Trithérapie: modalités pratique d’utilisation et

gestion des effets secondaires

8ème journée d’hépatologie de l’AGPC

Pr D.Jamil

Conditions à réunir pour effectuer le

traitement dans les bonnes conditions

Interactions médicamenteuses avec les

trithérapies

Modalités pratiques de démarrage et de

suivi du traitement

Objectifs de la présentation

Amélioration de l’efficacité du traitement antiviral (RVS) avec la trithérapie chez les

malades G1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Naïfs Rechuteurs RépondeursPartiels

RépondeursNuls

TVR+PR

BOC+PR

PR

RV

S (

%)

74-79

63-66

38-46

85

69-75

22-29

40-52

59

7-15

32

38

5

Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

Cibles thérapeutiques et développement des DAAs

Check list des conditions requises pour la

mise en route du traitement:

1) Bilan pré-thérapeutique

2) Réponse au traitement antérieur

3) Schémas thérapeutiques

4) Interactions médicamenteuses

5) Gestion des effets secondaires

Organisation pratique du traitement:

1) Bilan préthérapeutique:

Génotypage

Sous-typage

IL28B

Fibrose

Plaquettes+ Albumine

Organisation pratique du traitement:

2) Réponses aux traitement antérieur:

Analyser la (les) cause(s) d’échec:

vraie non réponse virologique ?

insuffisance de traitement liée à :

Effets secondaires ?

Observance insuffisante ?

Conditions de traitement mal adaptées ?

Organisation pratique du traitement

Comment définir la réponse antérieur au PEG INF et Ribavirine?

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

limite de détection

Rechute

Non réponse

Échappement

Réponse partielle

Traitement

HC

V R

NA

semaines

Chute 2 log10

Non-ré

ponse

Adapted from Shiffman M. Curr Gastroenterol Rep 2006;8:46–52Neumann A, et al. Science 1998;282:103–7; De Bruijne J, et al. Neth J Med 2008;66:311–22

Peg-IFN: P: peginterferon; RBV: R: ribavirinHCV: hepatitis C virus

Une majorité de patients sont compliants 80/80/80 aux traitements prescrits

62%16%

22%

<80 ± <80 + >80< 80% dose d’interferon < 80% dose de ribavirine > 80% temps de traitement

22 % non pris compte dans l’ananlyse

80/80/80> 80% dose d’interferon > 80% dose de ribavirine > 80% temps de traitement

N=1010

Impact de l’observance sur le traitement

Trithérapie: IL28B et SVR

REALIZE: SVR selon le stade de fibrose à l’inclusion et la réponse précédente

Groupes T12/PR48

Se-ries1

0

25

50

75

100

86 85 84

72

56

3441 39

14

32

13 1318

0

20

60

10

2/15n/N= 53/62144/167 12/38 0/5 10/1834/47 3/17 0/915/3811/32 1/5

Absence de fibrose, fibrose

minime ou portale

CirrhoseStade

SV

R (

%)

2/1548/57 24/59 1/18 7/50 1/10

Fibrose extensive

Cirrhose Cirrhose

Précédents rechuteurs

Précédents non-répondeurs avec réponse partielle

Précédents non-répondeurs avec

réponse nulle

Pbo/PR48

Absence de fibrose, fibrose

minime ou portale

Absence de fibrose, fibrose

minime ou portale

Fibrose extensive

Fibrose extensive

Zeuzem S. et al, N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2417-28. 11

JA1109DIA1603

rechutteurs Repondeurs partiels

Non repondeurs

2/10n/N= 58/7712/38 59/79 0/523/422/23 18/38 3/10 6/13

PR48

BOC RGT

15/1811/22

Exclus de RESPOND-2

BOC44/PR48

Respond 2: SVR selon le stade de fibrose à l’inclusion et la réponse précédente

Series10

25

50

75

100

32

20

90 0 0

75

50 47

30

0 0

7583

5546

0 0

F0–F2Stage

SV

R (

%)

