche II de RexedT cell =neurones secondaires de la couche V à l’origine du faisceau spinothalamique

Douleur 2009 73

Prurit et grattage

Le prurit est assimilable à une sensation nociceptive et le grattage lève cette sensation par fermeture du portillon

Douleur 2009 74

Exemple de mise en jeu du portillon

Sensation prurigineuse et grattage Alcoolisme et polynévrite Douleur d’amputation et membre

fantôme; autophagie Acupuncture

Données histologiques mésothérapie

Douleur 2009 75

Contrôle médullaire: exemple de mise en jeu

Si on se heurte le tibia, la réaction naturelle (et efficace) est de se frotter vigoureusement la zone en question

Douleur 2009 76

L’immobilisation est analgésique

Douleur 2009 77

Membres & organes fantômes

Après une amputation, presque tous les patients ont l’impression que leur membre est toujours présent Cela peut être vrai aussi pour un sein,

un organe (testicule…) La zone amputée peut devenir

douloureuse! Source de douleur chronique

Douleur 2009 78

Massage du moignon pour soulager les douleurs d’un membre fantôme

1. La section du membre a définitivement supprimé l’activité des neurones sensitifs possédant des récepteurs spécialisés type corpuscule de Pacini etc.

2. En revanche les fibres à terminaison libre de type C peuvent bourgeonner dans le moignon avec formation d’un névrome, se trouver comprimer et bombarder de signaux nociceptifs la couche V de la ME

3. Il y aura un déséquilibre au niveau du « gate control » par défaut d’activation des fibres du système somesthésique et sensation de douleur dans le membre fantôme

Le massage de la peau stimule les corpuscules de Pacini situés en aval de la section et soulage la douleur

Douleur 2009 79

Acupuncture & fermeture de la porte

L’acupuncture stimule les grosses fibres Aα et Aβ et ferme le portillon

Douleur 2009 80

Contrôle inhibiteur descendant d’origine centrale

Douleur 2009 81

Mécanismes supraspinaux du contrôle de la douleur

Contrôles inhibiteurs descendants déclenchés par des stimulations cérébrales (influence de l’humeur, équilibre affectif et émotionnel, la qualité du sommeil, mémoire, la culture…) :

Action par l’intermédiaire de la sérotonine et de la noradrénaline et rôle important des opioïdes endogènes

Douleur 2009 82

Les 3 systèmes inhibiteurs de la douleur

Système périphérique et médullaire 1. Gate control (théorie du portillon)

Les fibres sensitives cutanées ou articulaires de gros calibre, inhibent les fibres des voies de la nociception de petit calibre massage,

2. Inhibition centrale Réponse descendante du cerveau vers la périphérie

(sérotonine, noradrénaline). C’est le support des douleurs neuropathiques –

antidépresseurs3. Frein endocrinien

Interneurones à endorphines. C’est l’analgésie du stress ou système de survie.

Douleur 2009 83

Contrôle descendant d’origine centrale

La stimulation de certaines zones du mésencéphale (substance grise périaqueducale et bulbe rostro-ventral) peut entraîner de profondes analgésies dues à l’activation de voies descendantes qui vont moduler la transmission des messages ascendants notamment au niveau des couches II de Rexed

Douleur 2009 84

Contrôle descendant d’origine centrale

Contrôle provenant: Du tronc cérébral, de l’hypothalamus, du cortex

Substance grise périaqueducale

Noyau du raphé magnus

Douleur 2009 86

Le système inhibiteur descendant

Contrôle central de la douleur

Centres supérieurs

Thalamus

Douleur

Noyau du raphe magnus

Faisceau dorso-lateral

Centres supérieurs

E G ? 5HT

Substance grise péri aqueducale

Voies inhibitrices descendantes

Corne postérieure de la moelle

E : interneurone enképhalinergiqueG : interneurone gabaergique5 HT : 5 Hydroxytryptamine (sérotonine)

Douleur 2009 87

Tord-nez et contrôle central du portillon

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Douleur 2009 89

Tord-nez : mécanisme d’action

La mise en place d’un tord-nez déclenche une analgésie Signes de sédation, réduction de la FC

L’administration de naloxone supprime cet effet

La mise en place d’un tord-nez augmente de 81±33% les concentrations en β-endorphines

The twitch in horses: a variant of acupuncture Science 1984 pp 1172-1173

Douleur 2009 90

Système inhibiteur descendant

Contrôles inhibiteurs descendants déclenchés par des stimulations mécaniques (boucle spino-bulbo-spinale). Elles expliquent les effets analgésiants des contre-stimulations

Douleur 2009 91

Facteurs d’ouverture ou de fermeture du portillon

Porte ouverture fermetureStimuli physiques Étendue des

lésionsmédications

Insuffisances d’activités physiques

Contrestimulations Massage, ventousesacupuncture

État émotionnel Anxiété, inquiétude, tension..

Émotion positive, bonheur…

Conditions mentales

Focalisation sur sa douleur

ennui

Distractionconcentration

Douleur 2009 92

Analgésie liée au mouvement

Des mouvements rythmiques libèrent de la 5-HT

Mastiquer un chewing-gum est analgésique

Le cheval en colique doit marcher Les propriétés dopaminergiques de la

morphine chez le cheval stimulent la marche en cercle??

Douleur 2009 93

L’analgésie du stress

Douleur 2009 94

Rôle de la Sérotonine et de la noradrénaline (NA)

Les fibres réticulospinales issues des noyaux du raphé se projettent sur la corne dorsale et libèrent de la sérotonine qui stimule les interneurones qui libèrent des enképhalines

Les enképhalines inhibent la transmission des messages douloureux aux deutoneurones

Les fibres réticulospinales issues du locus coeruleus se projettent également sur les interneurones et libèrent de la NA ce qui est analgésiant

La dépression diminue cette libération et abaisse le seuil de la douleur alors que les antidépresseurs et les exercices physiques font l’inverse

Douleur 2009 95

B6-Les phénomènes de sensibilisation

(amplification de la douleur)

Douleur 2009 96

Les deux types de sensibilistion

Sensibilisation périphériqueEx: Douleur inflammatoire banale

Sensibilisation centraleEx douleur chronique postopératoire

Douleur 2009 97

Sensibilisation périphérique et centrale

Lésion tissulaire

Libération de la Soupe

inflammatoire

Activation des nocicepteurs

Sensibilisation périphérique

Douleur aiguë

Lésion tissulaire

Libération de cytokines

d’Interleukine β

Sensibilisation centrale

Neuroplasticité

Douleur chronique Post-opératoire

Libération de glutamate,

aspartate, CCKActivation des récepteurs NMDA; Production de NO, flux de Ca++

Douleur 2009 100

Sensibilisation centrale Le système nerveux n’est pas un simple circuit

électrique Une conséquence de l’augmentation de l’activité des

nocicepteurs périphériques (faisant suite à une intervention chirurgicale, une infection…) et l’augmentation de la libération de neuromédiateurs dans la corne dorsale de la moelle épinière est la création d’un état d’hypersensibilité qui va amplifier la douleur (extension spatiale et temporelle)

On peut prévenir cette sensibilisation Analgésie préemptive et préventive en chirurgie

Cette sensibilisation peut favoriser la chronicité et la souffrance

La sensibilisation centrale joue un rôle majeur dans les douleurs neuropathiques

Douleur 2009 102

Hypersensibilité post-traumatique ou phénomène d’embrasement (Windup)

A la suite d’un traumatisme la corne dorsale est bombardée par les messages nociceptifs.

A la longue, le champ de réception de ces récepteurs augmente

Les récepteurs NMDA (N-methyl D-aspartate) des deutoneurones jouent un rôle majeur dans cette sensibilisation centrale

Ce processus d’amplification de la douleur d’origine centrale est appelé le « windup»

Le wind-up est une augmentation progressive, fréquence dépendante, de la réponse d’un neurone lors de l’application répétitive de stimuli électriques nociceptifs identiques sur un même territoire; il correspond à un phénomène de sommation temporelle

Douleur 2009 103

Phénomène d’embrasement (wind-up)

Interactions entre les systèmes excitateurs et inhibiteurs de la moelle épinière

OPIOIDES

Récepteurs pré-synaptiques

FIBRE C

GLUTAMATE

PEPTIDESSubstance PCGRPNeurokinine A

Récepteurs post-synaptiques ADENOSINE

ADENOSINE MONOXIDE D’AZOTE

HYPERALGESIE

Neurone nociceptif de la corne dorsale

Noradrénaline5-Hydroxytryptamine

WIND-UP++++++

NMDA

GABA, Glycine ,Enképhalines, Dynorphine CCK

Gene induction

Douleur 2009 104

Modulation de la sensibilisation centrale

Lésion tissulaire

CytokinesInterleukine β

Sensibilisation centrale

récepteurs NMDA

Neuroplasticité

Douleur chronique Post-opératoire

La kétamine est un antagoniste des

récepteurs NMDA

La CCK réduit l’action analgésique

de la morphine