F3/F4 F0–F2 F3/F4

Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4

SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward

3) Schémas thérapeutiques: BOCEPREVIR

Organisation pratique du traitement

36

*This regimen has only been tested in patients who have failed previous therapy who were late responders Boceprevir EU SmPC

Boceprevir ne doit pas être réduit ni réintroduit une fois arrêté

Patients naïfs sans cirrhose avec HCV RNA detectable HCV RNA à S8 mais indetectable à S24*

Rechutteurs et répondeurs partiels non cirrhotiques

0 484 8 2412 28

Non répondeursPatients cirrhotiques

semaines

PRlead-in BOC + PR*BOC + PR PR

STOP

BOC + PR

Patients naïfs sans cirrhose avec HCV RNA indetectable HCV RNA à S8 et S24

HCV RNA ≥100 IU/mLArrêt du

traitement

detectableArrêt du

taritement

3) Schémas thérapeutiques: BOCEPREVIR

Organisation pratique du traitement

>1000 IU/mL à S4, S12:Arrêt TTT

détectable à S24, S36:Arrêt PR

240 4812 364Semaines

STOP

PR

Telaprevir+ PR

PR

Naïf et rechutteur non cirrhotiques eRVR+

Naïf et rechutteur non cirrhotiques eRVR- Répondeur partiel, non Répondeur Patient cirrhotique

Règles d’arrêt:HCV RNA

3) Schémas thérapeutiques: TELAPREVIR

Organisation pratique du traitement

Télaprevir ne doit pas être réduit ni réintroduit une fois arrêté

3) Schémas thérapeutiques: TELAPREVIR

Organisation pratique du traitement

Ribavirine:

PEGINFα2a:

3 cps (1125mg) 2 fois par jour, à 12H d’intervalle, avec un repas gras

Chez les malades IL28B CC, naifs ou rechuteurs , non cirrhotiques, la trithérapie à base de Telaprevir peut être raccourcie à 12SEM sans réduire les chances de RVS

RV

S (

%)

T12PR12 T12PR24

Nelson, EASL 2013 abstract 881

86%92%

Étude CONCISE: T12PR12 vs T12PR24- 128 malades HVC, génotype 1- -IL28BCC- Rechuteurs ou naifs- Non cirrhotiques

17

≥1 log10 HCV RNA reduction après

4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase90%

60%41%

rechutteur

94

106/113

Repondeur partiels

59

16/27

Repondeurs nuls

54

15/28

15

Foster GR, et al. J Hepatol 2013;58:488-94

10% 40% 59%

n/N=

100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

<1 log10 HCV RNA reduction après

4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase

rechutteursRepondeurs partiels

Repondeurs nuls

6256

8/13 10/18 6/41

Proportion de patients dans chaque

categorie avec HCV RNA <1 log10 HCV RNA

8/13 10/18 6/41 106/113 16/27 15/28

REALIZE (telaprevir) : Efficacité en fonction de la réponse pendant la phase initiale de bithérapie

Prior relapsers and partial re-

sponders

Prior null responders

Prior relapsers and partial re-

sponders

Prior null responders

0

25

50

75

100

33

0

73

0

34

0

79

0

BOC RGT BOC44/PR48

19

RESPOND-2 (bocéprevir): Efficacité en fonction de la réponse pendant la phase initiale de bithérapie

Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207–17

SV

R (

%)

15/46 15/44 80/110 90/114

SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at and after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward

<1 log10 HCV RNA reduction après

4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase

≥1 log10 HCV RNA reduction après

4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase

Exclus de RESPOND-2

Exclus de RESPOND-2

Traitement de l’hépatite C émergence des résistances

Organisation pratique du traitement: 4) Intéractions

médicamenteuses:

Organisation pratique du traitement: 4) Intéractions

médicamenteuses:

Interactions médicamenteuses: 4 situations pharmaco-cliniques

II) Effets des anti-proteases sur les autres médicaments :

I) Effets des autres médicaments sur les anti-proteases :

c) Baisse C plasmatiqued) Augmentation C plasmatique par inhibition

a) Baisse C plasmatique par induction CYP 3 (efficacite -résistance) b)Augmentation C plasmatique par inhibition CYP 3A (effet secondaires +)

4) Intéractions médicamenteuses:

Inhibiteurs CYP 3A4/5

Arrêt des médicaments à interaction

Pendant le traitement: information sur les

médicaments contre-indiqués

Se référer à la rubrique des sites:◦ www.drugs.com/drug-interactions ◦ www.hep-druginteractions.org ◦ www.Pharmacoclin.ch

Organisation pratique du traitement:

Médicaments contre-indiqués

5) Gestion des effets secondaires

Organisation pratique du traitement:

Impact du traitement de l’anémie sur l’efficacité de Bocéprevir

Impact du traitement de l’anémie sur l’efficacité de Telaprevir

OPTIMIZE (TVR) : RVS12 en fonction de la réduction ou non de la dose de ribavirine

RBV dose reduction No RBV dose reduction0

20

40

60

80

All patientsCirrhotic patients

51

76

52

72

Zeuzem S, et al. EASL 2013:642

Effets secondaires: Anémie

Impact de l’EPO sur SVR

CAT devant une anémie chez les malades sous trithérapie

Romeo-Gomez J Hepatol 2013EASL J Hepatol 2014

32

Effets secondaires: Anémie

La trithérapie avec boceprevir ou telaprevir augmente le risque d’anémie (Hb<10 g/dl) de 20 % par rapport à la bithérapie

Les diminutions de dose de ribavirine ne semblent pas avoir d’impact négatif sur la RVS en cas de trithérapie avec le boceprevir et le telaprevir

Les doses d’IP ne doivent jamais être diminuées

Résumé sur l’anémie

Contrôle réguliers du taux d’Hb

Réduction de dose de la RBV (cf RCP RBV)

En cas d’arrêt de la RBV, Télaprevir doit aussi être arrêté définitivement (sans réintroduction de Télaprevir possible).

La dose de Télaprevir ne doit pas être réduite.

Prise en charge de l’anémie: recommandations

Éliminer une diarrhée infectieuse/ lésion anale (fissure)

Anti-diarrhéique Bain de siège Traitement symptomatique de courte durée:

• Préparation anti-hémorroïdaires• prurit anal: corticostéroïdes à usage local et

antihistaminiques• brulures rectales: anesthésique à usage local

Signes ano-rectaux: prise en charge

Un traitement doit être discuté chez tous les malades naïfs ayant une hépatite chronique C (sauf cirrhose compensé) (A2, degré d’accord 73%)

Le traitement doit être rapidement débuté chez les malades ayant une fibrose sévère (F3-F4) et est indiqué chez les malades ayant une fibrose modérée (F2) (B2, degré d’accord 96%)

Chez les malades ayant une fibrose non sévère (F0-F1), l’indication du traitement est envisagée au cas par cas, en prenant en compte les facteurs connus de progression de la maladie hépatique (âge, sexe, syndrome métabolique, activité nécrotico-inflammatoire notamment) ainsi que les symptômes et la motivation du patient (C2,degré d’accord 94%)

Trithérapie: recommandations

Recommandations AFEF, mise à jour Novembre 2011

Effets indésirables Telaprevir (n = 295)

Effets indésirables graves (EIG) 160 (54,2 %)

Arrêts prématurés liés à EIG 63 (21,3 %)

Décès (4 septicémies, 2 pneumonies, 1 rupture de VO, 1 encéphalopathie, 1 cancer poumon, 1 rupture d'anévrisme)

7 (2,4 %)

Infection sévère (grade 3/4) 27 (9,1 %)

Rash grade 3 16 (5,4 %)

Anémie (Hb < 8 g/dl) 38 (12,9 %)

CUPIC : la tolérance est médiocre chez les patients cirrhotiques (Semaine 60)

Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

86

Les facteurs prédictifs de la survenue d’EIG ++++: albumine <35 g/dl et plaquettes <100000/mm3 37

Platelets count ≤ 100,000/mm3

Platelets count > 100,000/mm3

Albumin < 35 g/L

NComplications, n (%)SVR12, n (%)

3719 (51.4%)10 (27.0%)

31 5 (16.1%)9 (29.0%)

Albumin ≥ 35 g/L

NComplications, n (%)SVR12, n (%)

749 (12.2%)

27 (36.5%)

30619 (6.2%)

168 (54.9%)

Fontaine H, et al. AFEF2013Hézode C, et al. J Hepatol 2013;59:434-441

Balance bénéfices / risques

Eruptions cutanées

Gestions des effets secondaires cutanés du

traitement par trithérapie Télaprévir

Pr. R. JARMOUNI

Fréquence : 36 à 83% des cas

Délai d’apparition : 29 jours ( 7 à 73 jours )

Aucun facteur prédictif.

Mécanisme inconnu

• SCAR : Eruption bulleuse généralisée DRESS, SSJ, NET, EP Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée

Évaluation de la surface corporelle atteinte

Adulte Surface

Bras 9%

Tête 9%

Cou 1%

Jambe 18%

Face ant tronc 18%

Face post tronc 18%

9%

9%

1%

Ant18%

Post18% 9%

18% 18%

Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101–3

1 paume de main= 1%

JA1109DIA1603

GRADE 1

GRADE 1

GRADE 2

GRADE 2

GRADE 3

Brulures cutanées : 38 % Prurit isolé : 21 %

Erosions buccales : 21 %

Brulure buccale : 12 %

Œdème visage : 17 % Chute de cheveux aigue : 8 %

Dress syndrome

( Drug reaction with eosinophilia and systemic symptômes )

- inférieur à 1 % des cas

- réaction à début tardif ( 20 à 60 jours )

- durée prolongée : un mois

- éruption cutanée brutale étendue avec œdème du visage et du cou

- atteinte muqueuse fréquente

- hépatite , néphrite interstitielle , pneumopathie , adénopathies diffuses

GRADE 4

- éosinophilie importante

- lymphocytose sanguine

- réactivation des virus du groupe herpes ( HHV6, EBV,CMV) ou parvovirus B19

- évolution peut être fatale ( hépatite )

SEVERITE

grade 1 : 38 à 66 % des cas

grade 2 : 10 à 44 % des cas

grade 3 : inférieur à 6 % des cas

grade 4 : inférieur à 1 % des cas

Conduite à tenir

1 bou de doigt ……traitement d’une surface équivalente aux deux paumes de mains du patient cad 2%de la surface corporelle

…équivalent à 0.5g de dose

Correct dosage of corticosteroid cream

Cacoub P, et al. J Hepatol 2012;56:455–63

Comment appliquer un émollients ?

Commencer par les mains, pieds, et acticulation puis les autres membres

Immédiatement après bain hydratant

Min 10g de crème

Hydratation Exposition limitée au soleil et à la chaleur Bains à base de bicarbonate de soude ou d’amidon

de blé Vêtements amples

Evolution

- Régression en moins de 10 jours

- Nécessité de maintenir les dermocorticoïdes et les AH1 dans certains cas

- Arrêt Télaprévir : 5.8 % des cas (1 à 7%)

Conclusion

- manifestations cutanéo - muqueuses fréquentes

- le plus souvent modérées

- induisent l’arrêt du traitement dans moins de 7 % des cas

Les profils de tolérance du boceprevir et du telaprevir paraissent acceptables et compatibles avec une utilisation en pratique courante

L’anémie est fréquente avec le BOC et le TVR Les rash sont fréquents avec le TVR En cas de doute sur la sévérité d’un rash cutané,

un avis dermatologique doit être demandé en urgence

Lors de l’utilisation d’une trithérapie chez les patients cirrhotiques, la surveillance clinique et biologique doit être rapprochée

Conclusion